PRMT6抑制剂在制备治疗视网膜血管损伤性疾病药物中的应用

本发明属于生物医药领域，具体涉及prmt6抑制剂在制备治疗视网膜血管损伤性疾病药物中的应用。

背景技术：

1、视网膜血管损伤性疾病（retinal vascular diseases）是临床上非常重要的一类眼科疾病，以视网膜血管的损伤和功能障碍为病理特征，其核心为“血-视网膜屏障”的破坏，表现为（1）血管渗漏，引起视网膜水肿（特别是威胁中心视力的黄斑水肿）和硬性渗出；（2）血管闭塞：导致视网膜缺血、缺氧；（3）代偿性新生血管，这些新生血管易破裂导致玻璃体积血，并可能引发牵拉性视网膜脱离，最终致盲。视网膜血管损伤性疾病包括糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、高血压性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜血管炎等。糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，dr）是糖尿病最常见且严重的眼部并发症之一，也是导致成年人视功能障碍的重要原因，其发病过程伴随持续性的视网膜血管功能紊乱、屏障稳定性下降及视网膜结构与功能异常。临床上通常通过眼底照相、荧光血管造影评估血管渗漏与灌注障碍，通过光学相干断层扫描（oct）监测黄斑水肿及视网膜各层厚度变化，并结合电生理检测手段评估视功能状态，以综合判断疾病进展及治疗效果。目前临床治疗主要依赖激光光凝、抗血管生成因子药物等手段，但均存在疗效不稳定、复发率高等问题，同时难以阻断持续的神经退行性过程，仍可能出现视功能衰退，缺乏针对发病机制有效的精准调控靶点。

2、目前临床上主要的治疗药物包括抗血管内皮生长因子药物和糖皮质激素药物。抗血管内皮生长因子药物的代表药物有雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普、布西珠单抗、法瑞西单抗等。这类药物通过拮抗vegf，直接减轻血管渗漏和黄斑水肿。糖皮质激素代表药物有曲安奈德和地塞米松。这类药物具有强大的抗炎和抗血管渗漏作用，并能抑制vegf表达。

3、虽然这些药物是目前临床上使用的一线药物，但是存在明显的缺点。抗血管内皮生长因子药物为抗体药物，价格昂贵。约有10-20%的患者对初始抗vegf治疗反应不佳，水肿消退不明显或视力无改善。部分患者初始有效，但后期出现疗效下降，需要增加剂量或换用其他药物。此外还存在潜在的全身性和眼部风险：vegf在全身有维持血管正常功能的作用（如伤口愈合、血管内皮完整性）。尽管玻璃体腔注射全身吸收很少，但对于有严重动脉粥样硬化、近期中风或心肌梗死病史的患者，理论上存在风险，需谨慎评估。糖皮质激素的使用会不可避免带来的激素性副作用，如激素性青光眼和激素性白内障，约20-60%的患者使用后会出现眼压显著升高，部分患者可能发展为药物难以控制的青光眼，导致不可逆的视神经损伤。长期或重复使用会几乎100% 加速白内障的形成和进展，患者最终需要接受白内障手术。此外激素作用靶点广泛，非特异性抑制多种炎症因子，可能干扰眼内正常的生理环境。

4、因此研究新的治疗靶点，发现新的治疗机制对于视网膜血管损伤性疾病的临床药物治疗是现有技术亟待解决的问题。蛋白精氨酸甲基转移酶（protein arginine methyltransferases, prmts)是一类广泛存于细胞内的调控蛋白质甲基化修饰的酶类，通过将s腺苷甲硫氨酸基团上的甲基转移至靶蛋白精氨酸残基上的胍基氮原子上，调控靶蛋白的生物学活性从而参与体内的生理活动。精氨酸n-甲基转移酶6（prmt6）基因位于染色体1p13.3上。epz020411，是一种prmt6的小分子抑制剂，能够选择性地抑制prmt6的蛋白质精氨酸甲基化功能，体内生物利用度佳。prmt6作为一类重要的蛋白精氨酸甲基转移酶，参与多种细胞功能调控，已有文献报道了prmt6抑制剂 epz020411在治疗胶质母细胞瘤、神经性疼痛、听力丧失中的作用。

