一种用于治疗乳腺癌的药物组合物及其应用

本发明属于生物医药，具体涉及一种用于治疗乳腺癌的药物组合物及其应用。

背景技术：

1、her2阳性乳腺癌是由人类表皮生长因子受体2（her2）过度表达引起的恶性肿瘤，约占乳腺癌病例的15-20%。her2过表达的癌症，如乳腺癌、胃癌、结肠癌等，通常采用靶向her2的治疗方法，包括小分子抑制剂、单克隆抗体和抗体药物偶联物（adc）。这些疗法取得了显著成果，但耐药性问题仍然是治疗过程中的主要障碍。耐药性可能源于her2受体突变或改变、补偿性通路的激活以及her2阳性肿瘤分子亚型的异质性。

2、在免疫治疗领域，尽管基于pd-1/pd-l1抑制的免疫检查点抑制（icb）在多种her2阴性癌症中取得了临床益处，但该类药物在her2阳性癌症患者中的客观缓解率显著低于her2阴性人群，单药免疫治疗难以满足临床需求。为此，本领域尝试将icb与抗her2靶向制剂联合使用，但该类联合产品仅针对pd-1/pd-l1单一免疫检查点，客观缓解率改善幅度有限。

技术实现思路

1、为解决现有技术中icb与抗her2靶向制剂联合产品仅针对pd-1/pd-l1单一免疫检查点，客观缓解率改善幅度有限的问题，本发明提供了一种用于治疗乳腺癌的药物组合物及其应用。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。

2、本发明提供了一种用于治疗乳腺癌的药物组合物，包含b7-h4抗体药物偶联物（b7-h4 adc）和her2靶向制剂，所述b7-h4抗体药物偶联物和her2靶向制剂的摩尔比为1：0.2~1:5。

3、所述b7-h4抗体药物偶联物由抗b7-h4单克隆抗体、可蛋白酶剪切的连接子和小分子毒素拓扑异构酶i抑制剂共价偶联而成；其中，所述抗b7-h4单克隆抗体、可蛋白酶剪切的连接子和小分子毒素拓扑异构酶i抑制剂的摩尔比为1：5~7：5~7。

4、所述her2靶向制剂选自曲妥珠单抗（trastuzumab）、拉帕替尼（lapatinib）、帕妥珠单抗（pertuzumab）、恩美曲妥珠单抗（t-dm1）、德曲妥珠单抗（t-dxd/ds-8201）和奈拉替尼（neratinib）中的任意一种或多种。

5、所述药物组合物用于克服her2靶向治疗耐药性，并通过重塑肿瘤免疫微环境增强治疗效果。

6、现有技术中icb与抗her2靶向制剂的联合产品仅针对pd-1/pd-l1单一免疫检查点，其组分中不含b7-h4靶向部分，客观缓解率改善幅度有限。本发明通过揭示atf3/b7-h4轴在her2靶向治疗后的激活机制，提出了一种组分设计不同于现有联合产品的药物组合物，其包含b7-h4抗体药物偶联物和her2靶向制剂，二者以协同有效配比联合使用。该组合物b7-h4 adc靶向清除b7-h4阳性细胞、同时以her2靶向制剂阻断her2信号通路，实现对her2通路和b7-h4介导的免疫逃逸通路的协同干预，由于b7-h4在her2靶向治疗后表达上调并与耐药性密切相关，本发明组合物通过同时靶向her2和b7-h4，能够有效克服现有联合产品因组分中不含b7-h4靶向部分而无法干预的耐药相关通路，显著提高治疗效果。该技术方案的创新性在于利用b7-h4作为靶点，通过抗b7-h4 adc与her2靶向药物的联合使用，克服了现有her2靶向治疗的耐药性问题，并通过重塑肿瘤免疫微环境进一步增强免疫治疗效果，在多个临床前模型中显示出优越的疗效。

7、优选地，所述抗b7-h4单克隆抗体为人源化单克隆抗体或全人源单克隆抗体。

8、优选地，所述抗b7-h4单克隆抗体（b7-h4 adc）包含重链可变区和轻链可变区。

9、所述重链可变区的氨基酸序列如seq id no.1所示；所述轻链可变区的氨基酸序列如 seq id no.2所示。

10、优选地，的化学结构如式（i）所示：

11、式（i）。

12、所述可蛋白酶剪切的连接子具有马来酰亚胺基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基（mc-val-cit-pabc）骨架结构，其中缬氨酸-瓜氨酸（val-cit）为二肽剪切单元；所述连接子的马来酰亚胺基端与所述抗b7-h4单克隆抗体共价连接，所述连接子的对氨基苄氧羰基端与所述拓扑异构酶i抑制剂共价连接。

13、具体地，所述可蛋白酶剪切的连接子为抗体药物偶联物专用可裂解连接子，核心包含缬氨酸-瓜氨酸（val-cit）二肽剪切单元；该连接子整体采用mc-val-cit-pabc经典骨架结构，其中缬氨酸-瓜氨酸二肽的一端通过马来酰亚胺基团（mc）作为抗体连接端，与b7-h4靶向抗体共价连接，另一端通过对氨基苄氧羰基（pabc）作为药物连接端，与细胞毒性药物分子共价连接。

