一种药物组合物及其制备方法、应用、眼用制剂

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法、应用、眼用制剂。

背景技术：

1、老花眼，又称老视，是一种较为常见的进行性眼科疾病，通常在中年阶段（约40岁之后）出现，其患病率和严重程度会随年龄的增长呈上升趋势。目前全球有近四分之一人口受老视的影响，到2030年，因人口老龄化，全球将约有21亿老视人群。《2023中国老花眼人群洞察报告》中国35岁以上的人口中，有老花眼问题人群占比56.9%，达3.9亿人。当前研究认为，老视发生的机制是人眼调节功能的衰退。患者的典型特征是调节性视力减弱，原因在于晶状体变硬后，改变形状的难度增大，使得近处的物体难以清晰地聚焦于视网膜上，导致患者无法准确看清近距离物体，从而降低了生活质量。

2、老视目前的治疗方式主要分为两大类别：光学矫正与手术治疗。其中配戴老花镜是最普遍且操作简便的矫正手段，由于老花镜的度数会随年龄的增长而有所变化，因此，患者需要定期进行视力检查并更换合适度数的镜片。此外，双焦点或多焦点眼镜以及角膜接触镜也为老视患者提供多样化的矫正选项。对于身体状况许可且符合手术适应症的老花眼患者，可以在医生指导下采取手术治疗，如角膜屈光手术、晶状体屈光手术等。鉴于上述治疗方式存在的种种限制，探索一种安全、无创且可逆的老视治疗方案显得尤为重要，该方案旨在有效提升患者的阅读视力及调节能力。其中，以毛果芸香碱为代表的药物疗法在治疗老花眼方面表现出一定的应用前景。

3、远视，是屈光不正的一种，指在调节放松状态下，平行光经过眼屈光系统后聚焦于视网膜之后，当眼球的屈光力不足或眼球前后径相对较短会产生远视。远视和老视的共同特点是外界光线经过屈光系统后成像于视网膜之后，因此，能增加眼屈光力，或者增加景深的方法对低度远视和老视矫正均有效。

4、毛果芸香碱（pilocarpine）属于m-胆碱受体激动剂，其作用机制在于刺激瞳孔括约肌收缩，进而产生缩瞳效应，以此增强景深，提升近视力和中距视力在治疗老视（即老花眼）以及轻度远视的临床实践中显示出一定的疗效。同时，它还能引发调节痉挛，促使睫状肌收缩、悬韧带松弛，晶状体由于自身的弹性变凸，使得眼睛在视近物时更加清晰。瞳孔缩小的现象类似于相机光圈的缩小，能够增强眼睛对近距离物体的聚焦能力，进而缓解老花眼的症状。尽管毛果芸香碱的作用机制可能使其在老视及轻度远视的治疗中发挥作用，但应用的浓度是关键因素之一。高浓度药物本身可能会增加更大的刺激等用药风险，包括肌肉震颤、恶心、呼吸困难、哮喘多汗等全身反应，以及视力模糊、视物发暗、或近、远视力改变、结膜充血、眼痛等眼局部反应。

5、因此，毛果芸香碱潜在的疗效和安全性问题已成为新药研发的热点。2019年allergan公司公布专利(cn112272558a)，所述组合物为1.0至1.5％w/w或w/v的盐酸毛果芸香碱，并于2021年美国食品药物管理局（fda）批准的首款用于老花眼治疗的vuity眼药水，主要成分为1.25%的盐酸毛果芸香碱。该滴眼液能在15分钟内起效，效果可持续6小时。其通过收缩瞳孔的方式，增强景深，在不干扰远视力的情况下，提高近视力和中距视力，进而对老花眼的状况加以改善。2017年，orasis pharmaceuticals公司申请的专利(cn109803652a)，包含浓度为0.01％(w/w或w/v)至0.4％(w/w或w/ v)的毛果芸香碱或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，提供滴眼制剂以及包含试剂盒或植入物的眼科药物组合物的制剂，适用于植入受试者眼睛或眼睛周围的组织。其应用形式包括缓释制剂以及在受试者眼睛或眼睛周围的组织中进行植入。植入部位包括受试者的结膜下空间、鼻泪管或玻璃体。2023年10月，fda批准了qlosi 0.4%盐酸毛果芸香碱滴眼液，用于治疗成人老花眼，是目前在不影响老视患者远视力的情况下，改善近视力的最低浓度。根据两项3期临床试验（near-1和near-2）显示，在治疗8天后，显著提高了远视力矫正下近距离视力（dcnva）改善三行及以上的疗效，且远距离视力丢失少于一行。2021年中国国家药品监督管理局药品审评中心批准了arvn003用于治疗老花眼的3期新药临床试验申请。由极目生物公司引入的arvn003，借助微量给药装置可将低至8µl的2%毛果芸香碱瞬间精准地输送到眼部，大大降低了毛果芸香碱在眼部的总暴露量，可降低因过量用药造成的药物或防腐剂暴露风险。试验组在给药2小时后取得了显著的近视力改善效果。

