一种包含美洛加巴林的药物组合物及其制备方法与流程

本发明属于医药制剂领域，涉及一种包含美洛加巴林的药物组合物及其制备方法。

背景技术：

1、苯磺酸美洛加巴林是日本第一三共株式会社研发的一种gaba类似物，可作用于电压敏感性钙离子通道复合体(广泛存在于身体各处介导疼痛传递和处理的神经系统中)的α2-δ1亚基，是一种治疗慢性神经性疼痛的药物，通常可治疗周围神经病变引起的疼痛、中枢神经性疼痛等病症。患者往往希望药物能够快速崩解、快速起效，以使得病痛及时得到治疗改善。

2、2024年6月，苯磺酸美洛加巴林片在中国批准上市。目前现有技术通过大量研究旨在获得稳定性良好的制剂，如cn202410505195.9以柠檬酸水合物和生育酚为稳定剂，以提高制剂在常温下的稳定性。

3、然而，由于储存、运输中的光照、高温等问题，易引发杂质增加，降低药物的安全性和有效性。

4、因此，仍需提供一种稳定性更好、有关物质含量更低、崩解速度更快的美洛加巴林制剂。

技术实现思路

1、本发明提供了一种美洛加巴林药物组合物，包含美洛加巴林或其药学上可接受的盐(简称：api)、羧甲基纤维素和稳定剂，所述稳定剂选自于酒石酸、无水枸橼酸、喷替酸、丁基羟基茴香醚(bha)中的一种或多种。

2、进一步的，所述美洛加巴林及其药学上可接受的盐的含量以重量计为1-10％，在一些实施例中为1-5％，在一些实施例中为2-5％，在一些实施例中为4.4％。

3、在本发明中，所述药学上可接受的盐包括但不限于苯磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐等，在某些实施例中，所述药学上可接受的盐为苯磺酸盐。

4、进一步的，所述稳定剂包含第一稳定剂和第二稳定剂，在某些实施方式中，所述第一稳定剂选自于酒石酸、无水枸橼酸、喷替酸中的一种或多种，在某些实施方式中，所述第一稳定剂选自于酒石酸、喷替酸的一种或多种，在某些实施方式中，所述第一稳定剂选自于无水枸橼酸、喷替酸的一种或多种，在某些实施方式中，所述第一稳定剂为无水枸橼酸。在某些实施方式中，所述第二稳定剂为bha。

5、进一步的，所述第一稳定剂的含量以重量计为1-5％，在一些实施例中为1.5-3％，在一些实施例中为1.5％。

6、进一步的，所述第二稳定剂的含量以重量计为0.1-1％，在一些实施例中为0.1-0.2％，在一些实施例中为0.1％。

7、进一步的，所述第一稳定剂和第二稳定剂的重量比为30:1-7.5:1，优选15:1。

8、进一步的，所述羧甲基纤维素含量以重量计为1-20％，优选1-10％，优选8-10％，优选8％或者10％。

9、进一步的，所述药物组合物包含填充剂、润滑剂等。其中填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、糊精、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选甘露醇；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶或二氧化硅的一种或多种；优选硬脂酸镁、微粉硅胶或二氧化硅的一种或多种；更优选硬脂酸镁。进一步的，所述药物组合物可以选择性地包含吸附剂，所述吸附剂包含介孔二氧化硅、聚乙二醇、甘油、聚维酮、共聚维酮和羟丙纤维素中的一种或多种，优选介孔二氧化硅。

10、进一步的，所述填充剂包含以重量计60-90％，在一些实施例中为70-90％，在一些实施例中为80-90％，在一些实施例中为79.5-90％，在一些实施例中为79.5-85％，在一些实施例中为79.5-84.5％，在一些实施例中为80-85％，在一些实施例中为79.5-82.5％，在一些实施例中为82.5-84.5％，在一些实施例中为79.5％，在一些实施例中，为80％，在一些实施例中为81％，在一些实施例中为82％，在一些实施例中为82.5％，在一些实施例中为83％，在一些实施例中为84％，在一些实施例中为84.5％，在一些实施例中为85％。

11、进一步的，所述润滑剂包含以重量计0.1-5％，在一些实施例中为1-5％，在一些实施例中为1-3％，在一些实施例中，为1-1.5％，在一些实施例中，为1％，在一些实施例中为1.5％，在一些实施例中为2％。

12、进一步的，所述吸附包含以重量计0-5％，在一些实施例中为0-3％，在一些实施例中为1-3％，在一些实施例中为0％，在一些实施例中为1％，在一些实施例中为1.5％，在一些实施例中为2％，在一些实施例中为3％。

