SETD2抑制剂EZM0414在制备治疗HSV-1诱发的疱疹后遗神经痛药物中的应用

本发明涉及生物医药，尤其涉及setd2抑制剂ezm0414在制备治疗hsv-1诱发的疱疹后遗神经痛药物中的应用。

背景技术：

1、单纯疱疹病毒1型（hsv-1）感染是临床高发的病毒感染性疾病，其感染后常诱发持续性、顽固性疱疹后遗神经痛，核心临床表现为机械性痛觉过敏、自发性灼痛及脊髓背角慢性神经炎症，严重降低患者生活质量，甚至导致焦虑、抑郁等精神障碍。

2、目前临床用于疱疹后遗神经痛的治疗药物以对症缓解为主，包括抗癫痫药（如普瑞巴林、加巴喷丁）、抗抑郁药、阿片类镇痛药等，普遍存在疗效有限、个体差异大、副作用显著、无法阻断疾病进程、不能针对病因发挥作用等核心缺陷，约40%以上的患者无法获得有效疼痛缓解，临床存在巨大的未被满足的治疗需求。

3、setd2（set domain-containing 2）是体内特异性催化组蛋白h3k36三甲基化修饰的甲基转移酶，现有研究仅报道其在肿瘤发生、免疫细胞活化中发挥作用，而ezm0414作为setd2的特异性小分子抑制剂，现有技术仅公开其在血液肿瘤、实体瘤中的潜在抗肿瘤作用，从未有任何研究揭示ezm0414与hsv-1诱发疱疹后遗神经痛的相关性，也未公开ezm0414可用于制备治疗该疾病的药物。

4、现有技术《intravenous lidocaine alleviates postherpetic neuralgia inrats via regulation of neuroinflammation of microglia and astrocytes》，公开日期2021年2月，该文献公开了在大鼠phn模型中，静脉注射利多卡因可缓解机械性痛觉过敏和热痛觉减退，其机制与抑制脊髓背角小胶质细胞和星形胶质细胞活化、下调tnf-α和il-1β表达有关；该文献还公开了phn模型构建方法（树脂毒素rtx诱导）、机械性痛阈检测方法（von frey纤毛）及脊髓背角炎症因子检测方法，该文献中利多卡因虽能抑制小胶质细胞活化和促炎因子释放，但属于钠通道阻滞剂的对症治疗，停药后疼痛易复发。

5、现有技术《gcn5l1 aggravates postherpetic neuralgia through regulatingmicroglial mitochondrial fission–fusion homeostasis》，公开日期2025年9月，该文献公开了在hsv-1诱发的phn小鼠模型中，脊髓背角小胶质细胞中gcn5l1显著上调；通过aav-shgcn5l1鞘内注射敲低gcn5l1可抑制小胶质细胞活化、减轻神经炎症反应并缓解机械性痛觉过敏；机制上gcn5l1通过促进drp1乙酰化调控线粒体分裂-融合稳态，该文献使用aav介导的gcn5l1基因敲低，需通过鞘内注射病毒载体实现，存在免疫原性、插入突变风险及给药不便等问题。

