茯苓桂枝甘草大枣汤包合物及其制备方法和应用与流程

本发明属于中药制剂。具体地，本发明涉及茯苓桂枝甘草大枣汤包合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、茯苓桂枝甘草大枣汤源自张仲景所著《伤寒论》，由茯苓、桂枝、甘草和大枣四味药材组成，是中医经典复方之一。该方剂具有温通心阳，化气行水，降肾气的功效，临床广泛应用于心阳不足、下焦水饮内停所致脐下悸动、胸闷心慌、气短畏寒、失眠易惊，以及心脏神经官能症、阳虚型水肿属上述证候者。现代药理学研究表明，该方剂的药理活性与其挥发性成分密切相关，其中，桂皮醛作为桂枝中的核心挥发性活性成分，已被证实具有抗炎、镇痛、促进血液循环等多种关键药效。因此，在制剂过程中有效保留上述挥发性及易氧化成分，对于确保该方剂的临床疗效具有重要意义。

2、然而，桂皮醛为不饱和醛类结构，对光、热及氧气均较敏感，常温下即具较强挥发性，在常规煎煮、干燥、制粒等工序中极易散失；长期储存条件下，其双键及醛基还易发生氧化、聚合等降解反应，生成肉桂酸等无活性或低活性产物。这在中药制剂的制备、储存及运输过程中导致其大量逸散与降解，不仅造成制剂中有效成分含量显著降低，影响药效的稳定发挥，更成为制约其剂型现代化（如颗粒剂、胶囊、片剂等）与质量标准化控制的关键技术瓶颈。

3、然而，就茯苓桂枝甘草大枣汤这一特定复方而言，针对全方挥发性成分的专属性、系统化工艺研究尚不充分。部分相关报道多为对其他含桂枝方剂的包合条件进行粗略描述，且存在以下普遍性问题：（1）对桂皮醛等核心挥发性成分的保留效果不满足质量控制均一性要求；（2）包合工艺参数（如投料比、包合温度、搅拌时间等）缺乏系统科学的筛选和优化，多依赖经验设定，导致重现性不佳，批间差异大；（3）包合工艺与该复方全方提取工艺的衔接不够紧密，缺乏针对本方特点的系统性研究，难以适应工业化大生产的需求。

4、因此，开发一种能够高效包合桂皮醛等挥发性成分、工艺稳定可控的包合工艺，对于提升该经典名方的制剂水平和产品质量，推动其现代化应用，具有迫切的实际需求和重要的产业价值。

技术实现思路

1、本发明的一个目的在于提供一种用于制备茯苓桂枝甘草大枣汤包合物的方法，该方法可高效实现茯苓桂枝甘草大枣汤中桂皮醛的包合，有效留存桂皮醛，解决桂皮醛易挥发、不稳定的问题。本发明的方法可以获得包合效果优异、稳定性好的茯苓桂枝甘草大枣汤包合物，为茯苓桂枝甘草大枣汤相关制剂的研发和工业化生产提供技术支持。

2、本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的。

3、在本的发明中，“桂皮醛占标准煎液比例”是指包合物中桂皮醛总量占标准煎液中桂皮醛总量的比例。

4、第一方面，本发明提供一种用于制备茯苓桂枝甘草大枣汤包合物的方法，其包括以下步骤：

5、（1）按处方比例称取包含茯苓、桂枝、甘草和大枣的药材；然后向所述药材中加水进行微沸提取，过滤，获得茯苓桂枝甘草大枣汤提取液；

6、（2）向所提取液中加入β-环糊精，于40～60℃下包合30～50 min；其中，按所述提取液的体积计，所述β-环糊精的用量为0.8～1.2 g/100 ml；

7、（3）将步骤（2）获得的产物浓缩并干燥，获得茯苓桂枝甘草大枣汤包合物。

8、本技术的发明人出乎意料地发现，采用β-环糊精对茯苓桂枝甘草大枣汤中的有效成分（即桂皮醛）进行包合，可以提高桂皮醛的稳定性。不希望受理论束缚，这可能是由于β-环糊精具有独特的“内疏水、外亲水”的空腔结构，可将桂皮醛包裹其中，形成稳定的包合物，从而有效减少挥发和氧化损失。

