一种二氢呋喃并[3,4-f]喹唑啉类化合物的结晶形式、制备方法及用途与流程

本公开属于医药，涉及一种二氢呋喃并[3,4-f]喹唑啉类化合物的结晶形式、制备方法及用途。

背景技术：

1、kars基因编码的kras蛋白是一种小gtp酶(small gtpase)，属于ras超蛋白家族。kras是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约19%的肿瘤存在kras突变，包括~90%的胰腺癌，~50%的结肠癌，~30%的肺腺癌等。在其他癌症类型如胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等也有一定比例出现。

2、pct/cn2025/087757提供一种kras抑制剂，其化学名为2-氨基-4-((s)-5-氯-3-(((r)-2-(二氟甲亚基)四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7,9-二氢呋喃并[3,4-f]喹唑啉-6-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈，具有式1所示结构，

3、。

4、作为药用活性成分的晶型往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。药物的多晶型对产品储存、生产及放大有不同的要求。因此，深入研究前述化合物的晶型，改善前述化合物的各方面性质是很有必要的。

技术实现思路

1、本公开提供一种式1所示化合物的新晶型，其具备良好的稳定性，可更好地应用于临床，

2、。

3、本公开提供的式1所示化合物的晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.129、13.379、16.716和18.448处有特征峰。

4、本公开提供的式1所示化合物的晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.129、6.826、12.111、13.379、16.716、17.842、18.448、21.781和24.169处有特征峰。

5、本公开提供的式1化合物的晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.129、6.826、12.111、13.379、14.091、16.716、17.842、18.448、21.216、21.781、22.773和24.169处有特征峰。

6、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，其特征峰位置如表3中所示。

7、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型a，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图2所示。

8、本公开还提供一种制备式1化合物晶型a的方法，所述方法包括以下任一方法：

9、方法一：将式1化合物溶于乙醇，加入正庚烷，搅拌；

10、方法二：将式1化合物加入溶剂i，搅拌；所述溶剂i选自乙醇/正庚烷混合溶剂和乙酸乙酯/正庚烷混合溶剂；在一些实施方案中，乙醇/正庚烷混合溶剂为乙醇/正庚烷(1:9，v/v)混合溶剂；在一些实施方案中，乙酸乙酯/正庚烷混合溶剂为乙酸乙酯/正庚烷(1:9，v/v)混合溶剂；

11、方法三：将式1化合物溶于丙酮，加入正庚烷，搅拌；

12、方法四：将式1化合物溶于乙酸乙酯，加入正庚烷，搅拌；

13、方法五：将式1化合物溶于乙酸乙酯，加入异丙醚，搅拌；

14、方法六：将式1化合物溶于溶剂ii，搅拌，所述溶剂ii选自乙腈、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；

15、方法七：将式1化合物加入溶剂iii，搅拌，所述溶剂iii选自丙酮/环己烷混合溶剂和乙酸乙酯/环己烷混合溶剂；在一些实施方案中，所述丙酮/环己烷混合溶剂为丙酮/环己烷(1:4，v/v)混合溶剂；在一些实施方案中，所述乙酸乙酯/环己烷混合溶剂为乙酸乙酯/环己烷(1:4，v/v)混合溶剂。

16、本公开提供的式1所示化合物的晶型b，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.251、6.938、12.837、15.263、20.037和21.802处有特征峰。

17、本公开提供的式1所示化合物的晶型b，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.251、6.938、12.837、13.616、14.320、15.263、20.037、20.715、21.802和22.981处有特征峰。

18、本公开提供的式1所示化合物的晶型b，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.251、6.938、9.408、12.837、13.616、14.320、15.263、17.418、20.037、20.715、21.802、22.981、23.224、24.505、26.576和27.460处有特征峰。

19、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型b，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，其特征峰位置如表8中所示。

20、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型b，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图3所示。

21、本公开还提供一种制备式1化合物晶型b的方法，所述方法包括以下任一方法：

22、方法一：将式1化合物溶于甲酸丁酯，搅拌；

23、方法二：将式1化合物加入甲酸丁酯/环己烷混合溶剂，搅拌；在一些实施方案中，所述甲酸丁酯/环己烷混合溶剂为甲酸丁酯/环己烷(1:9，v/v)混合溶剂。

24、本公开提供的式1所示化合物的晶型c，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.624、16.960、18.249和25.485处有特征峰。

