一种芳胺类化合物对位C-H键三氟甲磺酸酯化的制备方法

本发明涉及有机化学合成领域，具体为一种芳胺类化合物对位c-h键三氟甲磺酸酯化的制备方法。

背景技术：

1、芳基三氟甲磺酸酯（ar-otf）是一类重要的合成中间体。由于三氟甲基磺酰基具有强烈的吸电子效应，-otf基团被视为一类优异的“拟卤化物”/“伪卤代物”，其反应活性与芳基溴化物相当，能够顺利参与钯催化的suzuki-miyaura、stille、buchwald-hartwig等多种交叉偶联反应。因此，芳基三氟甲磺酸酯可将原本相对惰性的c-o体系转化为可参与多样化芳基编辑的友好底物，在有机合成、药物化学及功能材料等领域具有广泛的应用前景。

2、然而，目前芳基三氟甲磺酸酯的制备方法几乎完全依赖酚类化合物与亲电三氟甲磺酰化试剂的反应构建，核心常用试剂为三氟甲磺酸酐；为提升反应的区域选择性与官能团兼容性，也常采用价格昂贵的n-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺。此类以苯酚衍生物为起始原料的合成路线，普遍存在反应流程冗长、目标产物构建难度大等问题。

3、另一方面，芳胺的芳环c-h键官能团化是有机合成领域长期关注的研究方向。传统的芳胺芳环c-h官能团化，特别是对位磺酸酯化反应，高度依赖于“保护—官能化—脱保护”策略。例如，苯胺的直接c-h官能化通常需要借助n-保护基来控制化学选择性。具体而言，刘欢在其硕士论文中报道了，在三氟醋酸碘苯氧化作用下，以乙酰苯胺（n-乙酰基保护形式）为底物，与苯磺酸/对甲苯磺酸反应，高选择性得到对位取代的磺酸酯。amélie pialat等同样以乙酰苯胺为底物，在碘(iii)氧化条件下与三氟甲磺酸银反应，制备了对位三氟甲磺酸酯化的乙酰苯胺类化合物（pialat et al., org. lett., 2013, 15, 1764）。上述方法虽实现了对位选择性的磺酸酯化或三氟甲磺酸酯化，但整体上仍依赖于n-保护—官能化—脱保护的传统路线，步骤冗长，总收率受限，且产物中氨基仍处于被保护状态，限制了其直接用于后续含游离氨基的复杂分子构建。

技术实现思路

1、针对现有芳基三氟甲磺酸酯制备方法中存在的底物受限、酚类路线流程冗长，以及芳胺路线依赖保护/脱保护策略的问题，本发明提出一种芳胺类化合物对位c-h键三氟甲磺酸酯化的制备方法，该方法不仅反应条件温和、操作简便、原料易得，而且显著提高了步骤经济性。

2、本发明采用的技术方案如下：一种芳胺类化合物对位c-h键三氟甲磺酸酯化的制备方法，包括以下步骤：在-20~25℃条件下，将芳胺类化合物a、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯（pifa）、三氟甲磺酸（tfoh）于有机溶剂中混合，进行酯化反应，反应结束后，反应体系经后处理得到对位三氟甲磺酸酯化的芳胺产物b。

3、进一步地，所述芳胺类化合物具有以下结构式：

4、，

5、其中，苯环的1位连接氨基，所述氨基上连接有r1，苯环的2位和6位分别连接有r2，苯环的3位和5位分别连接有r3，苯环的4位为氢；

6、r1选自氢、烷基、酰基或亚烷基；且当r1为亚烷基时，所述r1的另一端与苯环的2位或6位相连，形成含氮稠合杂环；

7、两个r2各自独立地选自氢、烷基、卤素或亚烷基；且当任一r2为亚烷基时，所述r2的另一端与相邻的苯环间位相连，形成稠合环；

8、两个r3各自独立地选自氢、烷基或卤素；且r1与r2不同时成环。

9、进一步地，所述芳胺类化合物、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯与三氟甲磺酸的摩尔比为1:(0.8~1.5):(2.5~4.0)，所述酯化反应时间为0.5~2 h。

