含毛果芸香碱的药物组合物、制备方法、应用、眼用制剂

本发明涉及一种含毛果芸香碱的药物组合物、制备方法、应用、眼用制剂。

背景技术：

1、老花眼，又称老视，是一种较为常见的进行性眼科疾病，通常在中年阶段（约40岁之后）出现，其患病率和严重程度会随年龄的增长呈上升趋势。目前全球有近四分之一人口受老视的影响，到2030年，因人口老龄化，全球将约有21亿老视人群。《2023中国老花眼人群洞察报告》中国35岁以上的人口中，有老花眼问题人群占比56.9%，达3.9亿人。当前研究认为，老视发生的机制是人眼调节功能的衰退。患者的典型特征是调节性视力减弱，原因在于晶状体变硬后，改变形状的难度增大，使得近处的物体难以清晰地聚焦于视网膜上，导致患者无法准确看清近距离物体，从而降低了生活质量。

2、老视目前的治疗方式主要分为两大类别：光学矫正与手术治疗。其中配戴老花镜是最普遍且操作简便的矫正手段，由于老花镜的度数会随年龄的增长而有所变化，因此，患者需要定期进行视力检查并更换合适度数的镜片。此外，双焦点或多焦点眼镜以及角膜接触镜也为老视患者提供多样化的矫正选项。对于身体状况许可且符合手术适应症的老花眼患者，可以在医生指导下采取手术治疗，如角膜屈光手术、晶状体屈光手术等。鉴于上述治疗方式存在的种种限制，探索一种安全、无创且可逆的老视治疗方案显得尤为重要，该方案旨在有效提升患者的阅读视力及调节能力。其中，以毛果芸香碱为代表的药物疗法在治疗老花眼方面表现出一定的应用前景。

3、远视，是屈光不正的一种，指在调节放松状态下，平行光经过眼屈光系统后聚焦于视网膜之后，当眼球的屈光力不足或眼球前后径相对较短会产生远视。远视和老视的共同特点是外界光线经过屈光系统后成像于视网膜之后，从而导致视物不清。因此，能增加眼屈光力，或者增加景深的方法对低度远视和老视矫正均有效。

4、毛果芸香碱（pilocarpine）属于m-胆碱受体激动剂，其作用机制在于刺激瞳孔括约肌收缩，进而产生缩瞳效应，以此增强景深，提升近视力和中距视力在治疗老视（即老花眼）及轻度远视的临床实践中显示出一定的疗效。同时，它还能引发调节痉挛，促使睫状肌收缩、悬韧带松弛，晶状体由于自身的弹性变凸，使得眼睛在视近物时更加清晰。瞳孔缩小的现象类似于相机光圈的缩小，能够增强眼睛对近距离物体的聚焦能力，进而缓解老花眼的症状。尽管毛果芸香碱的作用机制可能使其在老视的治疗中发挥作用，但应用的浓度是关键因素之一。高浓度药物本身可能会增加更大的刺激等用药风险，包括肌肉震颤、恶心、呼吸困难、哮喘多汗等全身反应，以及视力模糊、视物发暗、或近、远视力改变、结膜充血、眼痛等眼局部反应。