6、可见，任何药物发挥治疗作用都依赖于合适的剂量、合适的给药部位、药物浓度以及合适的给药频次等。治疗作用与给药浓度之间存在复杂且非线性的关系。不难发现，在毛果芸香碱治疗老视及轻度远视的应用中，严格控制药物浓度和给药剂量具有重要意义。但是发现药物不同浓度、不同给药剂量作用的差异并不简单。例如专利cn 117084977a中披露，毛果芸香碱通过与特定比例的透明质酸钠共同使用可以更好地发挥降低眼压的效果，但是当不添加透明质酸钠时，毛果芸香碱降压起效时间延后、作用强度降低且作用持续时间缩短。又如，专利cn104093404b公开了0.5-1.5%毛果芸香碱需要与具有咪唑啉基的α刺激剂激动剂或具有cox-2选择性的非甾体抗炎剂共同使用，才可较好地治疗包含老花眼、轻度远视；但是当单独使用毛果芸香碱时其改善作用较小，且作用时间短。以上两个专利中均发现毛果芸香碱需要特殊辅料或其他药物配伍才能表现出足够的治疗组用，而并未对其本身的作用特点进行深入详实的研究。

7、针对已有上市的产品而言，高浓度药物本身可能会增加不良反应的发生风险，如可能会影响暗视力、对眼部组织产生更大的刺激等，因此极目公司借助装置进行精确的微量给药从而控制给药总量。另一方面，较低浓度也可能需要借助注射、植入等风险较高的给药方式，增加了临床的风险。因此，目前在研及上市产品均严格界定了应用的浓度，以期既要保证临床效果，又要避免高浓度制剂带来的不良反应。综上，探索更多可能的安全、有效的应用浓度将为临床的应用带来更多选择。

8、大多数药物，同一药物活性成分可以有多种不同的盐型形式存在。虽然它们活性成分相同，但每一种成盐药物仍应看作是不同的化学实体，具有其独特的化学和生物学特性，从而导致这些药物的化学疗效和安全性差异。

9、总体而言，不同浓度和不同盐型的毛果芸香碱在治疗老视的应用中均为需要探索的关键科学问题，需更多的研究。因此，如何使得毛果芸香碱在临床以较低浓度且简便的方式给药，同时还能保证其疗效，是本领域亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中毛果芸香碱临床应用时，高浓度不良反应风险高、过低浓度需要特殊装置、或需要配合特定辅料、或需要合用其他药物的缺陷，而提供了一种药物组合物及其制备方法、应用、眼用制剂。

2、本发明所要解决的技术问题在于提供一种安全、有效的老视治疗方案。本发明通过探索合适的毛果芸香碱浓度，期望实现保证疗效的同时降低高浓度毛果芸香碱在临床应用带来的常见不良反应。本发明所用毛果芸香碱为其盐酸盐的形式，其具体组合包括浓度为0.70%（w/w或w/v）至0.90%（w/w或w/v）的盐酸毛果芸香碱，还可以包括一种或多种药学上可接受的辅料（例如ph调节剂、渗透压调节剂），其应用形式可以采用滴眼剂、眼用凝胶、眼膏等常见的制剂形式应用。

3、硝酸毛果芸香碱是毛果芸香碱与硝酸形成的盐，而盐酸毛果芸香碱是毛果芸香碱与盐酸形成的盐。在化学结构上，硝酸毛果芸香碱含有硝酸根离子（no3-），盐酸毛果芸香碱含有氯离子（cl-）。两者在作用机制上相似，但在具体作用强度和效果上存在差异。

4、因此，本发明的目的是确定0.40-1.00%盐酸毛果芸香碱对于瞳孔直径的变化，进一步确定该浓度范围的缩瞳作用，以期在临床以较低浓度且以简便的方式给药，获得良好的疗效，同时避免高浓度高剂量带来的不良反应以及过低浓度需注射植入的给药方式带来的用药风险。

5、本发明提供了一种药物组合物，其包括0.70-0.90 w/w %的盐酸毛果芸香碱和溶剂，w/w是指在所述药物组合物中的质量百分比；

6、所述盐酸毛果芸香碱作为所述药物组合物中的唯一的活性成分；

7、百分比是指在药物组合物中的质量百分比，所述药物组合物中各成分的质量百分比之和为100%。

8、本发明提供了一种药物组合物，其由0.70-0.90 %（w/w）的盐酸毛果芸香碱、ph调节剂、渗透压调节剂和溶剂组成，w/w是指在所述药物组合物中的质量百分比；

