一种基于循环游离DNA多维特征融合的肿瘤筛查系统及其应用

本发明涉及生物医学检测、分子诊断及人工智能辅助分析领域，尤其涉及一种基于循环游离dna的多组学特征融合肿瘤筛查系统及其应用，尤其适用于无创肿瘤早期筛查及风险评估。

背景技术：

1、肿瘤是严重威胁人类健康的重要疾病，早期筛查对于提高患者生存率具有重要意义。现有筛查方法包括影像学检查、血清标志物检测及组织病理学检查等，但普遍存在灵敏度不足、侵入性强或不适用于大规模人群筛查的问题。

2、近年来，液体活检技术逐渐成为肿瘤筛查的重要发展方向。其中，循环游离dna（cell-free dna，cfdna）来源于细胞凋亡或坏死过程中释放的dna片段，能够反映肿瘤相关的基因突变、表观遗传改变及染色质结构信息。

3、现有cfdna检测技术主要集中于以下三类路径：

4、（1）基于单一突变的检测技术，如高通量测序（ngs）或数字pcr（dpcr）；

5、（2）基于dna甲基化的检测技术，如多位点甲基化检测panel；

6、（3）基于机器学习模型的风险预测方法。

7、然而，上述现有技术仍存在如下问题：

8、（1）单一分子特征（如突变或甲基化）难以兼顾检测灵敏度与特异性；

9、（2）不同组学数据通常来源于不同样本或不同检测体系，数据一致性较差；

10、（3）尿液等体液中cfdna含量较低，检测信号弱，稳定性不足；

11、（4）多组学数据缺乏统一的特征表达及融合分析框架。

12、因此，现有技术尚未建立一种基于同一cfdna样本的多维分子特征统一提取、结构化表达及融合建模的系统化技术体系，难以实现高灵敏度与高特异性的兼顾。

技术实现思路

1、针对上述技术中存在的不足之处，本发明提供一种基于循环游离dna多维特征融合的肿瘤筛查系统及其应用，在统一框架中，通过引入跨模态特征对齐技术，将突变指数、甲基化指数及片段特征指数等多维特征映射至同一特征空间，构建结构化融合特征矩阵，有效消除不同组学数据的异质性。

2、为实现上述目的，本发明提供一种基于循环游离dna多维特征融合的肿瘤筛查系统，包括：

3、样本处理模块，用于接收受检对象的体液样本，并对所述体液样本进行cfdna提取与所述cfdna富集处理；

4、分子检测模块，用于对所述cfdna进行多组学检测 ，获取所述cfdna中至少包括突变特征、甲基化特征和cfdna片段特征在内的多维分子特征数据；

5、数据处理模块，用于对检测获得的所述多维分子特征数据进行预处理，获得突变指数、甲基化指数和片段特征指数，并将各所述多维分子特征数据映射至同一特征空间，构建统一的融合特征矩阵；

6、多模态融合机器分析模块，基于所述多模态融合机器学习模型对所述融合特征矩阵进行多模态融合分析，生成融合分析的结果；

7、输出模块，所述输出模块基于融合分析的结果，输出所述受检对象的肿瘤风险评分及风险等级。

8、作为本发明的一种改进方案，对所述体液样本中的所述cfdna进行富集处理的方法为基于液相分配或聚合物相分离实现选择性富集。

9、作为本发明的一种改进方案，所述突变特征包括突变等位基因频率、突变负荷、突变位点数量、热点突变分布特征、突变组合模式和突变空间分布特征；

10、所述甲基化特征包括单个cpg位点甲基化水平、区域甲基化平均水平、差异甲基化区域特征、多位点组合甲基化特征、甲基化模式、甲基化异质性指标；

11、所述cfdna片段特征包括单核小体保护片段特征、核小体周期性分布特征、片段长度分布曲线特征、不同长度区间片段比例、片段长度比值特征。

12、作为本发明的一种改进方案，所述数据处理模块中对各个所述多维分子特征数据进行预处理的方式包括：

13、对于所述突变特征采用去除测序深度低于设定预设阈值的低质量位点数据，去除低置信度突变位点，对缺失的突变位点数据采用零填充，获得突变指数；

14、对于所述甲基化特征采用去除亚硫酸氢盐转化效率低于预设转化阈值的样本，对缺失的cpg位点甲基化数据采用中位数填充法，甲基化水平采用分位数标准化消除批次效应，获得甲基化指数；

