一种溴吡斯的明舌下速释片及其制备方法和其应用与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种溴吡斯的明舌下速释片及其制备方法和其应用。

背景技术：

1、重症肌无力（myasthenia gravis, mg）是一种主要由细胞及体液免疫依赖、补体及细胞因子参与、多种抗体介导、获得性神经-肌肉接头（nmj）传递障碍的自身免疫性疾病。mg典型临床特征为骨骼肌波动性肌无力和易疲劳，症状呈"晨轻暮重"，活动后加重、休息后好转。依据《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2025版）》，重症肌无力的全球患病率约为12.4/10万人，且患病率近数十年呈上升趋势。我国重症肌无力发病率约为0.68/10万人，女性发病率略高于男性；重症肌无力各年龄阶段均可发病，30岁和50岁左右呈现发病双峰。重症肌无力在儿童神经专科亦属常见，我国重症肌无力的发病率为0.68/10万，儿童重症肌无力病例约占中国重症肌无力人群的7.7%–47.0%，可在婴儿期起病，平均确诊年龄约6岁，无明显性别差异；儿童重症肌无力以眼肌型为主，占比可高达86.3%，病情严重时可出现吞咽困难、饮水呛咳甚至呼吸困难。依据美国重症肌无力基金会（mgfa）临床分型，iib型及ivb型患者主要累及咽喉肌和（或）呼吸肌，出现构音障碍、吞咽困难、饮水呛咳、咀嚼无力甚至呼吸困难，对无需饮水吞咽的给药途径存在迫切的临床需求，且需长期用药以延缓疾病进展。

2、重症肌无力主要由致病性乙酰胆碱受体（achr）抗体介导。超过80%的重症肌无力患儿由achr抗体引起，该抗体分为igg1、igg3亚型，与achr结合后激活补体产生攻膜复合物，破坏突触后膜褶皱，减少achr数量并降低与乙酰胆碱结合的敏感性。约1%–4%的重症肌无力患者为肌肉特异性受体酪氨酸激酶（musk）抗体阳性，该类患者以球部、颈部及呼吸肌受累为主。另有部分患者可检测到低密度脂蛋白受体相关蛋白4（lrp4）抗体等，干扰achr聚集、影响神经-肌肉接头信号传递。我国儿童重症肌无力患者中80%合并胸腺增生，3%合并胸腺瘤，仅7%胸腺正常。

3、《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2025版）》将治疗目标更新为达到最小症状表达（mse），即mg-adl评分为0分或1分，同时治疗相关不良反应≤1级，这要求长期用药须具备极高的依从性。

4、溴吡斯的明（pyridostigmine bromide）为可逆性胆碱酯酶抑制剂，通过抑制胆碱酯酶活性，使突触间隙乙酰胆碱积聚，出现毒蕈碱样（m）和烟碱样（n）胆碱受体兴奋作用，并对运动终板上的n2受体有直接兴奋作用，从而提高胃肠道、支气管平滑肌和全身骨骼肌的肌张力。溴吡斯的明为临床使用最广泛的achei制剂，其具有更长的作用持续时间、更好的耐受性和更少的胆碱能不良反应，并在15-30min内起效，持续3-4h，可缓解、改善绝大部分mg患者的临床症状，适用于重症肌无力患者的基础对症治疗（ⅰa/a级），用作治疗所有类型重症肌无力的一线药物及mg患者初始治疗的首选药物。

5、溴吡斯的明的成人常规用法为：首次口服剂量60mg，3-4次/d，每日最大剂量不超过480mg；在达到治疗目标时可减量或停药。约38.4%的儿童眼肌型重症肌无力仅使用achei治疗即可缓解。对于儿童及青少年mg（jmg），指南指出"jmg治疗以溴吡斯的明为主"，起始剂量0.5-1.0mg/kg、3-4次/d，可逐渐增至1.5mg/kg、5次/d，单日最大剂量不超过450mg；在不能达到治疗目标时可添加糖皮质激素及其他非激素类口服免疫抑制剂。这意味着儿童患者需长期、高频次服用较大剂量的溴吡斯的明，且常需联合免疫抑制治疗，用药负担沉重。