5、中国专利文献cn120771279a 公开了prmt6抑制剂在制备抗骨吸收产品中的用途。prmt6作为一个新的代谢检查点，介导从脂肪酸氧化到糖酵解的代谢切换，将rank信号转化为破骨细胞分化过程中的代谢切换。

6、中国专利文献cn118903115a公开了prmt6抑制剂在制备治疗甲状腺相关眼病药物中的应用。prmt6抑制剂能够显著抑制tao小鼠的眼眶脂肪组织增生，以及通过巨噬细胞抑制前脂肪细胞的成脂分化，显著改善tao的眼部症状。

7、目前尚无prmt6抑制剂与视网膜血管损伤性疾病的相关性报道。

技术实现思路

1、本发明首次发现prmt6抑制剂能够用于治疗视网膜血管损伤性疾病，特别是糖尿病视网膜病变，具体通过改善视网膜血管通透性异常、异常血管生成及视功能相关结构损伤，从而实现对视网膜血管损伤性疾病的综合干预。

2、本发明具体技术方案如下：

3、prmt6抑制剂在制备治疗视网膜血管损伤性疾病药物中的应用。

4、本发明所述的视网膜血管损伤性疾病包括糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、高血压性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜血管炎。

5、可用于调控视网膜病理状态，改善视网膜血管异常通透性，并维持视网膜结构与视功能相关的生理稳定性。

6、本发明所述的应用，所述prmt6抑制剂为prmt6基因的蛋白类抑制剂、核酸适配体和/或prmt6编码基因的干扰 rna、grna、microrna、小分子化合物抑制剂中的一种或几种。

7、本发明所述的小分子化合物抑制剂可以为现有技术公开的对prmt6具有抑制作用的化合物，如epz020411、中国专利文献cn119080685a、cn113582864a、cn105339351a、cn112469441a等公开的prmt6抑制剂。

8、本发明一个具体的示例，所述prmt6抑制剂为epz020411，结构如下的化合物或其药学上可接受的盐：。

9、本发明所述药物以prmt6抑制剂为活性成分。可以为口服制剂或注射制剂。优选的，所述药物为静脉注射剂。所述药物还包括缓冲剂、等渗调节剂、表面活性剂、稳定剂、防腐剂中的一种或几种。

10、缓冲剂可以为磷酸盐缓冲液（如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠）、醋酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、枸橼酸盐缓冲液。等渗调节剂可以为氯化钠、甘露醇、甘油等。表面活性剂可以为聚山梨酯 20、聚山梨酯 80、泊洛沙姆。稳定剂可以为糖类：蔗糖、海藻糖；氨基酸：精氨酸、组氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸；抗氧化剂：依地酸二钠等。

11、prmt6抑制剂给药剂量可根据患者体重、病情严重程度等因素调整。本发明一个具体的示例，prmt6抑制剂为epz020411时，推荐剂量为20mg/kg。

12、有益效果

13、本发明首次发现了视网膜血管损伤性疾病的新的治疗机制。本发明研究结果表明，prmt6抑制剂epz020411能够在一定程度上维持视网膜结构完整性，尤其是与视功能相关的内层结构稳定性，并改善糖尿病状态下受损的视网膜功能指标，从而对视网膜病理改变产生保护作用。同时prmt6抑制剂能够在一定程度上改善视网膜血管异常状态，减轻异常血管通透性，显著减少视网膜血管渗漏。。prmt6抑制剂具有维持视网膜结构完整性并保护视功能的治疗效果，在视网膜血管损伤性疾病的治疗方面具有良好的临床应用前景。