13、进一步的，所述药物组合物包含以重量计：

14、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

15、填充剂60-90％

16、羧甲纤维素1-20％

17、第一稳定剂1-5％

18、第二稳定剂0.1-1％

19、吸附剂0-5％

20、润滑剂0.1-5％；

21、进一步的，所述药物组合物包含以重量计：

22、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

23、填充剂70-90％

24、羧甲纤维素1-20％

25、酒石酸或者无水枸橼酸或者喷替酸1-5％

26、bha0.1-1％

27、吸附剂0-5％

28、润滑剂0.1-5％；

29、进一步的，所述药物组合物包含以重量计：

30、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

31、填充剂70-90％

32、羧甲纤维素1-20％

33、酒石酸或者无水枸橼酸或者喷替酸1-5％

34、bha0.1-1％

35、吸附剂0-5％

36、润滑剂0.1-5％

37、其中第一稳定剂与第二稳定剂的比例为30:1-7.5:1，优选15:1；

38、进一步的，所述药物组合物包含以重量计：

39、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

40、填充剂70-90％

41、羧甲纤维素8-10％

42、酒石酸或者无水枸橼酸或者喷替酸1-5％

43、bha0.1-1％

44、吸附剂0-5％

45、润滑剂0.1-5％

46、其中第一稳定剂与第二稳定剂的比例为30:1-7.5:1，优选15:1；进一步的，所述药物组合物包含以重量计：

47、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

48、填充剂70-90％

49、羧甲纤维素8-10％

50、酒石酸或者无水枸橼酸或者喷替酸1.5％

51、bha0.1％

52、吸附剂0-5％

53、润滑剂0.1-5％；

54、进一步的，所述药物组合物包含以重量计：

55、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-5％

56、填充剂70-90％

57、羧甲纤维素8-10％

58、酒石酸或者无水枸橼酸或者喷替酸1.5％

59、bha0.1％

60、吸附剂0-3％

61、润滑剂0.1-1.5％；

62、进一步的，所述药物组合物包含以重量计：

63、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-5％

64、填充剂70-90％

65、羧甲纤维素8-10％

66、酒石酸或者无水枸橼酸或者喷替酸1.5％

67、bha0.1％

68、吸附剂0-1％

69、润滑剂0.1-1.5％；

70、进一步的，所述药物组合物包含以重量计：

71、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-5％

72、甘露醇70-90％

73、羧甲纤维素8-10％

74、酒石酸或者无水枸橼酸或者喷替酸1.5％

75、bha0.1％

76、介孔二氧化硅0-3％

77、硬脂酸镁0.1-1.5％，

78、进一步的，所述药物组合物包含以重量计：

79、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-5％

80、甘露醇70-90％

81、羧甲纤维素8-10％

82、酒石酸或者无水枸橼酸或者喷替酸1.5％

83、bha0.1％

84、介孔二氧化硅0-1％

85、硬脂酸镁0.1-1.5％，

86、进一步的，所述药物组合物包含以重量计：

87、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-5％

88、填充剂79.5-85％

89、羧甲纤维素8-10％

90、酒石酸或者无水枸橼酸或者喷替酸1.5％

91、bha0.1％

92、吸附剂0-3％

93、润滑剂0.1-1.5％；

94、进一步的，所述药物组合物包含以重量计：

95、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-5％

96、填充剂80-85％

97、羧甲纤维素8-10％

98、酒石酸或者无水枸橼酸或者喷替酸1.5％

99、bha0.1％

100、吸附剂0-1％

101、润滑剂0.1-1.5％；

102、进一步的，所述药物组合物包含以重量计：

103、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-5％

104、填充剂79.5-84.5％

105、羧甲纤维素8-10％

106、酒石酸或者无水枸橼酸或者喷替酸1.5％

107、bha0.1％

108、吸附剂0-3％

109、润滑剂1.5％。

110、进一步的，所述药物组合物包含以重量计：

111、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-5％

112、填充剂80-85％

113、羧甲纤维素8-10％

114、酒石酸或者无水枸橼酸或者喷替酸1.5％

115、bha0.1％

116、吸附剂0-1％

117、润滑剂1.5％。

118、在某些实施例中，所述药物组合物包含以重量计：

119、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

120、甘露醇70-90％

121、羧甲纤维素8-10％

122、酒石酸1.5-3％

123、bha0.1-0.2％

124、介孔二氧化硅0-3％

125、硬脂酸镁0.1-2％

126、其中酒石酸与bha的比例为30:1-7.5:1，优选15:1，或者

127、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

128、甘露醇70-90％

129、羧甲纤维素8-10％

130、无水枸橼酸1.5-3％

131、bha0.1-0.2％

132、介孔二氧化硅0-3％

133、硬脂酸镁0.1-2％

134、其中无水枸橼酸与bha的比例为30:1-7.5:1，优选15:1；或者

135、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

136、甘露醇70-90％

137、羧甲纤维素8-10％

138、喷替酸1.5-3％

139、bha0.1-0.2％

140、介孔二氧化硅0-3％

141、硬脂酸镁0.1-2％

142、其中喷替酸与bha的比例为30:1-7.5:1，优选15:1。在某些实施例中，所述药物组合物包含以重量计：

143、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

144、甘露醇70-90％

145、羧甲纤维素8-10％

146、酒石酸1.5-3％

147、bha0.1-0.2％

148、介孔二氧化硅0-2％

149、硬脂酸镁0.1-2％

150、其中酒石酸与bha的比例为30:1-7.5:1，优选15:1，或者

151、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

152、甘露醇70-90％

153、羧甲纤维素8-10％

154、无水枸橼酸1.5-3％

155、bha0.1-0.2％

156、介孔二氧化硅0-2％

157、硬脂酸镁0.1-2％

158、其中无水枸橼酸与bha的比例为30:1-7.5:1，优选15:1；或者

159、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

160、甘露醇70-90％

161、羧甲纤维素8-10％

162、喷替酸1.5-3％

163、bha0.1-0.2％

164、介孔二氧化硅0-2％

165、硬脂酸镁0.1-2％

166、其中喷替酸与bha的比例为30:1-7.5:1，优选15:1。在某些实施例中，所述药物组合物包含以重量计：美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