6、溴吡斯的明在室温（15-30℃）条件下化学性质相对稳定，但高温（>40℃）可能加速降解，且对碱性环境敏感。溴吡斯的明味极苦，在水、乙醇、三氯甲烷中极易溶解，具有强引湿性，rh>40%显著增重，rh≥60%完全液化。溴吡斯的明缓释片可能因药物引湿性在高温高湿下产生斑点。溴吡斯的明口服制剂的生物利用度仅为11.5%–18.9%；健康志愿者口服60mg后达峰时间为1–5小时，半衰期约为3.3小时；可被血浆胆碱酯酶水解，亦在肝脏代谢；可进入胎盘，但不易进入中枢神经系统；主要以原形药物与代谢物经尿排泄，微量从乳汁排泄。溴吡斯的明剂量过大时,会刺激毒蕈碱受体导致胃肠道紊乱、支气管痉挛、心动过缓,刺激烟碱受体,可能致胆碱能危象等不良反应。

7、目前，临床上常用的溴吡斯的明剂型包括60mg普通片（糖衣片）、180mg缓释片、12mg/ml糖浆剂以及注射用灭菌粉末（1mg/支、5mg/支、10mg/支）。在长期临床应用中，现有剂型存在以下突出问题：一是吞咽困难的重症肌无力患者服用困难。mg患者尤其iib型及以上常伴发咽喉肌无力、咀嚼无力、吞咽困难、饮水呛咳等症状。市售普通片为糖衣片，崩解缓慢，需饮水借助吞咽动作完成服药；缓释片（180mg）必须整片吞服，不可掰开、嚼碎或碾碎，否则将破坏缓释结构导致药物突释，可能引发胆碱能危象等严重不良反应。两类固体制剂均对吞咽功能障碍患者极不友好；二是溴吡斯的明为强烈苦味的水溶性药物，现有矫味技术难以完全掩蔽其强烈苦味。糖浆剂虽添加矫味剂，服药时仍会感知明显苦味。对于需要长期乃至终身服药的mg患者（尤其是儿童），极苦的口感导致服药抗拒、恶心呕吐，用药依从性极差；三是口服制剂生物利用度低，单次给药剂量大、频次高。普通片及糖浆剂的生物利用度仅约11.5%-18.9%，需要大剂量、高频次的给药方案以达到有效治疗浓度，既增加患者及家属负担，更易引发腹泻、流涎、恶心、呕吐、腹痛、唾液增多、心动过缓、出汗增多等胆碱能样不良反应，剂量过大甚至可能诱发胆碱能危象；四是注射剂不适合长期频繁给药。注射用溴吡斯的明可用于吞咽极度困难患者的短期替代治疗，但注射给药属侵入性操作，不适合重症肌无力患者（需终身、频繁给药）的长期维持治疗。且在肌无力危象抢救期间，因溴吡斯的明可能增加毒蕈碱样反应、增加呼吸道分泌物，临床需短期停用溴吡斯的明以避免气道管理困难；五是儿童用药场景下的特殊挑战：我国超过90%的化学药品制剂无适用于儿童用药的剂型，儿童专用剂型严重不足。临床多采用成人制剂拆分剂量或由药剂师临时配制悬浮液，由此导致制剂结构破坏、剂量不准确、稳定性差、质量均一性差、用药错误风险增加等问题。溴吡斯的明普通片（60mg）、缓释片（180mg）和糖浆剂（12mg/ml）均非儿童专用剂型，普通片需拆分剂量，难以实现“毫克级”精准给药；缓释片剂量远超儿童单日总量上限，且不可分割服用；糖浆剂需精确量取且存在引湿变质风险；六是制剂稳定性有待提升：溴吡斯的明具有强引湿性，且对光照、热和碱性环境等敏感。现有普通糖衣片和糖浆剂在潮湿、光照环境下存在稳定性风险；溴吡斯的明缓释片存在因药物引湿性在高温高湿下产生斑点，且若结构被破坏（如患者因吞咽困难而不得不碾碎服用）将导致药物突释。