5、因此，毛果芸香碱潜在的疗效和安全性问题已成为新药研发的热点。2019年allergan公司公布专利(cn112272558a)，所述组合物为1.0至1.5％w/v的盐酸毛果芸香碱，并于2021年美国食品药物管理局（fda）批准的首款用于老花眼治疗的vuity眼药水，主要成分为1.25%的盐酸毛果芸香碱。该滴眼液能在15分钟内起效，效果可持续6小时。其通过收缩瞳孔的方式，增强景深，在不干扰远视力的情况下，提高近视力和中距视力，进而对老花眼的状况加以改善。2017年，orasis pharmaceuticals公司申请的专利(cn109803652a)，包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/v)的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，提供滴眼制剂以及包含试剂盒或植入物的眼科药物组合物的制剂，适用于植入受试者眼睛或眼睛周围的组织。该专利大大降低了毛果芸香碱的治疗浓度，但其应用形式中包括缓释制剂以及在受试者眼睛或眼睛周围的组织中进行植入，临床顺应性较差且风险较高。植入部位包括受试者的结膜下空间、鼻泪管或玻璃体。2023年10月，fda批准了qlosi 0.4%盐酸毛果芸香碱滴眼液，用于治疗成人老花眼，是目前在不影响老视患者远视力的情况下，改善近视力的最低浓度。根据两项3期临床试验（near-1和near-2）显示，在治疗8天后，显著提高了远视力矫正下近距离视力（dcnva）改善三行及以上的疗效，且远距离视力丢失少于一行。2021年中国国家药品监督管理局药品审评中心批准了arvn003用于治疗老花眼的3期新药临床试验申请。由极目生物公司引入的arvn003，借助微量给药装置可将低至8µl的2%毛果芸香碱瞬间精准地输送到眼部，大大降低了毛果芸香碱在眼部的总暴露量，可降低因过量用药造成的药物或防腐剂暴露风险。试验组在给药2小时后取得了显著的近视力改善效果。

6、不难发现，在毛果芸香碱治疗老视及轻度远视的应用中，严格控制药物浓度和给药剂量具有重要意义。针对已有上市的产品而言，高浓度药物本身可能会增加不良反应的发生风险，如可能会影响暗视力、对眼部组织产生更大的刺激等，因此极目公司借助装置进行精确的微量给药从而控制给药总量。另一方面，较低浓度也可能需要借助注射、植入等风险较高的给药方式，增加了临床的风险。综上，探索更多可能的安全、有效的应用浓度将为临床的应用带来更多选择。

7、因此，鉴于毛果芸香碱临床应用时高浓度制剂不良反应风险高、低浓度制剂可能需要特殊装置的现状，如何提供一种毛果芸香碱的组合物，其在无需特殊装置的条件下可以进一步提升其治疗老视及远视的效果，是本领域亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中毛果芸香碱临床应用时要么低浓度制剂治疗效果不佳、要么低浓度制剂需要特殊装置的缺陷，提供了一种含毛果芸香碱的药物组合物、制备方法、应用、眼用制剂。

2、本发明的目的是提供一种含毛果芸香碱的药物组合物、制备方法、应用、眼用制剂，通过合适浓度的冰片、薄荷脑或物质a（物质a选自乙二胺四乙酸、环糊精、羧甲基壳聚糖、卡波姆、玻璃酸钠和聚乙烯醇中的一种或多种）来提高毛果芸香碱的缩瞳作用，从而提高毛果芸香碱在矫正老视、轻度远视方面的矫正效果。本发明中的药物组合物可以允许在临床中采用较低浓度的毛果芸香碱达到较优的矫正老视及轻度远视的治疗效果，避免高浓度毛果芸香碱带来的不良反应。

3、本发明的发明人创造性地通过在药物配方中添加适当浓度的冰片、薄荷脑或物质a（物质a选自乙二胺四乙酸、环糊精、羧甲基壳聚糖、卡波姆、玻璃酸钠和聚乙烯醇中的一种或多种），从而使毛果芸香碱在较低浓度时即可获得与较高浓度相当的治疗效果，降低了毛果芸香碱高浓度制剂临床应用中可能的风险。也即，本发明通过将冰片、薄荷脑或物质a（物质a选自乙二胺四乙酸、环糊精、羧甲基壳聚糖、卡波姆、玻璃酸钠和聚乙烯醇中的一种或多种）与毛果芸香碱联合应用来提高毛果芸香碱的缩瞳作用，实现低浓度毛果芸香碱治疗老视及轻度远视的效果。

