硫化氢解毒剂的制作方法

本发明涉及一种硫化氢解毒剂。

背景技术：

1、在日本国内，工厂或地下等施工现场也时常发生硫化氢中毒事件。治疗方法包括高压氧疗法，以及通过亚硝酸制剂生成氧化血红蛋白，再利用氧化血红蛋白捕获硫化氢的方法。前者受限于设备，且治疗期间无法进行其他医疗操作；后者因近年来其疗效受到质疑等原因，目前，尚未确立有效的治疗方法。

2、发明人长期以来一直致力于研究由环糊精二聚体包合水溶性金属卟啉而成的包合物，并发现该包合物对氧（o2）和一氧化碳（co）具有较高的亲和力，对co的亲和力大小是血红蛋白的100倍以上（参见专利文献1，以及非专利文献1～2。）。专利文献2公开了一种一氧化碳去除剂，其含有特定化学式所示的由环糊精二聚体包合水溶性金属卟啉而成的包合物作为有效成分。环糊精衍生物在专利文献3～6，以及非专利文献3～4中亦有记载。另外，非专利文献7中表明hemocd3可与硫化氢结合。然而由于hemocd3与硫化氢的结合常数不够大，且后述硫化氢分解效率不够高，因此存在不适合作为硫化氢中毒解毒剂的问题。

3、现有技术文献

4、专利文献

5、专利文献1：日本特开2006-2077号公报

6、专利文献2：日本特开2010-194475号公报

7、专利文献3：日本专利6180241号公报

8、专利文献4：国际公开2023/068193号

9、专利文献5：国际公开2021/153197号

10、专利文献6：日本特开2015-044961号公报

11、专利文献7：日本专利第7208624号公报

12、专利文献8：日本特开2020-143014号公报

13、专利文献9：日本特开2013-231111号公报

14、非专利文献

15、非专利文献1：angew. chem. int. ed., 44, 435-438 (2005)

16、非专利文献2：inorg. chem. 45, 4448-4460 (2006)

17、非专利文献3：acs med. chem. lett.2011,2, 943-947

18、非专利文献4：angew. chem. int. ed., 52, 6894-6897 (2013)

19、非专利文献5：chem commun (camb).2021 jan 7; 57(2)：148-173.

20、非专利文献6：j am chem soc.2002 aug21; 124(33)：9937-44.

21、非专利文献7：chem commun (camb).2015 mar 7;51(19)：4059-61.

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、因此，本发明的目的在于提供一种硫化氢解毒剂。

3、解决问题的方案

4、发明人发现：由本发明人独立开发的hemocd-i等化合物对硫化氢表现出显著的结合能力（其结合常数高于氧化血红蛋白）。因此，在对硫化氢中毒模型动物（小鼠）给药hemocd-i等化合物后，观察到存活率显著提高。

5、即，本发明提供以下技术方案：

6、［方面1］

7、一种硫化氢解毒剂，含有由用下述化学式(1)表示的环糊精二聚体包合水溶性金属卟啉而成的包合物作为有效成分。

8、

9、（式中，n可以相同也可以不同，分别表示1、2、3中的任一数字；r可以相同也可以不同，分别表示-och3基、-oh基、羟丙基中的任一种；l可以相同也可以不同，分别表示酰胺键、硫醚键、胺键、用-(ch2) k-表示的烃基中的任一种，其中，k表示1、2、3、4、5中的任一数字；j表示被一个或多个直链或支链烃基取代的吡啶、咪唑中的任一种，其中，烃基的碳数为1、2、3、4、5中的任一个；l分别与j中的所述一个或多个直链或支链烃基中的一个碳原子键合。）

10、［方面2］

11、根据方面1所述的硫化氢解毒剂，用化学式(1)表示的环糊精二聚体为用下述化学式(9)或化学式(10)表示的环糊精二聚体。

12、

13、（上述通式(9)中，r表示保护环糊精羟基的保护基；m可以相同也可以不同，分别表示1～2的整数；n可以相同也可以不同，分别表示1～3的整数。）

14、

15、（上述通式(10)中，r表示保护环糊精羟基的保护基；p可以相同也可以不同，分别表示1～2的整数；q可以相同也可以不同，分别表示1～3的整数。）

16、［方面3］

17、根据方面1所述的硫化氢解毒剂，水溶性金属卟啉用下述化学式(2)表示。

18、

19、（式中，a分别表示阴离子性取代基、中性或阳离子性官能团中的任一种；z表示fe、co中的任一种。）

20、［方面4］

21、根据方面3所述的硫化氢解毒剂，化学式(2)中的a表示磺基（-so3-）、磺酰胺基、氨基、硝基、羧基、氢原子、氯原子、羟基中的任一种，或者，表示用下述化学式(3)～(8)表示的基团中的任一种，其中，化学式(4)以及(6)～(8)中的n可以相同也可以不同，分别表示1～200的整数，化学式(3)～(4)中的r可以相同也可以不同，分别表示氢原子或烃基。

22、

23、［方面5］

24、根据方面1所述的硫化氢解毒剂，在由用化学式(1)表示的环糊精二聚体包合水溶性金属卟啉而成的包合物中，在ph为7.0、25℃的条件下进行的用以下反应式(11)表示的自动氧化反应的半衰期为0.01小时～5小时。

25、

26、（式中，z表示水溶性金属卟啉中的金属原子；l表示z在离子化过程中的化合价。）

27、［方面6］

28、根据方面1所述的硫化氢解毒剂，由用化学式(1)表示的环糊精二聚体包合水溶性金属卟啉而成的包合物的配位水的酸解离常数为5～9。

29、［方面7］

30、根据方面2所述的硫化氢解毒剂，用化学式(1)表示的环糊精二聚体为用化学式(10)表示的环糊精二聚体。

31、［方面8］

32、一种用于治疗和/或预防硫化氢中毒的药物组合物的制造方法，包括：混合根据方面1所述的用化学式(1)表示的环糊精二聚体，以及根据方面3所述的用化学式(2)表示的水溶性金属卟啉。

33、［方面9］

34、根据方面1所述的硫化氢解毒剂，由用化学式(1)表示的环糊精二聚体包合水溶性金属卟啉而成的包合物的配位水的酸解离常数为5～8。

35、［方面10］

36、一种硫化氢解毒剂，含有由用下述化学式(1)或化学式(12)表示的环糊精二聚体包合水溶性金属卟啉而成的包合物作为有效成分。

37、

38、

39、（式(1)或式(12)中，n可以相同也可以不同，分别表示1、2、3中的任一数字；r可以相同也可以不同，分别表示-och3基、-oh基、羟丙基中的任一种；l可以相同也可以不同，分别表示酰胺键、硫醚键、胺键、用-(ch2) k-表示的烃基中的任一种，其中，k表示1、2、3、4、5中的任一数字；j表示被一个或多个直链或支链烃基取代的吡啶、咪唑中的任一种，其中，烃基的碳数为1、2、3、4、5中的任一个；l分别与j中的所述一个或多个直链或支链烃基中的一个碳原子键合。）

40、发明效果

41、本发明提供的硫化氢解毒剂有望成为可在急救现场对硫化氢中毒进行即时治疗的给药制剂。已知除硫化氢以外，hemocd-i还具有作为氰中毒解毒剂的效果。因此，有望成为可应对多种气体中毒的治疗药物。此外，给药后会通过尿液排出体外，因此不会在体内残留。因此安全性极高，这一点通过此前研究已得到证明。