8、综上，现有溴吡斯的明制剂在吞咽便利性、苦味掩蔽及适口性、生物利用度、长期给药适用性、儿童剂量准确性及制剂稳定性等方面均存在明显不足，与《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2025版）》所确立的"溴吡斯的明适用于mg患者的基础对症治疗"的基石地位极不匹配，也难以满足指南提出的"启用快速起效疗法尽快实现治疗目标（mse）"的临床需求。因此，亟需开发一种便于吞咽困难患者服用、适口好、稳定性优异、长期用药安全的溴吡斯的明新剂型，以提升重症肌无力患者（尤其是儿童及吞咽障碍患者）的治疗效果与用药依从性。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种溴吡斯的明舌下速释片，以重量百分比计，舌下速释片中含有溴吡斯的明包合物为15-60%、填充剂为20-75%、崩解剂5-25%、促渗透剂0.1-10%、矫味剂0-1.5%、润滑剂0.4-2%和助流剂0-5%，其中，溴吡斯的明包合物中的溴吡斯的明：包合剂的重量比为1:1.3-3。

2、本发明的优选技术方案中，以重量百分比计，单位剂量舌下速释片中含有的溴吡斯的明3mg-30mg，优选含有的溴吡斯的明为5-25mg，更优选为10-20mg。

3、本发明的优选技术方案中，以重量百分比计，舌下速释片中含有的溴吡斯的明包合物为18-58%、优选为20-56%。

4、本发明的优选技术方案中，所述包合剂选自磺丁基倍他环糊精、羟丙基倍他环糊精的任一种或其组合。

5、本发明的优选技术方案中，溴吡斯的明包合物中的溴吡斯的明：包合剂的重量比为1:1.5-3，优选为1:2-3。

6、本发明的优选技术方案中，所述填充剂选自甘露醇、乳糖、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇的任一种或其组合。

7、本发明的优选技术方案中，以重量百分比计，舌下速释片中含有的填充剂23-73%，优选为25-70%。

8、本发明的优选技术方案中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、壳聚糖中的任一种或其组合。

9、本发明的优选技术方案中，所述崩解剂d90≤200μm，优选崩解剂d90≤150μm，更优选崩解剂d90≤110μm，再优选崩解剂d90≤70μm。

10、本发明的优选技术方案中，以重量百分比计，舌下速释片中含有的崩解剂6-22%，优选为8-19%。

11、本发明的优选技术方案中，所述促渗透剂选自薄荷醇、脱氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠、氮酮中的任一种或其组合。