10、优选地，芳胺类化合物、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯与三氟甲磺酸的摩尔比为1:1.1:3，所述酯化反应温度为-20℃，所述酯化反应时间为1 h。

11、进一步地，所述溶剂为选自二氯甲烷（dcm）、1,2-二氯乙烷（dce）或三氯甲烷，优选为二氯甲烷。

12、进一步地，所述后处理包括淬灭、萃取、洗涤、干燥、减压浓缩和柱层析纯化。

13、进一步地，所述淬灭剂为饱和碳酸氢钠溶液；所述萃取剂为二氯甲烷和纯化水；所述洗涤剂为饱和氯化钠溶液；所述干燥剂为无水硫酸钠；所述柱层析纯化的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯。

14、进一步地，石油醚与乙酸乙酯的体积比为8:1～5:1，优选为5:1。

15、本发明还提供一种对位三氟甲磺酸酯化的芳胺产物，由上述任一项所述的制备方法制得。

16、所述对位三氟甲磺酸酯化的芳胺产物具有以下结构式：

17、。

18、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

19、（1）本发明以芳胺类化合物为底物，通过pifa和tfoh介导，即可实现芳环对位c-h键的三氟甲磺酸酯化，不仅扩大了芳基三氟甲磺酸酯制备方法的底物范围，而且避免了传统酚类路线的多步合成，减少试剂消耗和操作时间，具有反应条件温和、原料易得的特点。尤其是当底物为未保护的芳胺类化合物时，还同时免去了n-酰基化保护和后续脱保护步骤，进一步避免了保护/脱保护步骤中分离纯化带来的累计收率损失，提高了步骤经济性。

20、（2）本发明制备的产物是保留游离氨基的芳基三氟甲磺酸酯。其中，-otf的离去能力远优于-ots或-oso2ph，能高效参与各种钯催化的交叉偶联反应；同时游离的氨基可独立进行酰化、烷基化等衍生化反应。本发明制备的产物为后续构建复杂含氮化合物提供了兼具氨基修饰位点与偶联位点的双官能团合成子，极大地拓宽了产物衍生化途径。

1.一种芳胺类化合物对位c-h键三氟甲磺酸酯化的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在-20~25℃条件下，将芳胺类化合物、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯、三氟甲磺酸于有机溶剂中混合，进行酯化反应，反应结束后，反应体系经后处理得到对位三氟甲磺酸酯化的芳胺产物。

2.根据权利要求1所述的一种芳胺类化合物对位c-h键三氟甲磺酸酯化的制备方法，其特征在于，所述芳胺类化合物具有以下结构式：

3.根据权利要求1所述的一种芳胺类化合物对位c-h键三氟甲磺酸酯化的制备方法，其特征在于，所述芳胺类化合物、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯与三氟甲磺酸的摩尔比为1:(0.8~1.5):(2.5~4.0)，所述酯化反应时间为0.5~2 h。

4.根据权利要求1所述的一种芳胺类化合物对位c-h键三氟甲磺酸酯化的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或三氯甲烷。

5.根据权利要求1所述的一种芳胺类化合物对位c-h键三氟甲磺酸酯化的制备方法，其特征在于：所述后处理包括淬灭、萃取、洗涤、干燥、减压浓缩和柱层析纯化。

6.根据权利要求5所述的一种芳胺类化合物对位c-h键三氟甲磺酸酯化的制备方法，其特征在于：所述淬灭剂为饱和碳酸氢钠溶液；所述萃取剂为二氯甲烷（dcm）和纯化水；所述洗涤剂为饱和氯化钠溶液；所述干燥剂为无水硫酸钠；所述柱层析纯化的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯。

7.根据权利要求6所述的一种芳胺类化合物对位c-h键三氟甲磺酸酯化的制备方法，其特征在于：石油醚与乙酸乙酯的体积比为8:1～5:1。

8.一种对位三氟甲磺酸酯化的芳胺产物，其特征在于，由权利要求1-7任一项所述的制备方法制得。