一种盐酸多西环素的制备方法与流程

本发明属于碳环化合物合成，尤其涉及一种盐酸多西环素的制备方法。

背景技术：

1、盐酸多西环素是四环素类药物，具有广谱抗菌活性，可以治疗衣原体、支原体感染等多种疾病。现有技术中常采用钯炭催化剂催化底物加氢等方式制备盐酸多西环素，但是在反应过程中，容易生成活性较低的β-多西环素，降低盐酸多西环素的纯度。

2、授权公告号为cn108440330b的中国专利文件公开了一种盐酸多西环素的制备方法，包括以下步骤：将11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐在钯碳催化剂和毒剂条件下氢化反应，然后，与磺基水杨酸反应得到α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐；与氯化氢的乙醇溶液反应后，加水搅拌析晶，得到盐酸多西环素；毒剂包括甲基硫氧嘧啶、喹啉、吡啶，以及磺胺二甲嘧啶的混合物。上述专利中的毒剂通过部分占据催化剂表面的高活性位点，有效控制加氢反应的深度，防止11a-氯-6-次甲基土霉素被过度还原，提高盐酸多西环素产率和立体选择性，然而，甲基硫氧嘧啶等含硫毒化剂在酸性环境及底物脱氯持续释放氯离子的条件下，促进钯从活性炭载体上溶出并与喹啉等形成钯-喹啉等络合物，进入体系中后容易与盐酸多西环素分子中的酚二酮-二甲氨基结构发生强配位作用，进而形成稳定的钯-多西环素络合物，难以通过常规的成盐-重结晶物理过程被有效洗脱，造成钯残留，存在药品安全性隐患。

技术实现思路

1、本发明提供一种盐酸多西环素的制备方法，能够有效去除氢化反应之后溶出的钯，解决因为钯溶出进入体系而导致盐酸多西环素成品中钯残留量偏高的技术问题。

2、为解决上述问题，本发明采用如下技术方案：

3、一种盐酸多西环素的制备方法，包括以下步骤：

4、s1、采用dmf将氯球溶胀后，加入乙二胺混合反应，洗涤后分散在dmf中，加入预混液低温反应，之后升温反应，洗涤、干燥后得到吸附剂；所述预混液通过将二硫化碳、三乙胺和dmf混匀制得；

5、s2、将氯代土霉素和无水甲磺酸混合反应，加入到对甲苯磺酸水溶液中析晶，洗涤后与甲醇、喹啉、三乙胺以及钯碳催化剂混匀，通入氢气加压并升温反应，过滤，与无水乙醇混匀后采用吸附剂进行吸附处理，得到原料液；

6、s3、将原料液与氯化氢的乙醇溶液混合后升温反应，经活性炭吸附处理后与氯化氢的乙醇溶液升温混匀，冷却析晶，干燥后得到盐酸多西环素晶体。

7、本发明采用吸附剂对待吸附原料液中的钯离子进行吸附处理，降低原料液中钯含量，进而降低盐酸多西环素成品中的钯含量。吸附剂以氯球为载体，通过氯球中的氯甲基与乙二胺一端的伯氨基的反应，在氯球上引入自由端伯氨基，将二硫化碳和三乙胺预先混合，随后与伯氨基反应，原位生成三乙胺盐型二硫代氨基甲酸酯基团，进而得到吸附剂。

8、本发明先对氯代土霉素和无水甲磺酸的反应产物进行析晶处理，得到11a-氯-6-亚甲基土霉素的对甲苯磺酸盐，随后以甲醇作为溶剂、以三乙胺作为缚酸剂、以喹啉作为选择性调节剂，在钯碳催化剂和氢气作用下发生加氢脱氯反应和环外亚甲基还原反应，生成多西环素游离碱，随后滤除钯碳催化剂，与无水乙醇混合以调整溶液极性，得到待吸附原料液，待吸附原料液与吸附剂接触后，吸附剂上的三乙胺盐型二硫代氨基甲酸酯基团通过螯合作用吸附并固定钯络合物，降低原料液中钯含量，抑制钯离子在后续酸化成盐及结晶阶段与多西环素分子发生配位夹带或随晶体析出，有效降低盐酸多西环素成品中的钯残留量，满足元素杂质控制要求。

9、进一步的，所述步骤s1中，加入乙二胺，升温至30-35℃混合反应11-12h，去离子水和dmf洗涤后分散在dmf中，降温至5-8℃，加入预混液混合反应8-10h，升温至30-35℃混合反应22-24h，dmf、无水乙醇洗涤后减压干燥，得到吸附剂。