14、优选地，所述小分子毒素拓扑异构酶i抑制剂为shr-9265，其化学结构如式（ⅱ）所示：

15、式（ⅱ）。

16、本发明还提供了所述药物组合物在制备预防和/或治疗治疗乳腺癌的药物中的应用。

17、优选地，所述乳腺癌为her2阳性乳腺癌。

18、优选地，所述药物还包含药学上可接受的辅料。

19、优选地，所述药学上可接受的辅料包括缓冲剂、冻干保护剂和表面活性剂中的任意一种或多种。

20、其中，缓冲剂选自组氨酸、磷酸盐和醋酸盐中的任意一种或多种；冻干保护剂选自蔗糖、海藻糖、葡萄糖、甘露醇和乳糖中的任意一种或多种；表面活性剂选自聚山梨酯80（tween 80）、聚山梨酯20（tween 20）和泊洛沙姆188中的任意一种或多种。

21、优选地，所述药物治疗是通过同时靶向her2和b7-h4，协同克服免疫逃逸并逆转耐药性。

22、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

23、1、本发明提供了一种用于治疗乳腺癌的药物组合物，其包含b7-h4抗体药物偶联物（b7-h4 adc）和her2靶向制剂，且二者以协同有效配比联合使用。b7-h4 adc由抗b7-h4单克隆抗体通过可蛋白酶剪切的连接子与拓扑异构酶i抑制剂共价偶联而成；her2靶向制剂选自曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、拉帕替尼或奈拉替尼中的任意一种或多种。现有技术中icb与抗her2靶向制剂的联合产品仅针对pd-1/pd-l1单一免疫检查点，其产品组分中不含b7-h4靶向部分，客观缓解率改善幅度有限。本发明基于对her2阳性乳腺癌治疗中免疫逃逸机制的深入研究，提出了一种创新的治疗策略：基于b7-h4抗体药物偶联物（b7-h4 adc）联合her2靶向治疗的乳腺癌新型治疗策略。该策略结合了her2靶向治疗与b7-h4免疫检查点靶向药物的协同作用，旨在克服her2靶向治疗的耐药性问题，并通过改善免疫微环境，增强免疫反应，从而提高her2阳性乳腺癌的治疗效果。

24、2、本发明提出的基于b7-h4抗体药物偶联物（b7-h4 adc）联合her2靶向治疗的乳腺癌新型治疗策略，在多个方面展示了显著的技术效果，具体包括：

25、（1）克服her2靶向治疗的耐药性：

26、本发明的联合治疗方案通过靶向b7-h4免疫检查点与her2受体共同作用，能够有效克服her2靶向治疗中的耐药性问题。研究表明，her2阳性乳腺癌在接受her2靶向治疗后，b7-h4的表达显著上调，这一上调与免疫逃逸以及抗her2药物的耐药性密切相关。通过联合使用b7-h4特异性adc（b7-h4 adc）与her2靶向治疗，可以阻断这一免疫逃逸通路，显著提高her2靶向治疗的疗效。实验数据表明，b7-h4的高表达与肿瘤免疫抑制相关，而通过抑制b7-h4，可以恢复肿瘤免疫反应，增强抗肿瘤免疫效应，从而突破耐药性，实现更持久的治疗效果。

27、（2）增强免疫治疗的疗效：

28、本发明通过揭示atf3/b7-h4轴在her2靶向治疗中的作用，提出了靶向b7-h4的抗体药物偶联物（b7-h4 adc）与her2靶向治疗联合应用的方案。b7-h4通过抑制cd8+ t细胞的浸润，抑制免疫系统对肿瘤细胞的识别和清除。通过联合靶向b7-h4，可以有效恢复t细胞活性，增强抗肿瘤免疫反应，改善治疗效果。

29、临床前研究（如癌细胞系、类器官、患者来源异种移植模型）验证了该联合治疗在her2阳性乳腺癌中的有效性，显示出联合治疗组具有显著的抗肿瘤效果，尤其在抗her2耐药的乳腺癌患者中表现尤为突出。

30、（3）新型联合治疗策略的临床潜力：

31、本发明的技术方案在临床前模型中获得了强有力的支持，表明该联合治疗方案能够有效控制her2阳性乳腺癌的肿瘤生长，尤其在her2靶向治疗耐药的乳腺癌患者中，展现出更强的抗肿瘤效应。

32、该技术方案也在临床试验中得到了初步验证，抗b7-h4 adc在her2阳性乳腺癌患者中的疗效较为突出，特别是对于抗her2治疗耐药的晚期乳腺癌患者，联合治疗能够有效控制疾病进展，显示出广泛的临床应用前景。

33、（4）经济效益：

34、本发明的技术方案具备显著的经济效益，具体体现在以下几个方面：

35、1）提高her2阳性乳腺癌的治疗效果，减少患者治疗周期：

36、通过联合使用b7-h4抗体药物偶联物（b7-h4 adc）与her2靶向药物，可以显著提高her2阳性乳腺癌患者的治疗效果，减少耐药性产生，延长患者的无进展生存期（pfs）。这一点对于减少反复治疗、降低医疗成本具有积极意义，能够显著提高治疗的性价比。

37、临床上，her2靶向治疗耐药患者通常需要进入第二或第三线治疗阶段，治疗成本较高。通过采用本发明的联合治疗策略，不仅可以延长患者的有效治疗时间，还能减少无效治疗的发生，从而降低整体治疗费用。

38、2）推动新型免疫治疗药物的商业化：

39、本发明所使用的b7-h4抗体药物偶联物（b7-h4 adc）作为一种新型的免疫治疗药物，在her2阳性乳腺癌的治疗中展现出较高的临床疗效。该技术的实现不仅可以加速新药的研发进程，还能促进adc类免疫治疗药物的商业化，为制药公司创造可观的市场收入。

40、根据已有的临床试验数据，b7-h4 adc已在其他类型的癌症（如三阴性乳腺癌、卵巢癌等）中展示出一定的疗效，这为其进一步拓展适应症，提升市场份额提供了可能性。