4、本发明中，所述药物组合物可具有缩瞳作用，其效果优于单用毛果芸香碱或其药学上可接受的盐。

5、本发明中，所述药物组合物可用于老视、轻度远视的治疗，其效果优于单用毛果芸香碱或其药学上可接受的盐。

6、本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物满足下述条件i-iii中的任一个：

7、i. 所述药物组合物包含毛果芸香碱或其药学上可接受的盐、冰片以及溶剂；

8、所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐的质量百分比为0.40-1.25%；

9、所述冰片的质量百分比为0.03-0.05%；

10、ii. 所述药物组合物包含毛果芸香碱或其药学上可接受的盐、薄荷脑以及溶剂；

11、所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐的质量百分比为0.40-1.25%；

12、所述薄荷脑的质量百分比为0.03-0.20%；

13、iii. 所述药物组合物包含毛果芸香碱或其药学上可接受的盐、物质a以及溶剂；

14、所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐的质量百分比为0.40-1.25%；

15、所述物质a选自乙二胺四乙酸、环糊精、羧甲基壳聚糖、卡波姆、玻璃酸钠和聚乙烯醇中的一种或多种；

16、所述乙二胺四乙酸的质量百分比为0.005-0.05%；

17、所述环糊精的质量百分比为0.5-1.5%；

18、所述羧甲基壳聚糖的质量百分比为0.25-1%；

19、所述卡波姆的质量百分比为0.05-0.5%；

20、所述玻璃酸钠的质量百分比为0.1-0.45%；

21、所述聚乙烯醇的质量百分比为0.5-3%；

22、百分比是指在药物组合物中的质量百分比，所述药物组合物中各成分的质量百分比之和为100%。

23、本发明中，所述毛果芸香碱是由以下化学结构表示的胆碱能毒蕈碱激动剂：。

24、本发明中，所述毛果芸香碱药学上可接受的盐可为本领域常规盐形式，例如毛果芸香碱盐酸盐或毛果芸香碱硝酸盐。

25、本发明中，所述冰片可为本领域常规的冰片，例如根据2020版《中国药典》规定：天然冰片（右旋龙脑）、冰片（合成龙脑）和艾片（左旋龙脑），3个品种均可作为中药冰片使用。

26、在本发明一些实施例中，所述冰片是指符合2020版《中国药典》规定的冰片来源，例如包含天然冰片（右旋龙脑）、冰片（合成龙脑）和艾片（左旋龙脑）的任意一种。

27、在本发明一些实施例中，所述冰片选自天然冰片（右旋龙脑）、合成冰片（合成龙脑）和艾片（左旋龙脑）中的一种或多种，例如天然冰片和/或合成冰片。

28、在本发明一些实施例中，所述冰片选自右旋龙脑、合成龙脑和左旋龙脑中的一种或多种。

29、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐在所述药物组合物中的质量百分比为0.40-1.00%，例如0.40-0.99%，还例如0.50-0.99%，再例如0.70-0.99%或0.50-0.90%，进一步例如1.00%、0.50%、0.55%、0.75%或0.90%。

30、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐在所述药物组合物中的质量百分比为0.40-0.90%，例如0.50-0.90%、0.55-0.90%或0.75-0.90%。

31、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐在所述药物组合物中的质量百分比为1.00-1.25%，例如1.00%、1.10%或1.25%。

32、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐为毛果芸香碱盐酸盐，所述毛果芸香碱盐酸盐在所述药物组合物中的质量百分比为0.50-0.99%，例如0.70-0.99%或0.50-0.90%，还例如0.50%、0.75%或0.90%。

33、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐为毛果芸香碱硝酸盐，所述毛果芸香碱硝酸盐在所述药物组合物中的质量百分比为0.50-0.99%，例如0.70-0.99%或0.50-0.90%，还例如0.55%、0.50%、0.75%或0.90%。

34、在本发明一些实施例中，所述冰片在所述药物组合物中的质量百分比为0.04-0.05%，或者0.03-0.04%。

35、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐（例如毛果芸香碱盐酸盐）在所述药物组合物中的质量百分比为0.75%，所述冰片在所述药物组合物中的质量百分比为0.03-0.05%。