12、本发明的优选技术方案中，以重量百分比计，舌下速释片中含有的促渗透剂0.3-9%，优选为0.5-8%。

13、本发明的优选技术方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠中的任一种或其组合。

14、本发明的优选技术方案中，以重量百分比计，速释片中含有的润滑剂0.2-4%，优选为0.45-2.22%。

15、本发明的优选技术方案中，所述助流剂为二氧化硅、滑石粉的任一种或其组合。

16、本发明的优选技术方案中，以重量百分比计，舌下速释片中含有的助流剂为0.2-4%，优选为0.45-2.22%。

17、本发明的优选技术方案中，所述矫味剂选自阿斯巴坦、三氯蔗糖、甜菊甙、甜菊素、香精、甘氨酸钠中的任一种或其组合。

18、本发明的优选技术方案中，以重量百分比计，舌下速释片中含有的矫味剂0.1-1.4%，优选为0.22-1.25%。

19、本发明的优选技术方案中，所述舌下速释片的崩解时间≤5min，优选≤3min，更优选≤2min。

20、本发明的优选技术方案中，所述舌下速释片放置水中15分钟的溶出度≥80%，优选≥90%，更优选≥95%。

21、本发明的优选技术方案中，舌下速释片的制备方法包括如下步骤：

22、（1）将所需量的矫味剂、包合剂和溴吡斯的明溶解于水后，将制得的溶液干燥，制得溴吡斯的明包合物；

23、（2）将制得的溴吡斯的明包合物与所需量的填充剂、崩解剂、促渗透剂和助流剂混合均匀后，再加入所需量的润滑剂，均匀混合后，压片，即得；

24、或者

25、（1）称取所需量的包合剂和溴吡斯的明，用水溶解后，将制得的溶液干燥，制得溴吡斯的明包合物；

26、（2）将制得的溴吡斯的明包合物与所需量的矫味剂、填充剂、崩解剂、促渗透剂和助流剂混合均匀后，再加入所需量的润滑剂，均匀混合后，压片，即得；

27、或者

28、（1）称取所需量的矫味剂、包合剂和溴吡斯的明，用水溶解后，再加入促渗透剂，均匀混合后，再将制得的混合溶液干燥，制得溴吡斯的明包合物；

29、（2）将制得的溴吡斯的明包合物与所需量的填充剂、崩解剂和助流剂混合均匀后，再加入所需量的润滑剂，均匀混合后，压片，即得。

30、本发明的优选技术方案中，步骤（1）中的溴吡斯的明包合物的干燥失重≤5%，优选≤3%。

31、本发明的优选技术方案中，步骤（1）中的干燥选自喷雾干燥、减压干燥的任一种。

32、本发明的优选技术方案中，所述步骤（1）中的喷雾干燥条件为：进风温度为60-90℃、控制物料温度低于80℃。

33、本发明的优选技术方案中，所述步骤（1）中的搅拌条件为：搅拌速度30-120rpm、搅拌时间不低于1h。

34、本发明的优选技术方案中，所述步骤（2）中的混合条件为：10-35rpm*1-10min，优选为10-20rpm*2-5min。

35、本发明的优选技术方案中，所述步骤（2）中的压片条件为：片剂硬度10-80n。

36、本发明的优选技术方案中，舌下速释片的硬度10-80n，优选为20-70n，优选为30-60n。

37、本发明的优选技术方案中，舌下速释片的脆碎度≤1%。

38、本发明的另一目的在于提供一种溴吡斯的明舌下速释片的制备方法，所述舌下速释片中含有溴吡斯的明包合物为15-60%、填充剂为20-75%、崩解剂5-25%、促渗透剂0.1-10%、矫味剂0-1.5%、润滑剂0.4-2%和助流剂0-5%，其中，溴吡斯的明包合物中的溴吡斯的明：包合剂的重量比为1:1.3-3，所述舌下速释片的制备方法为喷雾干燥制备包合物后通过混合压片制备舌下片。