25、本公开提供的式1所示化合物的晶型c，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.624、16.426、16.960、18.249、19.717、20.253、23.223和25.485处有特征峰。

26、本公开提供的式1所示化合物的晶型c，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.624、13.493、15.345、16.426、16.960、18.249、19.717、20.253、22.259、23.223、25.485和32.844处有特征峰。

27、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型c，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，其特征峰位置如表9中所示。

28、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型c，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图4所示。

29、本公开还提供一种制备式1化合物晶型c的方法，所述方法包括以下任一方法：

30、方法一：将式1化合物加入溶剂iv，搅拌，所述溶剂iv选自1,4-二氧六环/正庚烷混合溶剂、乙酸乙酯/环己烷、丙酮/正庚烷混合溶剂、四氢呋喃/正庚烷混合溶剂和异丙醇/环己烷混合溶剂；在一些实施方案中，所述1,4-二氧六环和正庚烷混合溶剂为1,4-二氧六环/正庚烷(1:8, v/v)混合溶剂；在一些实施方案中，所述乙酸乙酯/环己烷混合溶剂为乙酸乙酯/环己烷(1:4，v/v)混合溶剂；在一些实施方案中，所述丙酮/正庚烷混合溶剂为丙酮/正庚烷(1:9，v/v)混合溶剂；在一些实施方案中，所述四氢呋喃/正庚烷混合溶剂为四氢呋喃/正庚烷(1:9，v/v)混合溶剂；在一些实施方案中，所述异丙醇/环己烷混合溶剂为异丙醇/环己烷(1:9，v/v)混合溶剂。

31、方法二：将式1化合物溶于异丙醇，加入环己烷，搅拌；

32、方法三：将式1化合物溶于四氢呋喃，加入正庚烷，搅拌；

33、方法四：将式1化合物溶于甲苯，搅拌。

34、本公开提供的式1所示化合物的晶型d，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在5.617、9.126、13.745、14.709、15.983和18.320处有特征峰。

35、本公开提供的式1所示化合物的晶型d，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在5.617、9.126、12.850、13.745、14.709、15.983、18.320、18.773、18.980、23.112和26.177处有特征峰。

36、本公开提供的式1所示化合物的晶型d，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在5.617、7.533、9.126、10.852、12.850、13.398、13.745、14.709、15.983、18.320、18.773、18.980、23.112、25.867和26.177处有特征峰。

37、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型d，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，其特征峰位置如表11中所示。

38、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型d，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图5所示。

39、本公开还提供一种制备式1化合物晶型d的方法，所述方法包括：将式1化合物加入异丙醚，搅拌。

40、本公开提供的式1所示化合物的晶型e，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.244、12.862、13.767、14.683、18.824、22.176和25.620处有特征峰。

41、本公开提供的式1所示化合物的晶型e，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.244、11.762、12.349、12.862、13.767、14.683、18.000、18.824、22.176、24.626和25.620处有特征峰。

42、本公开提供的式1所示化合物的晶型e，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在5.919、6.244、8.062、11.762、12.349、12.862、13.767、14.683、16.413、17.026、18.000、18.824、21.369、22.176、24.626和25.620处有特征峰。

43、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型e，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，其特征峰位置如表12中所示。

44、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型e，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图6所示。

45、本公开还提供一种制备式1化合物晶型e的方法，所述方法包括：将式1化合物加入甲基异丁基酮/环己烷混合溶剂；在一些实施方案中，所述甲基异丁基酮/环己烷混合溶剂为甲基异丁基酮/环己烷(1:9，v/v)混合溶剂。

46、本公开提供的式1所示化合物的晶型f，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.312、13.588、16.371、16.961和24.571处有特征峰。

47、本公开提供的式1所示化合物的晶型f，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.312、12.385、13.588、16.371、16.961、18.501、24.571、25.792和26.337处有特征峰。

48、本公开提供的式1所示化合物的晶型f，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.312、12.385、13.588、16.371、16.961、18.501、22.249、23.169、24.571、25.792和26.337处有特征峰。

49、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型f，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，其特征峰位置如表13中所示。

50、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型f，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图7所示。