36、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐（例如毛果芸香碱盐酸盐）在所述药物组合物中的质量百分比为0.90%，所述冰片在所述药物组合物中的质量百分比为0.03-0.05%（例如0.03%、0.04%或0.05%）。

37、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐（例如毛果芸香碱盐酸盐）在所述药物组合物中的质量百分比为0.50%，所述冰片在所述药物组合物中的质量百分比为0.03-0.05%（例如0.03%、0.04%或0.05%）。

38、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐（例如毛果芸香碱硝酸盐）在所述药物组合物中的质量百分比为0.55%，所述冰片在所述药物组合物中的质量百分比为0.03%。

39、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐和所述冰片的质量比为（3.0-35.0）:1，例如（5.0-35.0）:1，还例如（10.0-35.0）:1，再例如25.0:1、15.0:1、30.0:1、22.5:1、18.0:1、16.7:1、12.5:1、10.0:1或18.3:1。

40、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐为毛果芸香碱盐酸盐，所述毛果芸香碱盐酸盐和所述冰片的质量比为（10.0-30.0）:1，例如25.0:1、15.0:1、30.0:1、22.5:1、18.0:1、16.7:1、12.5:1或10.0:1。

41、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐为毛果芸香碱硝酸盐，所述毛果芸香碱硝酸盐和所述冰片的质量比为（10.0-30.0）:1，例如18.3:1。

42、本发明中，所述薄荷脑可为本领域常规的薄荷脑，例如根据2025版《中国药典》规定：为自唇形科植物薄荷

mentha haplocalyx briq.的新鲜茎和叶经水蒸气蒸馏、冷冻、重结晶制得。

43、本发明中，所述薄荷脑，也称之为薄荷醇，是一种萜类有机化合物，化学式为c10h20o，cas号89-78-1（dl）、15356-60-2（d）、2216-51-5（l）。

44、本发明中，所述薄荷脑可为天然薄荷脑，或者，天然提取或通过化学合成/生物合成得到的薄荷脑。

45、本发明中，所述薄荷脑的含量以薄荷脑纯品的含量计。

46、在本发明一些实施例中，所述薄荷脑在所述药物组合物中的质量百分比为0.03-0.05%或0.05-0.20%，例如0.03%、0.05%、0.07%、0.1%或0.2%。

47、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐（例如毛果芸香碱盐酸盐）在所述药物组合物中的质量百分比为0.75%，所述薄荷脑在所述药物组合物中的质量百分比为0.03-0.20%，例如0.03%、0.05%、0.07%、0.1%或0.2%。

48、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐（例如毛果芸香碱盐酸盐）在所述药物组合物中的质量百分比为0.90%，所述薄荷脑在所述药物组合物中的质量百分比为0.03-0.20%，例如0.03%、0.04%、0.05%、0.07%、0.10%或0.20%，还例如0.03-0.05%或0.05-0.20%。

49、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐（例如毛果芸香碱盐酸盐）在所述药物组合物中的质量百分比为0.50%，所述薄荷脑在所述药物组合物中的质量百分比为0.03-0.20%，例如0.03%、0.04%、0.05%、0.07%、0.10%或0.20%，还例如0.03-0.05%或0.05-0.20%。

50、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐和所述薄荷脑的质量比为（1.0-35.0）:1，例如（2.0-30.0）:1，还例如（2.5-30.0）:1，再例如2.5:1、3.75:1、4.5:1、5.0:1、7.5:1、9.0:1、10.0:1、10.7:1、15.0:1、18.0:1、25.0:1或30.0:1。

51、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐为毛果芸香碱盐酸盐，所述毛果芸香碱盐酸盐和所述薄荷脑的质量比为（1.0-35.0）:1，例如（2.0-30.0）:1，还例如（2.5-30.0）:1，再例如2.5:1、3.75:1、4.5:1、5.0:1、7.5:1、9.0:1、10.0:1、10.7:1、15.0:1、18.0:1、25.0:1或30.0:1。