39、本发明的优选技术方案中，所述喷雾干燥制备包合物后通过混合压片制备舌下速释片包括如下步骤：

40、（1）将所需量的矫味剂、包合剂和溴吡斯的明溶解于水后，将制得的溶液干燥，制得溴吡斯的明包合物；

41、（2）将制得的溴吡斯的明包合物与所需量的填充剂、崩解剂、促渗透剂和助流剂混合均匀后，再加入所需量的润滑剂，均匀混合后，压片，即得；

42、或者

43、（1）称取所需量的包合剂和溴吡斯的明，用水溶解后，将制得的溶液干燥，制得溴吡斯的明包合物；

44、（2）将制得的溴吡斯的明包合物与所需量的矫味剂、填充剂、崩解剂、促渗透剂和助流剂混合均匀后，再加入所需量的润滑剂，均匀混合后，压片，即得；

45、或者

46、（1）称取所需量的矫味剂、包合剂和溴吡斯的明，用水溶解后，再加入促渗透剂，均匀混合后，再将制得的混合溶液干燥，制得溴吡斯的明包合物；

47、（2）将制得的溴吡斯的明包合物与所需量的填充剂、崩解剂和助流剂混合均匀后，再加入所需量的润滑剂，均匀混合后，压片，即得。

48、本发明的优选技术方案中，步骤（1）中的溴吡斯的明包合物的干燥失重≤5%，优选≤3%。

49、本发明的优选技术方案中，所述步骤（1）中的喷雾干燥条件为：进风温度为60-90℃、控制物料温度低于80℃。

50、本发明的优选技术方案中，所述步骤（1）中的搅拌条件为：搅拌速度30-120rpm、搅拌时间不低于1h。

51、本发明的优选技术方案中，所述步骤（2）中的混合条件为：10-35rpm*1-10min，优选为10-20rpm*2-5min。

52、本发明的优选技术方案中，所述步骤（2）中的压片条件为：片剂硬度10-80n。

53、本发明的优选技术方案中，以重量百分比计，单位剂量舌下速释片中含有的溴吡斯的明3mg-30mg，优选含有的溴吡斯的明为5-25mg，更优选为10-20mg。

54、本发明的优选技术方案中，以重量百分比计，舌下速释片中含有的溴吡斯的明包合物为18-58%、优选为20-56%。

55、本发明的优选技术方案中，所述包合剂选自磺丁基倍他环糊精、羟丙基倍他环糊精的任一种或其组合。

56、本发明的优选技术方案中，溴吡斯的明包合物中的溴吡斯的明：包合剂的重量比为1:1.5-3，优选为1:2-3。

57、本发明的优选技术方案中，所述填充剂选自甘露醇、乳糖、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇的任一种或其组合。

58、本发明的优选技术方案中，以重量百分比计，舌下速释片中含有的填充剂23-73%，优选为25-70%。

59、本发明的优选技术方案中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、壳聚糖中的任一种或其组合。

60、本发明的优选技术方案中，所述崩解剂d90≤200μm，优选崩解剂d90≤150μm，更优选崩解剂d90≤110μm，再优选崩解剂d90≤70μm。

61、本发明的优选技术方案中，以重量百分比计，舌下速释片中含有的崩解剂6-22%，优选为8-19%。

62、本发明的优选技术方案中，所述促渗透剂选自薄荷醇、脱氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠、氮酮中的任一种或其组合。

63、本发明的优选技术方案中，以重量百分比计，舌下速释片中含有的促渗透剂0.3-9%，优选为0.5-8%。

64、本发明的优选技术方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠中的任一种或其组合。

65、本发明的优选技术方案中，以重量百分比计，速释片中含有的润滑剂0.2-4%，优选为0.45-2.22%。

66、本发明的优选技术方案中，所述助流剂为二氧化硅、滑石粉的任一种或其组合。

67、本发明的优选技术方案中，以重量百分比计，舌下速释片中含有的助流剂为0.2-4%，优选为0.45-2.22%。

68、本发明的优选技术方案中，所述矫味剂选自阿斯巴坦、三氯蔗糖、甜菊甙、甜菊素、香精、甘氨酸钠中的任一种或其组合。

69、本发明的优选技术方案中，以重量百分比计，舌下速释片中含有的矫味剂0.1-1.4%，优选为0.22-1.25%。

70、本发明的优选技术方案中，所述舌下速释片的崩解时间≤5min，优选≤3min，更优选≤2min。

71、本发明的优选技术方案中，所述舌下速释片放置水中15分钟的溶出度≥80%，优选≥90%，更优选≥95%。

72、本发明的优选技术方案中，舌下速释片的硬度10-80n，优选为20-70n，优选为30-60n。

73、本发明的优选技术方案中，舌下速释片的脆碎度≤1%。

74、本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，包含本发明所述的溴吡斯的明舌下速释片和第二药物。

75、本发明的优选技术方案中，所述第二药物选自激素（如泼尼松、甲泼尼龙等）、其他非激素类免疫抑制药物（如硫唑嘌呤（aza）、他克莫司（fk-506）、吗替麦考酚酯（mmf）、环孢素、甲氨蝶呤（mtx）、环磷酰胺等）的任一种或其组合。

76、本发明的另一目的在于提供本发明所述的溴吡斯的明舌下速释片用于制备防治重症肌无力、手术后功能性肠胀气、尿潴留的任一种或其并发症的药物中的应用。

77、除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

78、除非另有说明，本发明采用如下方法检测：

79、1、本发明参照《中国药典》2025年版四部通则0931第二法（桨法）检测溴吡斯的明舌下速释片的溶出度，溶出介质为900ml水，37℃±0.5℃，转速50转/分钟，于15分钟时取样10ml，并即时补充相同温度的同体积溶出介质。取续滤液，照高效液相色谱法（《中国药典》2025年版四部通则0512）测定。

80、2、本发明参照《中国药典》2025年版四部通则0921第一法（片剂）检测溴吡斯的明舌下速释片的崩解时限，采用zb-1型智能崩解仪（天津天大天发），溶出介质为纯化水，37℃±0.5℃。