167、甘露醇70-90％

168、羧甲纤维素8-10％

169、酒石酸1.5％

170、bha 0.1％

171、介孔二氧化硅0-3％

172、硬脂酸镁0.1-2％；

173、或者

174、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

175、甘露醇70-90％

176、羧甲纤维素8-10％

177、无水枸橼酸1.5％

178、bha0.1％

179、介孔二氧化硅0-3％

180、硬脂酸镁0.1-2％；

181、或者

182、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

183、甘露醇70-90％

184、羧甲纤维素8-10％

185、喷替酸1.5％

186、bha0.1％

187、介孔二氧化硅0-3％

188、硬脂酸镁0.1-2％

189、在某些实施例中，所述药物组合物包含以重量计：美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

190、甘露醇70-90％

191、羧甲纤维素8-10％

192、酒石酸1.5％

193、bha 0.1％

194、介孔二氧化硅0-2％

195、硬脂酸镁0.1-2％；

196、或者

197、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

198、甘露醇70-90％

199、羧甲纤维素8-10％

200、无水枸橼酸1.5％

201、bha0.1％

202、介孔二氧化硅0-2％

203、硬脂酸镁0.1-2％；

204、或者

205、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

206、甘露醇70-90％

207、羧甲纤维素8-10％

208、喷替酸1.5％

209、bha0.1％

210、介孔二氧化硅0-2％

211、硬脂酸镁0.1-2％；

212、在某些实施例中，所述药物组合物包含以重量计：美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

213、甘露醇70-90％

214、羧甲纤维素10％

215、酒石酸1.5％

216、bha 0.1％

217、介孔二氧化硅0-1％

218、硬脂酸镁0.1-1.5％；

219、或者

220、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

221、甘露醇70-90％

222、羧甲纤维素8-10％

223、无水枸橼酸1.5％

224、bha0.1％

225、介孔二氧化硅0-3％

226、硬脂酸镁0.1-1.5％；

227、或者

228、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-10％

229、甘露醇70-90％

230、羧甲纤维素10％

231、喷替酸1.5％

232、bha0.1％

233、介孔二氧化硅0-1％

234、硬脂酸镁0.1-1.5％；

235、在某些实施方式中，所述药物组合物包含以重量计：

236、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-5％

237、甘露醇79.5-84.5％

238、羧甲纤维素8-10％

239、无水枸橼酸或者酒石酸或者喷替酸1.5％

240、bha0.1％

241、介孔二氧化硅0-3％

242、硬脂酸镁1.5％；

243、在某些实施方式中，所述药物组合物包含以重量计：

244、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-5％

245、甘露醇79.5-84.5％

246、羧甲纤维素8-10％

247、无水枸橼酸1.5％

248、bha0.1％

249、介孔二氧化硅0-3％

250、硬脂酸镁1.5％；

251、在某些实施方式中，所述药物组合物包含以重量计：

252、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-5％

253、甘露醇79.5-84.5％