52、在本发明一些实施例中，所述物质a选自乙二胺四乙酸、环糊精、羧甲基壳聚糖、卡波姆、玻璃酸钠或聚乙烯醇。

53、本发明中，edta是指乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，简称edta），其cas号为60-00-4。

54、在本发明一些实施例中，所述乙二胺四乙酸在所述药物组合物中的质量百分比为0.01-0.05%，例如0.01%或0.05%。

55、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐和所述乙二胺四乙酸的质量比为（15.0-150.0）:1，例如15.0:1、75.0:1或150.0:1。

56、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐（例如毛果芸香碱盐酸盐）在所述药物组合物中的质量百分比为0.75%，所述乙二胺四乙酸在所述药物组合物中的质量百分比为0.005-0.05%，例如0.005%、0.01%或0.05%。

57、本发明中，环糊精是指是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6~12个d-吡喃葡萄糖单元。

58、在本发明一些实施例中，所述环糊精选自β-环糊精或β-环糊精衍生物，例如羟丙基-β-环糊精。

59、在本发明一些实施例中，所述羟丙基-β-环糊精可购自毕得医药，货号：bd44359。

60、在本发明一些实施例中，所述环糊精在所述药物组合物中的质量百分比为0.8-1.2%，例如1.0%。

61、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐和所述环糊精的质量比为（0.5-1.0）:1，例如0.75:1。

62、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐（例如毛果芸香碱盐酸盐）在所述药物组合物中的质量百分比为0.75%，所述环糊精在所述药物组合物中的质量百分比为1.0%。

63、本发明中，所述羧甲基壳聚糖是指壳聚糖（带正电的线性多糖，由甲壳素通过部分或全部脱乙酰化反应制得，例如由氨基葡萄糖和n-乙酰氨基葡萄糖连接而成的线性多糖天然）分子结构中的羟基或氨基被羧甲基（-ch2cooh）取代后的产物。

64、在本发明一些实施例中，所述羧甲基壳聚糖的羧甲基取代度(ds)＞90%。

65、在本发明一些实施例中，所述羧甲基壳聚糖可购自阿拉丁，货号：c304738。

66、在本发明一些实施例中，所述羧甲基壳聚糖在所述药物组合物中的质量百分比为0.4-0.6%，例如0.5%。

67、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐和所述羧甲基壳聚糖的质量比为（0.5-2.0）:1，例如1.5:1。

68、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐（例如毛果芸香碱盐酸盐）在所述药物组合物中的质量百分比为0.75%，所述羧甲基壳聚糖在所述药物组合物中的质量百分比为0.5%。

69、本发明中，所述卡波姆是指交联聚丙烯酸聚合物的商品名（通用名：羧基乙烯基聚合物），其分子主链由丙烯酸单体聚合而成，并含有大量亲水性的羧基（-cooh）。

70、在本发明一些实施例中，所述卡波姆选自卡波姆407、卡波姆934、卡波姆974和卡波姆980中的一种或多种，例如卡波姆934。

71、在本发明一些实施例中，所述卡波姆的粘度：20000-40000 mpa.s。

72、在本发明一些实施例中，所述卡波姆在所述药物组合物中的质量百分比为0.1-0.3%，例如0.2%。

73、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐和所述卡波姆的质量比为（1.0-5.0）:1，例如3.75:1。

74、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐（例如毛果芸香碱盐酸盐）在所述药物组合物中的质量百分比为0.75%，所述卡波姆在所述药物组合物中的质量百分比为0.2%。

75、本发明中，所述玻璃酸钠即透明质酸钠，是透明质酸的钠盐形式。它是一种天然存在的线性阴离子多糖，由重复的d-葡萄糖醛酸和n-乙酰葡糖胺双糖单元通过β-1,3和β-1,4糖苷键连接而成。