6、因此，目前亟需探索能够靶向调控脊髓神经炎症稳态、针对疱疹后遗神经痛核心病理机制的新治疗药物。

技术实现思路

1、本发明的第一个方面提供了setd2抑制剂ezm0414在制备治疗hsv-1诱发的疱疹后遗神经痛药物中的应用。

2、具体地，所述ezm0414的浓度为10-100μm。

3、进一步具体地，所述ezm0414的浓度为50-100μm。

4、可选地，所述药物的注射量为5-10μl。

5、具体地，所述setd2抑制剂通过降低促炎因子的表达分泌水平，增加抗炎因子的表达分泌水平治疗疱疹后遗神经痛。

6、进一步具体地，所述促炎因子包括但不限于tnf-α、il-1β和ccl2中的任意一种或多种。

7、进一步具体地，所述抗炎因子包括但不限于tgf-β、il-10和il-4中的任意一种或多种。

8、具体地，所述药物的剂型包括液体剂型、气体剂型、固体剂型或半固体剂型。

9、进一步具体地，所述液体剂型包括：溶剂型、芳香水剂、酊剂、酏剂、胶体溶液剂、胶浆剂、混悬剂或乳浊剂。

10、进一步具体地，所述气体剂型包括：气雾剂或喷雾剂。

11、进一步具体地，所述固体剂型包括：散剂、丸剂、片剂或膜剂。

12、进一步具体地，所述半固体剂型包括：软膏剂、栓剂或糊剂。

13、具体地，所述药物的给药途径包括口服、注射、植入、外用、喷雾或吸入。

14、进一步具体地，所述药物的给药途径包括鞘内注射、静脉注射、皮下注射、口服或局部给药。

15、具体地，所述治疗的对象为hsv-1诱发的小鼠疱疹后遗神经痛模型。

16、进一步具体地，所述hsv-1为hsv-1 7401h株。

17、可选地，所述小鼠为c57bl/6j雄性小鼠。

18、在本发明的某些具体实施例中，所述小鼠疱疹后遗神经痛模型的构建方法为：

19、s1、c57bl/6j小鼠，体重20-25g，饲养于恒温恒湿、12h/12h光暗循环的动物房，自由摄食饮水；

20、s2、采用hsv-1 7401h株构建模型，小鼠后肢脱毛，在后肢皮肤做浅表划痕，接种10μl含1×106 pfu的hsv-1悬液，构建疱疹后遗神经痛模型；

21、s3、于接种后第14天，采用von frey纤毛检测小鼠机械性痛觉过敏，出现持续机械性痛觉过敏的小鼠判定为小鼠疱疹后遗神经痛模型构建成功。

22、在本发明的某些具体实施例中，所述药物为10μm、50μm或100μm的ezm0414，所述药物的体积为5μl，施用方式为鞘内注射，施用的对象为上述小鼠疱疹后遗神经痛模型。

23、本发明的第二方面提供了一种用于治疗疱疹后遗神经痛的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的setd2抑制剂及药学上可接受的辅料。

24、具体地，所述setd2抑制剂包括但不限于ezm0414。

25、具体地，所述药学上可接受的辅料包括但不限于黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂或渗透压调节剂中的任意一种或多种。

26、本发明的第三个方面提供了一种治疗疱疹后遗神经痛的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的setd2抑制剂。

27、术语“受试者”包括可以引发免疫应答的活生物体（例如，哺乳动物）。受试者的实例包括人、灵长类动物、牛、马、山羊、绵羊、狗、猫、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猪及其转基因物种。

28、术语“治疗(treat)”是指受试者的疾病、病症或不希望的病况的医学管理。治疗或预防益处包括改善的临床结果；减轻或缓解与疾病、病症或不希望的病况相关的症状；症状发生减少；改善的生活质量；更长的无疾病状态；减少疾病、病症或不希望的病况的程度；疾病状态的稳定；疾病进展的延迟；缓解；存活；延长的存活；或其任何组合。

29、术语“治疗有效量”是指药学上认为的有效给药剂量，即活性药物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的给药剂量可以有大范围的变化。

30、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

31、（1）本发明首次发现ezm0414治疗hsv-1诱发疱疹后遗神经痛的新药用途，填补了该疾病靶向治疗的技术空白，具有突出的新颖性；

32、（2）本发明通过体内实验证实，ezm0414可同时实现剂量依赖性缓解疼痛行为+恢复神经炎症稳态的双重治疗效果，突破现有临床药物仅对症缓解的局限，药效明确、作用机制清晰；

33、（3）本发明为开发hsv-1诱发疱疹后遗神经痛的靶向治疗药物提供了核心候选化合物，具有重要的临床转化价值与应用前景。