OPA1抑制剂MYLS22在制备治疗胶质瘤药物中的应用

本发明属于生物医药领域，具体地，涉及opa1抑制剂myls22在制备治疗胶质瘤药物中的应用。

背景技术：

1、胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，gbm）是成人中枢神经系统中最常见的原发恶性脑肿瘤，恶性程度为who iv级。目前临床上针对gbm的标准治疗方案为手术切除联合术后放化疗，然而患者预后仍极差，中位生存期仅为12-15个月，5年生存率不足5%。大量研究表明，胶质母细胞瘤干细胞（glioblastoma stem cells，gscs）是导致gbm治疗失败和复发的重要原因。gscs是一群具有自我更新和多向分化潜能的干细胞样恶性细胞，其致瘤能力强，对常规放化疗普遍不敏感，能够在治疗后残留并迅速激活，导致肿瘤复发。因此，深入解析gscs的关键调控机制并开发针对性的治疗策略，具有重要临床意义。

2、线粒体动力学，包括线粒体的融合与分裂，在维持细胞能量代谢、信号转导及凋亡调控中发挥关键作用。视神经萎缩蛋白1（optic atrophy 1，opa1）是位于线粒体内膜上的一种动力蛋白相关gtp酶，其主要功能包括维持线粒体内嵴形态、调控线粒体内膜融合、稳定呼吸链超复合物以及抑制细胞色素c释放。已有文献报道，opa1在白血病、肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中表达上调，通过维持线粒体稳态帮助肿瘤细胞适应代谢应激并抑制凋亡，从而促进肿瘤发生发展和化疗耐药。但opa1在gbm中的作用机制尚未被报道。

3、myls22是由意大利帕多瓦大学luca scorrano实验室自主合成并报道的特异性opa1小分子抑制剂，能够选择性与opa1的gtp酶活性位点结合并使其失活。现有技术中，myls22已在体内外模型中被证实可通过靶向opa1抑制白血病、乳腺癌等肿瘤细胞的增殖并诱导凋亡，同时可提高非小细胞肺癌细胞的化疗敏感性。然而，myls22是否能够穿透血脑屏障，在胶质母细胞瘤，尤其是胶质母细胞瘤干细胞中的抗肿瘤活性及其治疗应用迄今未见任何报道。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷和不足，提供一种opa1抑制剂myls22在制备治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用。

2、本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：

3、本发明通过公共数据分析和实验验证，首次发现opa1在胶质母细胞瘤干细胞（gscs）中表达显著高于分化肿瘤细胞，且高表达opa1的胶质母细胞瘤（gbm）患者总生存期显著缩短。这一发现为gbm提供了新的不良预后生物标志物，并为靶向opa1治疗gbm提供了理论基础。为揭示opa1在gscs中的高表达及其预后价值，本发明的体外研究结果表明，opa1特异性抑制剂myls22能够以剂量依赖性方式显著抑制gscs的增殖活力，能够破坏gscs线粒体内嵴结构、降低膜电位、抑制氧化磷酸化代谢和atp生成，从而有效抑制gscs的干性和自我更新能力；体内研究结果也表明，myls22能穿透血脑屏障（bbb）并抑制颅内gbm生长，并延长荷瘤小鼠生存期，在有效剂量下具有良好的体内安全性和耐受性。本发明为手术及放化疗后复发的、尤其是对常规治疗耐药的gbm患者提供了全新的靶向治疗选择，具有重要的临床应用价值。

4、因此，本发明提供opa1抑制剂myls22在制备治疗胶质瘤药物中的应用。

5、进一步地，所述胶质瘤为胶质母细胞瘤。

6、进一步地，所述药物通过对胶质母细胞瘤干细胞的抑制作用来实现治疗。

7、更进一步地，所述抑制作用为破坏胶质母细胞瘤干细胞线粒体内嵴结构、降低胶质母细胞瘤干细胞线粒体膜电位、抑制胶质母细胞瘤干细胞氧化磷酸化代谢和atp生成。

8、更进一步地，所述抑制作用为抑制胶质母细胞瘤干细胞的增殖活力、自我更新能力和干细胞频率。

9、更进一步地，所述抑制作用为myls22通过穿透血脑屏障来抑制胶质母细胞瘤干细胞。胶质母细胞瘤是颅内常见的原发性恶性脑肿瘤，而gbm治疗的核心难点在于bbb‌，bbb阻碍了绝大多数高效抗肿瘤药物进入脑组织，导致系统性化疗效果受限，因此，提供能够穿透bbb的药物对于治疗gbm有着重要意义。

10、进一步地，所述药物中myls22的浓度为50～100μm。

11、更进一步地，所述药物中myls22的浓度为浓度72.32～96.52 μm。myls22对g147gscs的48小时半数抑制浓度ic50为96.52 μm，对mes28 gscs的ic50为72.32 μm。

12、进一步地，所述药物的剂型为注射剂、口服剂。本发明的结果表明，无论是腹腔注射还是颅内原位注射myls22，均能显著抑制肿瘤生长并延长荷瘤小鼠的中位生存期。在有效剂量（20 mg/kg，腹腔注射）下，未观察到myls22对小鼠血常规、血生化指标及主要脏器组织学的显著不良影响，该剂量具有良好的体内耐受性和安全性，为其临床转化提供了关键的药理学支持。

13、进一步地，所述药物中还包括其他药学上可接受的辅料。

14、更进一步地，所述辅料为防腐剂、着色剂、矫味剂、稳定剂、等渗剂中的至少一种。

15、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

16、本发明提供了opa1抑制剂myls22在制备治疗胶质瘤药物中的应用。本发明首次揭示了线粒体动力相关蛋白opa1在胶质母细胞瘤干细胞中显著高表达，且其高表达与患者不良预后呈正相关。将特异性opa1小分子抑制剂myls22应用于胶质母细胞瘤的治疗，通过体外实验表明其通过靶向opa1，破坏胶质母细胞瘤干细胞线粒体内嵴结构、降低膜电位、抑制氧化磷酸化代谢，从而有效抑制胶质母细胞瘤干细胞增殖、干性和致瘤能力；体内颅内原位成瘤模型证实myls22能够穿透血脑屏障，显著抑制肿瘤生长并延长荷瘤小鼠中位生存期，且初步安全性良好。本发明为胶质瘤提供了全新的靶向治疗策略，尤其为难治性、复发性gbm患者的临床治疗提供了有效的候选药物，具有重要的临床应用价值和药物开发前景。

1.opa1抑制剂myls22在制备治疗胶质瘤药物中的应用。

2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述胶质瘤为胶质母细胞瘤。

3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药物通过对胶质母细胞瘤干细胞的抑制作用来实现治疗。

4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述抑制作用为破坏胶质母细胞瘤干细胞线粒体内嵴结构、降低胶质母细胞瘤干细胞线粒体膜电位、抑制胶质母细胞瘤干细胞氧化磷酸化代谢和atp生成。

5.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述抑制作用为抑制胶质母细胞瘤干细胞的增殖活力、自我更新能力和干细胞频率。

6.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述抑制作用为myls22通过穿透血脑屏障来抑制胶质母细胞瘤干细胞。

7.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药物中myls22的浓度为50～100μm。

8.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂、口服剂。

9.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药物中还包括其他药学上可接受的辅料。

10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述辅料为防腐剂、着色剂、矫味剂、稳定剂、等渗剂中的至少一种。