76、在本发明一些实施例中，所述玻璃酸钠的分子量为40万-100万。

77、在本发明一些实施例中，所述玻璃酸钠购自上海源叶生物科技有限公司，产品编号：s24592。

78、在本发明一些实施例中，所述玻璃酸钠在所述药物组合物中的质量百分比为0.2-0.4%，例如0.3%。

79、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐和所述玻璃酸钠的质量比为（1.0-5.0）:1，例如2.5:1。

80、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐（例如毛果芸香碱盐酸盐）在所述药物组合物中的质量百分比为0.75%，所述卡波姆在所述药物组合物中的质量百分比为0.2%。

81、本发明中，所述聚乙烯醇是指聚乙烯醇，其化学式为[c2h4o]n。

82、在本发明一些实施例中，所述聚乙烯醇购自阿拉丁，货号：p139545。

83、在本发明一些实施例中，所述聚乙烯醇的醇解度：85.0-90.0 mol%。

84、在本发明一些实施例中，所述聚乙烯醇的黏度：20.0-30.0 mpa.s。

85、在本发明一些实施例中，所述聚乙烯醇的醇解度：85.0-90.0 mol%，黏度：20.0-30.0 mpa.s。

86、在本发明一些实施例中，所述聚乙烯醇在所述药物组合物中的质量百分比为1.0-2.0%，例如1.4%。

87、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐和所述聚乙烯醇的质量比为（0.1-3.0）:1，例如0.54 :1。

88、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐（例如毛果芸香碱盐酸盐）在所述药物组合物中的质量百分比为0.75%，所述聚乙烯醇在所述药物组合物中的质量百分比为1.4%。

89、在本发明一些实施例中，所述溶剂为注射用水。

90、在本发明一些实施例中，所述药物组合物中还包括一种或多种药学上可接受的辅料，例如ph调节剂和/或渗透压调节剂。

91、在本发明一些实施例中，所述药物组合物中还包括ph调节剂。

92、在本发明一些实施例中，所述ph调节剂为氢氧化钠或hcl，还例如0.1mol/l氢氧化钠溶液或0.1mol/lhcl溶液。

93、在本发明一些实施例中，当所述的溶剂为水时，所述的ph调节剂可以与部分所述的溶剂一同使用，如盐酸溶液。

94、在本发明一些实施例中，所述药物组合物的ph可为4.5-5.5，例如5.0-5.5。

95、在本发明一些实施例中，所述ph调节剂的用量为调节所述药物组合物的ph至4.5-5.5的用量。

96、在本发明一些实施例中，所述药物组合物中还包括渗透压调节剂。

97、在本发明一些实施例中，所述渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和甘油中的一种或多种，例如氯化钠。

98、在本发明一些实施例中，所述药物组合物的渗透压可为289-310 mosm/l。

99、在本发明一些实施例中，所述渗透压调节剂的用量为调节所述药物组合物的渗透压至289-310 mosm/l的用量。

100、在本发明一些实施例中，所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐作为所述药物组合物中的唯一的可产生缩瞳作用的活性成分。

101、在本发明一些实施例中，所述药物组合物中还包括防腐剂、增黏剂、助悬剂、表面活性剂和螯合剂中的一种或多种。

102、本发明中，所述药物组合物可作为眼用制剂。

103、本发明中，所述眼用制剂可以形成的剂型可为本领域常规的剂型，例如本领域常规的眼用剂型，还例如眼用液体制剂或眼用半固体制剂。

104、其中，所述眼用液体制剂可为滴眼剂、洗眼剂、眼用混悬剂或眼内注射溶液。

105、其中，所述眼用半固体制剂可为眼膏剂、眼用乳膏剂或眼用凝胶剂。

106、本发明中，所述眼用制剂可以形成的剂型可为滴眼剂、眼用凝胶或眼用混悬剂。

107、本发明还提供了一种所述药物组合物的制备方法，其包括下述步骤，将所述药物组合物中的各成分混合，即得。

108、在本发明一些实施例中，所述药物组合物的制备方法包括下述步骤：

109、将所述药物组合物中的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐、所述冰片、所述薄荷脑或所述物质a以及所述溶剂，混合，即得；

