一种黄酮类糖苷化合物及其制备方法和应用、预防和/或治疗肌肉功能障碍的药物组合物

本发明涉及生物医药，具体涉及一种黄酮类糖苷化合物及其制备方法和应用、预防和/或治疗肌肉功能障碍的药物组合物。

背景技术：

1、长期卧床（如瘫痪等原因所致）、衰老、由慢性疾病（如癌症和肾衰竭）相关的恶病质综合征等导致的肌肉萎缩或肌少症，以及肌营养不良症等遗传性疾病，严重影响患者运动能力与生活自理能力，损害其身心健康，且目前缺乏有效的治疗方法。

2、肌肉组织中富含线粒体。线粒体作为细胞的“能量工厂”，其介导的能量代谢、信号转导、离子稳态等功能在维持骨骼肌的正常功能中起着关键性的作用。研究表明，促进线粒体生物发生是维持骨骼肌发育、正常功能的重要保障。

3、目前，用于改善肌肉功能障碍的主要方法有靶向药物、基因治疗、激素疗法、运动康复等。然而，这些方法存在副作用较大、操作困难或成功率低等问题，难以在临床上实现有效治疗。因此，研发用于治疗肌少症等肌肉功能障碍的药物具有重要的意义。

技术实现思路

1、鉴于此，本发明的目的在于提供一种黄酮类糖苷化合物及其制备方法和应用、预防和/或治疗肌肉功能障碍的药物组合物。本发明提供的黄酮类糖苷化合物能够有效治疗肌少症、杜氏肌营养不良等肌肉功能障碍，提高肌肉功能。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了黄酮类糖苷化合物和/或其衍生物在制备预防和/或治疗肌肉功能障碍的药物中的应用，所述黄酮类糖苷化合物具有式i或式ii所示的结构：

4、；

5、其中，r1~r6包括氢、羟基或烷氧基；r7~r9包括羟基或酰氧基；r10包括羟甲基、羧基或酰氧烷基；r11包括氢或羟基；波浪线表示r构型或s构型。

6、优选的，所述肌肉功能障碍包括肌少症和杜氏肌营养不良中的至少一种引发的肌肉功能障碍。

7、优选的，所述肌少症包括废用性肌萎缩和恶病质中的至少一种引起的肌少症。

8、优选的，所述恶病质包括结肠癌引起的恶病质。

9、优选的，所述衍生物包括药学上可接受的盐、前体药物、水合物和溶剂化物中的至少一种。

10、本发明还提供了一种黄酮类阿洛糖苷化合物，具有式iii所示的结构：

11、式iii。

12、本发明还提供了上述技术方案所述黄酮类阿洛糖苷化合物的制备方法，包括以下步骤：

13、将化合物1与化合物2进行糖苷化反应，得到化合物3；

14、将所述化合物3进行脱乙酰基反应，得到化合物4；

15、将所述化合物4进行催化氢解反应，得到所述黄酮类阿洛糖苷化合物；

16、；

17、所述化合物2中，x包括羟基、卤素、烷氧基、酰氧基、巯基、硫醚基、亚砜基、砜基或三氯乙酰亚胺酯基，波浪线表示r构型或s构型。

18、本发明还提供了上述技术方案所述黄酮类阿洛糖苷化合物的衍生物，其特征在于，所述衍生物包括药学上可接受的盐、前体药物、水合物和溶剂化物中的至少一种。

19、本发明还提供了一种预防和/或治疗肌肉功能障碍的药物组合物，其特征在于，包括活性组分和药学上可接受的辅料，所述活性组分包括黄酮类糖苷化合物和其衍生物中的至少一种；所述黄酮类糖苷化合物具有式i和/或式ii所示的结构：