10、通过加入过量乙二胺，避免乙二胺的两端均与氯甲基发生反应，有利于保留自由端伯氨基；将三乙胺和二硫化碳提前混匀，随后再和伯氨基发生反应生成三乙胺盐型二硫代氨基甲酸酯基团，该基团在吸附钯离子时释放的抗衡离子是三乙胺阳离子，三乙胺阳离子可有效溶解在乙醇体系中并随着流动性离开吸附剂，维持吸附剂孔道的通畅性和表面可及性，提升吸附剂对钯离子的吸附效果。

11、进一步的，所述步骤s1中，升温至30-35℃混合反应22-24h后，dmf洗涤，分散在dmf中，加入聚乙二醇单缩水甘油醚，升温至38-41℃反应5-6h，dmf、无水乙醇洗涤后减压干燥，得到吸附剂。

12、聚乙二醇单缩水甘油醚和氯球上残留的伯氨基发生开环反应，在乙二胺上引入甘油醚链，增加多西环素游离碱接触乙二胺烷基链的空间位阻，抑制多西环素游离碱通过疏水作用附着在吸附剂上，提升三乙胺盐型二硫代氨基甲酸酯基团的可及性，进而提升吸附剂对钯离子的吸附效率和吸附容量。

13、进一步的，所述吸附剂包括以下质量份原料：氯球100-110份，乙二胺43-48份，二硫化碳50-55份，三乙胺108-112份，聚乙二醇单缩水甘油醚0-18份。

14、进一步的，所述步骤s2中，在氮气保护下，将氯代土霉素和无水甲磺酸混合反应4-5h，加入到温度为0-3℃、浓度为6.2-6.5wt%的对甲苯磺酸水溶液中搅拌析晶1-1.5h，过滤，去离子水和无水乙醇洗涤后与甲醇、喹啉、三乙胺以及钯碳催化剂混匀，通入氢气，在压力为500-600kpa、温度为49-53℃条件下反应3.5-4.5h，与无水乙醇混匀后采用吸附剂进行吸附处理，得到原料液。

15、进一步的，所述步骤s2中，与无水乙醇混匀后得到待吸附原料液，将待吸附原料液通入吸附柱，完成吸附处理，得到原料液；所述吸附柱通过将吸附剂装填在柱管中制得。

16、喹啉在调控选择性的过程中诱导钯以醇溶性络合物形态浸出，使得待吸附原料液中含有钯离子，通过吸附柱中吸附剂的三乙胺盐型二硫代氨基甲酸酯基团对钯离子的吸附作用将钯离子去除，得到钯含量低的原料液，随后原料液经酸化成盐、脱色以及结晶纯化，得到钯含量低的盐酸多西环素。

17、进一步的，所述待吸附原料液的流速为1.3-1.6bv/h。

18、待吸附原料液的流速为1.3-1.6bv/h，流速适中，压降平稳，不压实吸附剂的同时，为三乙胺盐型二硫代氨基甲酸酯基团与钯离子的结合提供充足的时间。

19、进一步的，所述步骤s3中，将原料液升温至43-46℃，加入32-35wt%氯化氢的乙醇溶液混匀，升温至60-63℃反应30-40min，加入活性炭吸附10-15min，过滤，与50-55wt%氯化氢的乙醇溶液在50-53℃条件下混合反应20-30min，加入盐酸多西环素晶种，降温至20-25℃析晶5-6h，无水乙醇洗涤后减压干燥，得到盐酸多西环素晶体。

20、进一步的，所述步骤s3中，以0.3-0.5℃/min的速度降温至20-25℃。

21、进一步的，所述盐酸多西环素的制备包括以下质量份原料：氯代土霉素150-156份，无水甲磺酸400-410份，喹啉3.5-4份，三乙胺30-34份，钯碳催化剂7.3-7.8份。

22、本发明具有以下有益效果：

23、本发明先制备11a-氯-6-亚甲基土霉素的对甲苯磺酸盐，随后在三乙胺、喹啉、钯碳催化剂和氢气作用下发生加氢脱氯反应和环外亚甲基还原反应，产物采用无水乙醇调节极性后得到待吸附原料液，采用吸附剂对待吸附原料液进行吸附处理，吸附剂以氯球为载体，其上通过乙二胺、二硫化碳反应引入二硫代氨基甲酸酯基团，并与三乙胺形成三乙胺盐型二硫代氨基甲酸酯基团，利用该基团与钯离子之间的螯合作用去除待吸附原料液中的钯离子，抑制钯离子在后续酸化成盐及结晶阶段与多西环素分子发生配位夹带或随晶体析出，有效降低盐酸多西环素中的钯残留量。