51、本公开还提供一种制备式1化合物晶型f的方法，所述方法包括以下任一方法：

52、方法一：将式1化合物加入溶剂vi，搅拌，所述溶剂vi选自乙酸乙酯/正己烷混合溶剂和丙酮/环己烷混合溶剂；在一些实施方案中，所述乙酸乙酯/正己烷混合溶剂为乙酸乙酯/正己烷(1:8, v/v)混合溶剂；在一些实施方案中，所述丙酮/环己烷混合溶剂为丙酮/环己烷(1:4,v/v)混合溶剂；

53、方法二：将式1化合物放置于乙酸乙酯环境中。

54、本公开提供的式1所示化合物的晶型g，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在5.694、16.740、18.815、22.149和26.004处有特征峰。

55、本公开提供的式1所示化合物的晶型g，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在5.694、13.992、16.286、16.740、18.815、19.032、22.149、24.381、25.719和26.004处有特征峰。

56、本公开提供的式1所示化合物的晶型g，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在5.694、13.992、16.286、16.740、17.453、17.782、18.815、19.032、22.149、24.381、25.061、25.719、26.004和27.034处有特征峰。

57、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型g，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，其特征峰位置如表14中所示。

58、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型g，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图8所示。

59、本公开还提供一种制备式1化合物晶型g的方法，所述方法包括：将式1化合物溶于四氢呋喃，加入水，搅拌。

60、本公开提供的式1所示化合物的晶型h，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在7.012、14.277、15.237、19.912、23.139和26.334处有特征峰。

61、本公开提供的式1所示化合物的晶型h，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.297、7.012、13.738、14.277、15.237、19.912、21.678、23.139、25.609、26.334和27.128处有特征峰。

62、本公开提供的式1所示化合物的晶型h，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.297、7.012、12.798、13.738、14.277、15.237、17.661、19.912、21.678、22.281、23.139、24.403、25.609、26.334和27.128处有特征峰。

63、本公开提供的式1所示化合物的晶型h，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.297、7.012、9.490、12.798、13.180、13.738、14.277、14.552、15.237、17.386、17.661、18.782、19.912、21.678、22.281、23.139、24.403、25.609、26.334、27.128和29.104处有特征峰。

64、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型h，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，其特征峰位置如表15中所示。

65、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型h，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图9所示。

66、本公开还提供一种制备式1化合物晶型h的方法，所述方法包括：将式1化合物放置于甲酸丁酯环境中。

67、本公开提供的式1所示化合物的晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.284、6.761、8.763和16.027处有特征峰。

68、本公开提供的式1所示化合物的晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.284、6.761、8.763、15.112、16.027、17.692和19.866处有特征峰。

69、本公开提供的式1所示化合物的晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.284、6.761、7.562、8.763、15.112、16.027、17.692、19.866、22.597和25.453处有特征峰。

70、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，其特征峰位置如表16中所示。

71、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型i，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图10所示。

72、本公开还提供一种制备式1化合物晶型i的方法，所述方法包括：将1化合物加入到异丙醇中，搅拌。

73、本公开提供的式1所示化合物的晶型j，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在13.843、14.825、18.018、19.802、22.176和24.691处有特征峰。

74、本公开提供的式1所示化合物的晶型j，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在8.188、13.193、13.843、14.825、18.018、18.862、19.325、19.802、20.689、22.176、24.312和24.691处有特征峰。

75、本公开提供的式1所示化合物的晶型j，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在7.495、8.188、9.973、13.193、13.843、14.825、18.018、18.862、19.325、19.802、20.689、20.976、22.176、24.312、24.691、27.427和29.838处有特征峰。

76、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型j，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，其特征峰位置如表17中所示。

77、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型j，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图11所示。本公开还提供一种制备式1化合物晶型j的方法，所述方法包括：将式1化合物中加入到异丙醇/正庚烷混合溶剂中，搅拌；在一些实施方案中，所述异丙醇/正庚烷混合溶剂为异丙醇/正庚烷(1:8, v/v)混合溶剂。

78、本公开提供的式1所示化合物的晶型k，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在5.477、16.195和16.901处有特征峰。

79、本公开提供的式1所示化合物的晶型k，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在5.477、13.418、16.195、16.901和19.171处有特征峰。

80、本公开提供的式1所示化合物的晶型k，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在5.477、12.345、13.418、14.549、16.195、16.901、19.171和23.156处有特征峰。

81、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型k，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，其特征峰位置如表18中所示。

82、在一些实施方案中，式1所示化合物的晶型k，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱如图12所示。