9、本技术的发明人还出乎意料地发现，通过本发明优化后的包合工艺（如β-环糊精的用量、包合温度以及包合时间），可以获得包合物中桂皮醛的总量为标准煎液中桂皮醛总量90%以上。

10、在本发明中，包合温度可以选择例如30℃、40℃、50℃、60℃或以上点值中任意两个组成的范围或其内的任意点值。

11、在本发明中，包合时间可以选择例如20 min、30 min、40 min、50 min、60 min或以上点值中任意两个组成的范围或其内的任意点值。

12、在本发明中，β-环糊精的用量可以选择例如0.6 g/100 ml、0.8 g/100 ml、1.0 g/100 ml、1.2 g/100 ml、1.4 g/100 ml或以上点值中任意两个组成的范围或其内的任意点值。

13、优选地，在本发明所述的方法中，所述药材包含茯苓110重量份、桂枝55.2重量份、甘草27.6重量份和大枣45重量份。

14、优选地，在本发明所述的方法中，按所述药材的重量计，步骤（1）中水的用量为6～10 ml/g，优选为8 ml/g。

15、优选地，在本发明所述的方法中，所述微沸提取进行1～2.5 h，更优选为1.2～1.8h，最优选为1.5 h。

16、优选地，在本发明所述的方法中，步骤（2）中，所述包合在搅拌条件下进行，优选地，所述搅拌在350-750 rpm的搅拌速率下进行。

17、第二方面，本发明提供一种茯苓桂枝甘草大枣汤包合物，其是通过本发明的方法制得的。

18、优选地，在本发明所述的茯苓桂枝甘草大枣汤包合物中，所述包合物中的桂皮醛的总量为标准煎液中桂皮醛总量90%以上。

19、第三方面，本发明提供本发明的茯苓桂枝甘草大枣汤包合物在制备用于改善心阳亏虚、水气凌心引发的脐下悸动、心悸胸闷和/或畏寒失眠疾病的中药制剂中的用途。

20、在本发明的用途中，该中药制剂可以是颗粒剂、胶囊或者片剂。

21、第四方面，本发明提供一种中药制剂，其包含本发明的茯苓桂枝甘草大枣汤包合物。

22、本发明的中药制剂可以是颗粒剂、胶囊或者片剂。

23、本发明通过提供一种优化的包合工艺，系统地解决了茯苓桂枝甘草大枣汤中关键挥发性成分桂皮醛的不稳定问题，实现了对其质量的可靠控制。本发明的有益效果具体体现在以下几个方面：

24、1. 包合效果优异，核心成分稳定性显著提升

25、包合效果优异：通过优化的包合参数，对于核心药效成分桂皮醛而言，包含物中的桂皮醛总量为标准煎液中桂皮醛总量90%以上，实现了对易挥发成分的高效捕获与保留。

26、稳定性根本改善：形成的β-环糊精包合物能有效屏蔽桂皮醛与光、热、氧气等外界环境因素的接触，显著减少了其在生产和储存过程中的挥发与降解损失，为制剂的长期储存和质量稳定提供了根本保障。

27、2. 工艺科学可控，重复性好且适于工业化

28、参数经过系统优化：工艺关键参数（如β-环糊精用量、包合温度、时间）经由大量且反复的科学筛选确定，而非凭经验设定，保证了工艺的科学性与最优性。

29、重现性与灵活性佳：三批次验证试验表明工艺重复性好，批间差异小。同时，关键参数如搅拌速度可在一定范围内调整，赋予了工艺良好的适应性，能满足不同生产规模与设备条件的需求，非常适合工业化放大生产。工艺步骤简洁，无需复杂设备，搅拌速度可灵活调整，适应不同生产场景的实际需求。

30、3. 应用价值广泛，推动制剂现代化

31、经本发明的工艺稳定的包合物可直接作为中间体用于开发颗粒剂、胶囊、片剂等多种现代中药制剂，极大地拓展了茯苓桂枝甘草大枣汤的剂型选择与应用场景，有力推动了该经典名方的现代化与产业化进程。