81、3、本发明选取6名无吸烟史的健康志愿者进行适口性评价。试验前，志愿者以生理盐水漱口清洁口腔。选取待测物各一片，将其置置于志愿者舌下含服，待其崩解完全（无硬芯感）后，将口腔内残留粉末吐出，再次以生理盐水漱口，并记录主观感受。味道分级标准为：极苦、微苦、基本无苦味、无苦味。

82、4、本发明参照《中国药典》（2025年版）四部通则0512的高效液相色谱法检测样品有关物质。溶剂：4.3g/l十二烷基硫酸钠溶液（用磷酸调节ph2.0）-乙腈（70:30）。色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（chrom pah c18，250mm×4.6mm，5μm）；以4.3g/l十二烷基硫酸钠溶液（用磷酸调节ph2.0）-乙腈（80:20）为流动相a，以4.3g/l十二烷基硫酸钠溶液（用磷酸调节ph2.0）-乙腈（20:80）为流动相b，梯度洗脱（表1）；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃；检测波长为220nm；进样体积20μl。

83、表1 梯度洗脱

84、

0

85

15

25

78

22

40

60

40

45

60

40

46

85

15

55

85

15

85、精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。扣除辅料和溶剂峰，按加校正因子的主成分外标法以峰面积计算特定杂质1和2含量（表2）；按主成分外标法以峰面积计算其他单个杂质含量；并计算杂质总量。

86、表2

87、

88、5、本发明参照《中国药典》2025年版四部通则0512的高效液相色谱法检测样品中溴吡斯的明的含量。色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以庚烷磺酸钠溶液（取庚烷磺酸钠1.0g，加水1000ml溶解，加三乙胺5.0ml，用磷酸调节ph3.0）-乙腈（90:10）为流动相；流速1.0ml/min；柱温为30℃；检测波长270nm；进样体积20μl。

89、系统适用性要求:理论塔板数按溴吡斯的明峰计算不低于2000，拖尾因子应不大于1.5。精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

90、6、血浆中溴吡斯的明的浓度检测方法：

91、取血浆样本50μl，加入150μl内标工作液（空白样本则加入等体积的甲醇-乙腈（50:50，v/v）），涡旋振荡5 min，于4℃、13000 rpm离心5 min。取上清液50μl，加入纯水50μl，混匀后再次离心，取上清液70μl置于进样瓶中，进样5μl进行uplc-ms/ms分析。

92、采用美国waters uplc h-class plus（液相色谱，检测条件见表1和表2）与xevotqd（三重四极杆质谱）联用系统测定比格犬血浆中溴吡斯的明的浓度。标准曲线线性范围1～500ng/ml，样本经蛋白沉淀后进行uplc-ms/m分析（检测条件如3-5）。以林可霉素为内标，采用加权最小二乘法（权重因子w=1/x²）对标准曲线进行回归，以目标物与内标峰面积之比定量。目标物与内标的保留时间分别约为0.59min和1.85min。