83、本公开还提供一种制备式1化合物晶型k的方法，所述方法包括：将式1化合物中加入到异丙醇/异丙醚混合溶剂中，搅拌；在一些实施方案中，所述异丙醇/异丙醚混合溶剂为异丙醇/异丙醚(1:8, v/v)混合溶剂。

84、在本公开的一些实施方案中，所述“搅拌”为室温搅拌；在一些实施方案中，所述“搅拌”为先40℃搅拌，再降温至5℃搅拌；在一些实施方案中，所述“搅拌”为50℃下搅拌。

85、在本公开的一些实施方案中，所述“室温”为15至35℃。

86、在某些实施方案中，本公开所述的制备方法还包括析晶、离心（过滤）、洗涤或干燥中任一步骤。

87、本公开析晶方式包括但不限于搅拌析晶、静置析晶、挥发析晶、室温析晶和冷却析晶。在一些实施方案中，所述析晶为搅拌析晶。在一些实施方案中，所述析晶为静置析晶。

88、本公开还提供了一种药物组合物，其含有前述式1化合物晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f、晶型g、晶型h、晶型i、晶型j和晶型k，和任选自药学上可接受的赋形剂中的药用辅料。

89、本公开还提供了一种药物组合物，其由前述式1化合物晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f、晶型g、晶型h、晶型i、晶型j和晶型k，和任选药学上可接受的赋形剂制备而成。

90、本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述式1化合物晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f、晶型g、晶型h、晶型i、晶型j和晶型k，与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。

91、本公开还提供了前述式1化合物晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f、晶型g、晶型h、晶型i、晶型j和晶型k，或由前述组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。

92、在一些实施方案中，本公开所述癌症选自脑癌、甲状腺癌、头颈癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、结直肠癌、小肠癌、胃肠道间质瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮肤癌、脂肪瘤、骨癌、软组织肉瘤、神经纤维瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤和胶质母细胞瘤；在一些实施方案中，所述癌症选自胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。

93、在一些实施方案中，本公开所述的结直肠癌为结肠癌或直肠癌。

94、在一些实施方案中，本公开中所述的脑癌选自多形性成胶质细胞瘤或成神经细胞瘤；软组织癌选自纤维肉瘤、胃肠道肉瘤、横纹肌瘤、平滑肌肉瘤、去分化脂肉瘤、多形性脂肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、圆细胞肉瘤和滑膜肉瘤；淋巴瘤选自霍奇金氏疾病和非霍奇金淋巴瘤(例如套细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、边缘区b细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤和外周t细胞淋巴瘤)；在一些实施方案中，肝癌为肝细胞癌；肺癌（又称支气管肺癌）选自非小细胞肺癌(nsclc)、小细胞肺癌(sclc)和鳞状细胞癌；肾癌选自肾细胞癌、透明细胞和肾嗜酸细胞瘤；白血病选自慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病(all)、t-细胞急性成淋巴细胞性白血病(t-all)、慢性髓细胞性白血病(cml)和急性骨髓性白血病(aml)；皮肤癌选自恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌和血管肉瘤；在一些实施方案中，骨髓瘤为多发性骨髓瘤。

95、本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20（包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况），具体为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。

96、本公开中数值如有关物质含量为测定计算的数据，不可避免存在一定程度的误差。一般而言，±10%均属于合理误差范围内。随其所用之处的上下文而有一定程度的误差变化，该误差变化不超过±10%，可以为±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%或±1%，在一些实施方案中为±5%。

97、本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的化合物，具体形式包括但不限于：无定型、任意晶型、水合物、溶剂合物等。

98、本公开中所述干燥温度一般为25℃-100℃，在一些实施方案中为40℃-70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。

99、本公开中所述的析晶的方法有室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶、加入晶种诱导析晶等，所述冷却的温度选自65℃以下，在一些实施方案中为-10℃至60℃，所述析晶过程中还可以搅拌。

100、本公开中所述的“差示扫描量热分析或dsc”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。

101、依据《中国药典》2020年版四部中“9103药物引湿性指导原则”中引湿性特征描述与引湿性增重的界定，

102、潮解：吸收足量水分形成液体；

103、极具引湿性：引湿增重不小于15%；

104、有引湿性：引湿增重小于15%但不小于2%；

105、略有引湿性：引湿增重小于2%但不小于0.2%；

106、无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2%。

107、本公开中所述的“赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。