20、；

21、其中，r1~r6包括氢、羟基或烷氧基；r7~r9包括羟基或酰氧基；r10包括羟甲基、羧基或酰氧烷基；r11包括氢或羟基；波浪线表示r构型或s构型。

22、优选的，所述活性组分包括上述技术方案所述的黄酮类阿洛糖苷化合物和上述技术方案所述的黄酮类阿洛糖苷化合物的衍生物中的至少一种。

23、pgam5多聚化会促进其磷酸酶活性。本发明提供的黄酮类糖苷化合物可以靶向线粒体蛋白磷酸酶pgam5，干扰pgam5蛋白多聚体形成，抑制pgam5蛋白磷酸酶活性，促进线粒体生物发生，改善线粒体质量。本发明提供的黄酮类糖苷化合物对pgam5的靶点明确，同时该黄酮类糖苷化合物的代谢周期短，体内积累较少，无明显副作用。本发明提供的黄酮类糖苷化合物在抑制pgam5蛋白磷酸酶活性，能够有效改善废用性肌萎缩、恶病质等引起的肌少症、杜氏肌营养不良（dmd）等引起的肌肉功能障碍，延缓肌肉质量的减退，增强肌肉的力量和功能，提高肌肉运动能力，且黄酮类糖苷化合物及其衍生物的副作用小，具有操作简单，成功率高的特点，为治疗肌肉功能障碍提供了新的技术路径，在临床中具有良好的应用前景。

24、本发明通过进行后肢固定诱发废用性肌萎缩模型、恶病质诱发肌肉萎缩模型和杜氏肌营养不良疾病模型实验，结果表明：

25、本发明提供的黄酮类糖苷化合物在抵抗肌肉功能障碍疾病中表现出良好的肌肉保护作用，可以与pgam5蛋白直接结合，通过抑制pgam5蛋白本身多聚体的形成来抑制其磷酸酶活性，且以浓度依赖方式降低pgam5磷酸酶的活性，达到预防和治疗肌肉相关疾病的目的。

26、本发明提供的黄酮类糖苷化合物可以有效抑制pgam5蛋白磷酸酶活性，并激活线粒体生物发生信号通路，增加线粒体含量，有利于达到预防和治疗肌肉相关疾病的目的。

27、本发明提供的黄酮类糖苷化合物可以改善由活动减少导致的废用性肌萎缩，将肌纤维面积恢复到正常的大小和形态，增加肌肉的重量，提高运动能力。

28、在恶病质诱发肌萎缩模型实验中，本发明提供的黄酮类糖苷化合物可以有效恢复肌纤维面积同时加强肌肉的质量，改善恶病质模型中小鼠的生活质量。

29、本发明提供的黄酮类糖苷化合物可以有效恢复肌纤维面积同时加强肌肉的质量，能够改善杜氏肌营养不良（dmd）小鼠中的肌肉功能，增强运动能力。

30、本发明还提供了黄酮类阿洛糖苷化合物的制备方法，以化合物1和化合物2为原料能够实现对木犀草素的选择性糖苷化，通过脱乙酰基反应和催化氢解反应两步高效脱保护，即可获得黄酮类阿洛糖苷化合物。本发明提供的制备方法，路线简单，操作简便，中间体稳定，产物选择性高、总收率高，生产成本低，适宜工业化生产。

1.黄酮类糖苷化合物和/或其衍生物在制备预防和/或治疗肌肉功能障碍的药物中的应用，其特征在于，所述黄酮类糖苷化合物具有式i或式ii所示的结构：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肌肉功能障碍包括肌少症和杜氏肌营养不良中的至少一种引发的肌肉功能障碍。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述肌少症包括废用性肌萎缩和恶病质中的至少一种引起的肌少症。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述恶病质包括结肠癌引起的恶病质。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述衍生物包括药学上可接受的盐、前体药物、水合物和溶剂化物中的至少一种。

6.一种黄酮类阿洛糖苷化合物，其特征在于，具有式iii所示的结构：

7.权利要求6所述黄酮类阿洛糖苷化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

8.权利要求6所述黄酮类阿洛糖苷化合物的衍生物，其特征在于，所述衍生物包括药学上可接受的盐、前体药物、水合物和溶剂化物中的至少一种。

9.一种预防和/或治疗肌肉功能障碍的药物组合物，其特征在于，包括活性组分和药学上可接受的辅料，所述活性组分包括黄酮类糖苷化合物和其衍生物中的至少一种；所述黄酮类糖苷化合物具有式i和/或式ii所示的结构：

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述活性组分包括权利要求6所述的黄酮类阿洛糖苷化合物和权利要求8所述的黄酮类阿洛糖苷化合物的衍生物中的至少一种。