254、羧甲纤维素8-10％

255、无水枸橼酸或者酒石酸或者喷替酸1.5％

256、bha0.1％

257、介孔二氧化硅0-1％

258、硬脂酸镁1.5％；

259、在某些实施方式中，所述药物组合物包含以重量计：

260、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-5％

261、甘露醇79.5-84.5％

262、羧甲纤维素8-10％

263、无水枸橼酸1.5％

264、bha0.1％

265、介孔二氧化硅0-1％

266、硬脂酸镁1.5％；

267、在某些实施方式中，所述药物组合物包含以重量计：

268、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-5％

269、甘露醇82.5-84.5％

270、羧甲纤维素8-10％

271、无水枸橼酸1.5％

272、bha0.1％

273、硬脂酸镁1.5％；

274、在某些实施方式中，所述药物组合物包含以重量计：

275、美洛加巴林及其药学上可接受的盐1-5％

276、甘露醇79.5-82.5％

277、羧甲纤维素10％

278、无水枸橼酸1.5％

279、bha0.1％

280、介孔二氧化硅0-3％

281、硬脂酸镁1.5％；

282、在某些实施方式中，所述药物组合物包含以重量计：美洛加巴林及其药学上可接受的盐4.4％

283、甘露醇82.5-84.5％

284、羧甲纤维素8-10％

285、无水枸橼酸1.5％

286、bha0.1％

287、硬脂酸镁1.5％；

288、进一步的，所述药物组合物包含以重量计：

289、美洛加巴林及其药学上可接受的盐4.4％

290、甘露醇82.5％

291、羧甲纤维素10.0％

292、无水枸橼酸1.5％

293、bha 0.1％

294、硬脂酸镁1.5％

295、或者美洛加巴林及其药学上可接受的盐4.4％

296、甘露醇79.5％

297、羧甲纤维素10.0％

298、无水枸橼酸1.5％

299、bha 0.1％

300、介孔二氧化硅3％

301、硬脂酸镁1.5％

302、或者美洛加巴林及其药学上可接受的盐4.4％

303、甘露醇84.5％

304、羧甲纤维素8.0％

305、无水枸橼酸1.5％

306、bha 0.1％

307、硬脂酸镁1.5％

308、或者美洛加巴林及其药学上可接受的盐4.4％

309、甘露醇81.5％

310、羧甲纤维素10％

311、酒石酸1.5％

312、bha 0.1％

313、介孔二氧化硅1％

314、硬脂酸镁1.5％

315、或者

316、美洛加巴林及其药学上可接受的盐4.4％

317、甘露醇81.5％

318、羧甲纤维素10％

319、无水枸橼酸1.5％

320、bha0.1％

321、介孔二氧化硅1％

322、硬脂酸镁1.5％；

323、或者

324、美洛加巴林及其药学上可接受的盐4.4％

325、甘露醇81.5％

326、羧甲纤维素10％

327、喷替酸1.5％

328、bha0.1％

329、介孔二氧化硅1％

330、硬脂酸镁1.5％。

331、进一步的，本发明提供了一种包含美洛加巴林的制剂，其包含上述药物组合物，其中所述制剂为口服剂型，所述口服剂型为胶囊、撒剂、锭剂、袋或片剂等，优选片剂。

332、进一步的，本发明提供了一种制备上述制剂的方法，所述方法包括称取苯磺酸美洛加巴林和辅料，过筛，然后将除硬脂酸镁以外的物料混合，再加入硬脂酸镁混合，得混粉。将混粉加入压片机压片，得到素片。

333、进一步的，所述方法包括称取苯磺酸美洛加巴林和辅料，过筛，然后将除硬脂酸镁以外的物料混合，优选混合10-30min，再加入硬脂酸镁混合，优选混合5-10min，得混粉。将混粉加入单冲压片机压片，得到素片。

334、进一步的，所述方法包括将素片使用高效包衣机进行水溶性膜包衣，增重3％～5％，得包衣片。

335、进一步的，本发明提供了一种所述的美洛加巴林制剂在制备用于治疗慢性疼痛的药物中的用途。

336、本发明的有益效果在于：本发明发明人意外发现当采用羧甲基纤维素作为填充剂时，能够实现光照稳定性好的效果。同时在加入稳定剂组合后，在高温下杂质少，且所得到的制剂崩解时间快，能有效使药物更快分散，促进药物吸收。