93、表3

94、

分析柱

acquity uplc® beh c18 1.7 μm，2.1×50mm，waters

流动相

a（乙腈）-b（水，含2mmol/l甲酸铵)，梯度洗脱（见表2）

进样量

5μl

柱温

40℃

运行时间

5.0min

流速

0.4ml/min

保留时间

r（a250101p5）≈0.59min，t_r（lincomycin）≈1.85min]]>

进样盘温度

10 ℃

seal wash溶液

10 %乙腈溶液

purge溶液

10 %乙腈溶液

95、表4 uplc梯度洗脱

96、

0

5

95

initial

0.5

5

95

6

1.5

95

5

6

2.0

95

5

6

2.3

5

95

6

5.0

5

95

6

97、表5

98、

离子源

电喷雾离子化源（esi）

扫描时间

5.0min

毛细管电压

3kv（正离子）

离子源温度

150 ℃

去溶剂化温度

500 ℃

锥孔气流速

150 l/h

脱溶剂气流速

1000 l/h

检测模式

mrm多离子反应监测

检测离子对

m/z 181.03→71.98（a250101p5）、m/z 407.17→126.11（lincomycin）

锥孔电压

36v（a250101p5）、44v（lincomycin）

碰撞能

18ev（a250101p5）、34ev（lincomycin）

99、本发明的溴吡斯的明舌下速释片相对于现有技术取得了以下有益技术效果：

100、1. 突破技术偏见，实现溴吡斯的明的舌下快速高效递送且掩味完全

101、《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2025版）》确立溴吡斯的明'适用于mg患者的基础对症治疗'的基石地位，但受限于口服生物利用度仅11.5%~18.9%，成人每日最大剂量不超过480mg。《中国食品药品监管》明确指出，“对于苦味特别大或所需剂量较大的原料药，通常不适宜开发成舌下片”。本发明科学筛选溴吡斯的明舌下速释片的组分及配比，合理利用水溶性环糊精包合掩味+速释骨架，有效解决溴吡斯的明强引湿性、极苦味及重症肌无力（mg）患者需起效迅速、大剂量、高频次、长期用药的需求，成功将味道极苦、常规口服剂量高达60–120mg（全天最大480mg）的溴吡斯的明制备成口感良好的舌下速释片，其置于舌下唾液中迅速溶化和快速崩解，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用并规避首过效应，实现单剂相同载药剂量情况下达到更高的血浆暴露量，减少绝对给药剂量，提高生物利用度并降低给药剂量，成功实现溴吡斯的明的舌下快速高效递送且掩味完全，有效解决溴吡斯的明存在的强引湿性、极苦味及重症肌无力（mg）患者需起效迅速、大剂量、高频次、长期用药顺应性、无需饮水吞咽、服用便捷等技术难题，便于吞咽困难患者服用、适口好、稳定性优异、提升依从性、长期用药安全，显著提升重症肌无力患者（尤其是儿童及吞咽障碍患者）的治疗效果与用药依从性。

102、2. 起效迅速，生物利用度显著提高

103、本发明的溴吡斯的明舌下速释片在患者舌下唾液和口腔内快速崩解、迅速溶化，1分钟内完成药物释放。药物经舌下黏膜丰富的毛细血管网直接吸收进入体循环，完全避开肝脏首过效应。相较于口服灌胃给药，在保证同等药理效应（如改善肌肉张力）的前提下，所需给药剂量显著降低，生物利用度大幅提高，有效减小患者个体间差异，剂量精准可控，且不增加呼吸道分泌物，并实现舌下给药剂量远低于《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2025版）》规定的480mg/日安全上限，提升依从性且为长期用药的安全性提供了可靠保障，高度契合指南“启用快速起效疗法尽快实现治疗目标”的推荐方向。

104、3. 服用便捷，显著提升特殊患者群体的用药依从性

105、《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2025版）》将治疗目标更新为达到最小症状表达（mse），即mg-adl评分为0分或1分，同时治疗相关不良反应≤1级，这要求长期用药须具备极高的依从性。本发明的溴吡斯的明舌下速释片合理利用水溶性环糊精包合掩味+速释骨架，有效解决溴吡斯的明强引湿性、极苦味及重症肌无力（mg）患者需起效迅速、大剂量、高频次、长期用药的需求，并具有口感优良、稳定性优异、服用及携带便捷、用量更易控制等优点，其在患者口腔内快速溶解，且用药无需饮水、进食或吞咽动作，适用于主要累及咽喉肌和（或）呼吸肌的吞咽困难mg患者（如iib型及ivb型mg患者，其常伴发延髓肌无力，出现咀嚼疲劳、吞咽困难和构音障碍），以及需要精准分剂量的儿童jmg患者（指南推荐jmg治疗以溴吡斯的明为主），显著提升了重症肌无力患者（尤其是iib/ivb型吞咽困难患者、jmg儿童患者）给药剂量的准确性、便利性与长期用药的顺应性。

106、4. 稳定性优异，解决原料药强引湿性问题

107、本发明创造性解决了溴吡斯的明原料药极易吸湿液化的技术难题，产品稳定性显著提升，质量稳定可控，确保了长期储存和用药安全的可靠性。

108、5. 制备工艺简便，适于工业化生产

109、本发明的溴吡斯的明舌下速释片的制备方法具有操作简便、成本可控、绿色环保，易于实现工业化放大生产，具有良好的产业化前景。