一种草乌甲素微针组合物、由其制备得到的微针及制备方法和应用与流程

本发明涉及生物医药与经皮给药。更具体地，涉及一种草乌甲素微针组合物、由其制备得到的微针及制备方法和应用。

背景技术：

1、草乌甲素（bulleyaconitine a）是一种天然中药生物碱，在临床上应用于类风湿性关节炎的治疗，已上市的药物剂型包括片剂、口服液、注射剂等，通过降低炎症因子的表达和免疫调节作用，有效修复软骨损伤和滑膜组织破坏，显著治疗类风湿性关节炎。然而，目前市售的草乌甲素口服剂型存在麻舌感、生物利用率低和生物半衰期短的问题，注射剂在使用时也存在一定的皮肤刺激性，同时也未能解决生物半衰期短的问题，患者依从性差。

2、为改善上述问题，研究人员开发了多种草乌甲素新剂型，包括在公开号为cn100391457c的中国专利公开文件中发明了一种草乌甲素注射粉针剂，通过将草乌甲素溶于乳酸溶液中，再通过等渗法使其完全溶解，之后利用冷冻干燥生产法生产冻干粉针剂，使草乌甲素在注射时不疼痛、刺激性小等，但是未能改善治疗用药过程中的患者依从性和可操作性，需要专业技术人员精准定位注射，存在一定的局限性和安全隐患。

3、微针技术作为一种新型经皮给药系统，可穿透角质层屏障将药物直接递送至真皮层，实现无痛、高效的局部或全身给药，能较好的改善草乌甲素传统剂型依从性差等问题。但草乌甲素局部刺激性强，且水溶性差，如何在改善其难溶性及刺激性问题的条件下，保持制剂高载药量、良好机械强度及精准释药特性，具有重大临床意义。

技术实现思路

1、基于以上问题，本发明的目的在于提供一种草乌甲素微针组合物、由其制备得到的微针及制备方法和应用。该草乌甲素微针组合物用于微针中，能很好的改善草乌甲素局部刺激性强等问题，同时发现，该技术方案还能改善草乌甲素的水溶性，得到的微针兼具载药量高、安全性好、透皮效率高、良好机械强度、精准释药性以及患者依从性佳等优势。

2、为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：

3、第一方面，本发明提供一种草乌甲素微针组合物，所述微针组合物中，按质量百分含量计，包含：10~40%草乌甲素包合物和60~90%生物相容性高分子材料；

4、所述生物相容性高分子材料选自聚乙烯吡咯烷酮（pvp）、聚乙烯醇（pva）和甲基丙烯酰化明胶（gelma）中的一种或几种；

5、所述草乌甲素包合物为：

6、1）草乌甲素，与

7、2）环糊精或环糊精衍生物

8、形成的超分子包合物；

9、所述环糊精衍生物选自磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精钠和甲基-β-环糊精中的至少一种。

10、上述草乌甲素包合物中，是以2）环糊精或环糊精衍生物作为载体材料包合1）草乌甲素。

11、草乌甲素本身水溶性差且对皮肤和黏膜具有强烈的刺激性，限制了其在微针制剂中的载药量与透皮吸收效率。本发明的主要目的，在于改善草乌甲素对皮肤黏膜的刺激性。该技术方案中，将草乌甲素制备成草乌甲素包合物，利用载体的结构特性（如环糊精的疏水空腔）将草乌甲素分子有效包合或分散，大幅提升其在水相中的表观溶解度，并屏蔽其刺激性官能团，显著降低局部皮肤不良反应。此外，复合化作用显著改善了草乌甲素的物理化学稳定性，防止其在微针制备及储存过程中的降解。实验表明，该草乌甲素包合物与所述生物相容性高分子材料具有良好的相容性，能够实现在保证微针穿刺性的条件下，使草乌甲素包合物均匀分散并显著提高微针的载药量与经皮渗透效率。

12、此外，特定的环糊精或环糊精衍生物的选择使得所述微针组合物制备得到微针的草乌甲素的透皮效果更优，对皮肤粘膜的刺激性更小。

13、该技术方案中，通过采用环糊精或环糊精衍生物对草乌甲素进行包合，使得得到的包合物中草乌甲素的晶型改变为无定形，进一步地避免了微针中草乌甲素对皮肤粘膜的刺激性，同时提高由包含该微针组合物制备得到的微针中草乌甲素的透皮效果。

14、进一步地，所述聚乙烯吡咯烷酮选自pvp k30和/或pvp k90。

15、进一步地，所述草乌甲素与环糊精或环糊精衍生物的质量比为1:0.5~1:4。此条件下，所述微针组合物制备得到微针的草乌甲素对皮肤粘膜的刺激性更小。

16、更进一步地，所述草乌甲素与环糊精或环糊精衍生物的质量比为1:1~1:4。

17、更进一步地，所述草乌甲素与环糊精或环糊精衍生物的质量比为1:1~1:2。

18、进一步地，所述草乌甲素包合物的制备包括如下步骤：

19、将草乌甲素与环糊精或环糊精衍生物溶于水中，于水浴条件下搅拌包合反应，得到澄清溶液，再经冷冻干燥，得到所述草乌甲素包合物。

20、进一步地，所述水浴条件的温度为30~50℃，所述搅拌的速度为700~1000r/min，时间为30~180min。

21、进一步地，所述冷冻干燥的温度为-60~-80℃。

22、进一步地，所述草乌甲素包合物与生物相容性高分子材料的质量比为1:2~1:8。该条件下制备得到的微针兼具载药量高、安全性好、透皮效率高以及良好的机械强度。

23、第二方面，本发明提供一种微针，所述微针由包含如上第一方面所述的草乌甲素微针组合物、和水的原料制备得到。

24、所述微针由基底，以及呈阵列式结合在所述基底上的针体组成。

25、采用所述原料，可以制备得到所述微针，得到的微针为一体针。

26、第三方面，本发明提供如上第二方面所述的微针的制备方法，包括如下步骤：

27、将生物相容性高分子材料溶于水中，得到基质溶液；

28、向所述基质溶液中加入草乌甲素包合物，搅拌至完全溶解，得到微针溶液；

29、将所述微针溶液滴加至模具中，负压后干燥，得到所述微针。

30、进一步地，所述干燥的条件为：在真空干燥箱或鼓风干燥箱中进行干燥，干燥温度为20~35℃。

31、更进一步地，所述真空干燥的真空度控制在-0.08~-0.1 mpa。

32、进一步地，所述基质溶液中，生物相容性高分子材料的质量百分含量为15~25%。

33、进一步地，所述负压后干燥，还包括紫外光交联的步骤，所述紫外光交联的时间为1~5分钟。

34、第四方面，本发明提供一种微针贴片，所述微针贴片包含如上第二方面所述的微针以及与所述微针相结合的背衬。

35、第五方面，本发明提供如上第一方面所述的草乌甲素微针组合物或如上第二方面所述的微针或如如上第四方面所述的微针贴片在制备用于治疗和/或预防类风湿性关节炎、骨关节炎或局部镇痛药物中的用途。

36、本发明的有益效果如下：

37、本发明技术方案中，将草乌甲素以特定的草乌甲素包合物的形式载入微针中，结合温和制备工艺与优化配方比例，实现了大幅降低草乌甲素的局部皮肤刺激性、同时具备高的草乌甲素溶解度、优良刺入机械强度、高效经皮渗透及长期稳定性等综合技术效果，显著提升了类风湿性关节炎等患者的局部给药效果与治疗依从性。