110、当所述药物组合物中还包括ph调节剂和/或渗透压调节剂时，将所述药物组合物中的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐、“所述冰片、所述薄荷脑或所述物质a”、所述溶剂、所述ph调节剂和所述渗透压调节剂，混合，即得；

111、当所述药物组合物中还包括防腐剂、增黏剂、助悬剂、表面活性剂和螯合剂中的一种或多种时，将所述药物组合物中的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐、“所述冰片、所述薄荷脑或所述物质a”、所述溶剂、和、“所述防腐剂、所述增黏剂、所述助悬剂、所述表面活性剂和所述螯合剂中的一种或多种”，混合，即得。

112、在本发明一些实施例中，所述溶剂选自注射用水。

113、在本发明一些实施例中，所述药物组合物的制备方法包括下述步骤：

114、将所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐、“所述冰片、所述薄荷脑或所述物质a”和注射用水混合，制得所述药物组合物。

115、在本发明一些实施例中，所述药物组合物的制备方法包括下述步骤：

116、（1）将所述渗透压调节剂和所述溶剂（例如注射用水）混合，制得混合液1；

117、（2）将所述冰片或所述薄荷脑和溶剂2混合，制得混合液2；

118、（3）将所述混合液1和所述混合液2混合，制得混合液3；

119、（4）将所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐和所述混合液3混合，制得混合液4；

120、（5）将所述混合液4的ph调节至4.5-5.5，制得所述药物组合物。

121、本发明中，所述步骤（1）和所述步骤（2）不限定先后顺序。

122、其中，所述溶剂2可为本领域常规的可以溶解薄荷脑的溶剂，例如乙醇，还例如体积分数为95%的乙醇。

123、其中，所述溶剂2的用量可为本领域常规的用量，一般选用可以溶解冰片或薄荷脑的用量，适量即可。

124、在本发明一些实施例中，所述药物组合物的制备方法包括下述步骤：

125、s1：将所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐和所述溶剂（例如注射用水）混合，制得混合液5；