15、对于所述cfdna片段特征，采用去除长度低于第一预设阈值或高于第二预设阈值的异常片段数据，去除测序质量低于预设质量阈值或比对质量低于预设比对阈值的低质量片段数据；基于保留片段统计片段长度分布曲线、不同长度区间片段比例、片段长度比值、单核小体保护片段特征及核小体周期性分布特征；对缺失的片段特征数据采用均值填充或中位数填充；并对所述片段特征数据进行标准化或归一化处理，获得片段特征指数。

16、作为本发明的一种改进方案，所述数据处理模块构建所述融合特征矩阵的过程包括：

17、a，将经预处理和筛选后的突变特征、甲基化特征、cfdna片段特征以及可选的临床信息特征进行向量拼接，形成统一特征向量；

18、b，对拼接后的所述特征向量进行min-max归一化，将所有特征值缩放至[0,1]区间：=(-)/(-)，其中x为原始特征向量，该特征向量的最小值，该特征向量的最大值，为归一化后的特征向量值；

19、c，构建维度为n×d的融合特征矩阵，其中n为样本数量，d为筛选后特征总数。

20、作为本发明的一种改进方案，所述多模态融合机器分析模块进行多模态融合分析的步骤包括：

21、将所述融合特征矩阵输入至机器学习模型中，所述机器学习模型通过训练学习突变特征、甲基化特征及片段特征；

22、输出癌症发生概率p，并根据公式计算风险评分=概率p×100%；

23、基于预设风险阈值将风险评分划分为低风险、中风险、高风险等级。

24、作为本发明的一种改进方案，所述多模态融合机器学习模型为随机森林模型、梯度提升树模型、支持向量机模型或深度学习模型中的任意一种。

25、作为本发明的一种改进方案，对所述融合特征矩阵进行筛选与优化，所述筛选方法包括：

26、基于方差的特征过滤；

27、基于统计检验的特征筛选；

28、基于递归特征消除的特征优化；

29、基于特征相关性的冗余去除。

30、作为本发明的一种改进方案，获取所述突变特征的突变检测方法包括多重pcr扩增、靶向捕获测序、高通量测序、数字pcr；

31、获取所述dna甲基化特征的甲基化检测方法包括亚硫酸氢盐转化测序、甲基化特异性pcr、甲基化特异性定量pcr和靶向甲基化高通量测序；

32、获取所述cfdna片段特征的cfdna片段提取方法包括对体液样本进行预处理以去除细胞成分及杂质，从预处理后的样本中提取并富集cfdna；对所述cfdna进行文库构建及测序，获得cfdna测序数据。

33、本发明还提供一种基于循环游离dna多维特征融合的肿瘤筛查系统在肿瘤早期筛查、肿瘤风险评估或辅助诊断中的应用。

34、本发明的有益效果是：与现有技术相比，本发明提供的一种基于循环游离dna多维特征融合的肿瘤筛查系统及其应用，本发明通过整合循环游离dna的突变特征、甲基化特征及片段特征，构建了统一的多维特征表达体系，打破了多组学数据间的信息壁垒；同时建立了标准化的多模态融合分析框架，通过对不同维度特征进行预处理、筛选与优化，将融合后的特征矩阵输入至随机森林、梯度提升树等机器学习模型中进行训练学习，实现了对肿瘤发生风险的精准量化与分层。这一整合方案有效解决了现有技术中多组学数据缺乏统一特征表达及融合分析框架的问题，显著提升了肿瘤筛查的准确性和可靠性，为临床肿瘤早期检测提供了更科学、高效的技术支撑。