126、s2：将所述冰片或所述薄荷脑和溶剂2混合，制得混合液2；

127、s3：将所述混合液2和所述混合液5混合，制得所述药物组合物；

128、步骤s1和步骤s2不限定先后顺序。

129、在本发明一些实施例中，所述药物组合物的制备方法包括下述步骤：

130、（1）将所述渗透压调节剂、所述溶剂和所述物质a混合，制得混合液6；

131、（2）将所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐和所述混合液6混合，制得混合液7；

132、（3）将所述混合液7的ph调节至4.5-5.5，制得所述药物组合物。

133、在本发明一些实施例中，所述药物组合物的制备方法包括下述步骤：

134、（1）将所述溶剂和所述物质a混合，制得混合液8；

135、（2）将所述渗透压调节剂和所述混合液8混合，制得混合液9；

136、（3）将所述毛果芸香碱或其药学上可接受的盐和所述混合液9混合，制得混合液10；

137、（4）将所述混合液10的ph调节至4.5-5.5，制得所述药物组合物。

138、在本发明一些实施例中，所述混合液6的制备过程中，混合的温度为50-80℃，例如60-80℃。

139、在本发明一些实施例中，所述药物组合物还经除菌后处理，例如采用0.22μm滤膜过滤除菌。

140、本发明中，所述药物组合物可作为眼用制剂。

141、本发明还提供了一种眼用制剂，其包含所述药物组合物。

142、在本发明一些实施例中，所述眼用制剂中还包括一种或多种药学上可接受的辅料。

143、本发明中，所述药学上可接受的辅料可以根据所述药物组合物可以形成的剂型进行选择。

144、在本发明一些实施例中，所述药学上可接受的辅料选自防腐剂、增黏剂、助悬剂、表面活性剂和螯合剂中的一种或多种。

145、本发明中，所述药学上可接受的辅料不包含溶剂。

146、本发明中，所述眼用制剂可以形成的剂型可为本领域常规的剂型，例如本领域常规的眼用剂型，还例如眼用液体制剂、眼用半固体制剂、眼用固体制剂等。

147、其中，所述眼用液体制剂可为滴眼剂、洗眼剂、眼用混悬剂或眼内注射溶液。

148、其中，所述眼用半固体制剂可为眼膏剂、眼用乳膏剂或眼用凝胶剂。

149、其中，所述眼用固体制剂可为眼膜剂、眼丸剂或眼内插入剂。

150、本发明中，所述眼用制剂可以形成的剂型可为滴眼剂、眼用凝胶或眼用混悬剂。

151、本发明还提供了一种所述药物组合物和/或所述眼用制剂在制备治疗老视和/或远视的药物中的应用。

152、本发明还提供了一种冰片、薄荷脑或物质a作为毛果芸香碱或其药学上可接受的盐的缩瞳作用促进剂的应用；

153、所述物质a选自乙二胺四乙酸、环糊精、羧甲基壳聚糖、卡波姆、玻璃酸钠和聚乙烯醇中的一种或多种。

154、其中，所述冰片可为如前所述的冰片。

155、其中，所述薄荷脑可为如前所述的薄荷脑。

156、其中，所述物质a可为如前所述的物质a。

157、本发明还提供了一种冰片、薄荷脑或物质a作为毛果芸香碱或其药学上可接受的盐的老视和/或远视治疗促进剂的应用；

158、所述物质a选自乙二胺四乙酸、环糊精、羧甲基壳聚糖、卡波姆、玻璃酸钠和聚乙烯醇中的一种或多种。

159、其中，所述冰片可为如前所述的冰片。

160、其中，所述薄荷脑可为如前所述的薄荷脑。

161、其中，所述物质a可为如前所述的物质a。

162、本发明还提供了一种冰片、薄荷脑或物质a在制备治疗老视和/或远视的药物中的应用；

163、所述物质a选自乙二胺四乙酸、环糊精、羧甲基壳聚糖、卡波姆、玻璃酸钠和聚乙烯醇中的一种或多种。

164、其中，所述冰片可为如前所述的冰片。

165、其中，所述薄荷脑可为如前所述的薄荷脑。

166、其中，所述物质a可为如前所述的物质a。

167、本发明中，所述老视是指随着年龄的增长，晶状体逐渐变硬失去弹性，睫状肌的功能逐渐减低，从而引起眼的调节能力下降，近处的物体难以清晰地聚焦于视网膜上，这种现象称为老视。

168、本发明中，所述远视是指在调节放松状态下，来自远处的平行光线经过眼的屈光系统后，聚焦在视网膜之后，称为远视，通常表现为视远不清楚，视近更不清楚。

169、本发明中，所述远视可为轻度远视，即低度远视，远视度数<+3.00ds。

170、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

171、本发明所用试剂和原料均市售可得。

172、本发明的积极进步效果在于：

173、本发明中含毛果芸香碱和冰片、薄荷脑或物质a（物质a选自乙二胺四乙酸、环糊精、羧甲基壳聚糖、卡波姆、玻璃酸钠和聚乙烯醇中的一种或多种）的药物组合物，通过采用合适浓度的冰片、薄荷脑或物质a（物质a选自乙二胺四乙酸、环糊精、羧甲基壳聚糖、卡波姆、玻璃酸钠和聚乙烯醇中的一种或多种）来提高毛果芸香碱的缩瞳作用，从而提高毛果芸香碱在矫正老视、轻度远视方面的矫正效果。本发明中的药物组合物可以允许在临床中采用较低浓度的毛果芸香碱达到较优的矫正老视及轻度远视的治疗效果，避免高浓度毛果芸香碱带来的不良反应。