9、百分比是指在药物组合物中的质量百分比，所述药物组合物中各成分的质量百分比之和为100%。

10、本发明中，所述毛果芸香碱盐酸盐的cas号为54-71-7，pilocarpinehydrochloride，简称ph。

11、在本发明一些实施例中，所述盐酸毛果芸香碱的用量为0.70-0.80%，例如0.75%。

12、在本发明一些实施例中，所述盐酸毛果芸香碱的用量为0.80-0.90%，例如0.90%。

13、在本发明一些实施例中，所述盐酸毛果芸香碱的用量为0.75-0.90%。

14、在本发明一些实施例中，所述ph调节剂为氢氧化钠或氯化氢。

15、在本发明一些实施例中，当所述的溶剂为水时，所述的ph调节剂可以与部分所述的溶剂一同使用，如盐酸溶液。

16、在本发明一些实施例中，所述药物组合物的ph可为4.5-5.5，例如5.0-5.5。

17、在本发明一些实施例中，所述ph调节剂的用量为调节所述药物组合物的ph至4.5-5.5的用量。

18、在本发明一些实施例中，所述渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、蔗糖、甘露醇和甘油中的一种或多种，例如氯化钠。

19、在本发明一些实施例中，所述药物组合物的渗透压可为289-310 mosm/l。

20、在本发明一些实施例中，所述渗透压调节剂的用量为调节所述药物组合物的渗透压至289-310 mosm/l的用量。

21、在本发明一些实施例中，所述溶剂为注射用水。

22、在本发明一实施例中，所述药物组合物由0.75 %的盐酸毛果芸香碱、ph调节剂、渗透压调节剂和溶剂组成，w/w是指在所述药物组合物中的质量百分比；

23、所述药物组合物的ph为4.5~5.5；

24、所述药物组合物的渗透压为289-310 mosm/l。

25、在本发明一实施例中，所述药物组合物由0.90 %的盐酸毛果芸香碱、ph调节剂、渗透压调节剂和溶剂组成，w/w是指在所述药物组合物中的质量百分比；

26、所述药物组合物的ph为4.5~5.5；

27、所述药物组合物的渗透压为289-310 mosm/l。

28、本发明还提供了一种所述药物组合物的制备方法，其包括下述步骤，将所述的药物组合物中的各成分混合，即得；

29、例如：将所述的药物组合物中的盐酸毛果芸香碱、所述ph调节剂、所述渗透压调节剂和所述溶剂混合，即得。

30、在本发明一些实施例中，所述药物组合物的制备方法包括下述步骤：

31、将所述渗透压调节剂和所述溶剂混合，制得混合液1；

32、将所述盐酸毛果芸香碱和所述混合液1混合，制得混合液2；

33、将所述混合液2的ph调节至4.5~5.5，制得所述药物组合物。

34、在本发明一些实施例中，所述药物组合物还经除菌后处理，例如采用0.22 μm滤膜过滤除菌。

35、本发明还提供了一种眼用制剂，其包含所述的药物组合物以及一种或多种药学上可接受的辅料。

36、本发明中，所述药学上可接受的辅料可以根据所述眼用制剂可以形成的剂型进行选择。

37、本发明中，所述眼用制剂可以形成的剂型可为本领域常规的剂型，例如本领域常规的眼用剂型，还例如眼用液体制剂、眼用半固体制剂、眼用固体制剂等。

38、其中，所述眼用液体制剂可以滴眼剂、洗眼剂、眼用混悬剂或眼内注射溶液。

39、其中，所述眼用半固体制剂可为眼膏剂、眼用乳膏剂或眼用凝胶剂。

40、其中，所述眼用固体制剂可为眼膜剂、眼丸剂或眼内插入剂。

41、本发明中，所述眼用制剂的剂型可为滴眼剂、眼用凝胶或眼用混悬剂。

42、本发明还提供了一种所述药物组合物和/或所述眼用制剂在制备矫正老视和/或远视的药物中的应用。

43、本发明还提供了一种所述药物组合物和/或所述眼用制剂在制备治疗老视和/或远视的药物中的应用。

44、本发明还提供了一种含盐酸毛果芸香碱的眼用制剂在制备矫正老视和/或远视的药物中的应用，所述含盐酸毛果芸香碱的眼用制剂中的盐酸毛果芸香碱的浓度为0.70-0.90 %，百分比是指在所述含盐酸毛果芸香碱的眼用制剂中的质量百分比；

45、所述含盐酸毛果芸香碱的眼用制剂中，盐酸毛果芸香碱作为唯一的活性成分。

46、本发明还提供了一种含盐酸毛果芸香碱的眼用制剂在制备治疗老视和/或远视的药物中的应用，所述含盐酸毛果芸香碱的眼用制剂中的盐酸毛果芸香碱的浓度为0.70-0.90 %，百分比是指在所述含盐酸毛果芸香碱的眼用制剂中的质量百分比；

47、所述含盐酸毛果芸香碱的眼用制剂中，盐酸毛果芸香碱作为唯一的活性成分。

48、在本发明一些实施例中，所述盐酸毛果芸香碱的用量为0.70-0.80%，例如0.75%。

49、在本发明一些实施例中，所述盐酸毛果芸香碱的用量为0.80-0.90%，例如0.90%。

50、在本发明一些实施例中，所述盐酸毛果芸香碱的用量为0.75-0.90%。

51、本发明中，所述老视是指随着年龄的增长，晶状体逐渐变硬失去弹性，睫状肌的功能逐渐减低，从而引起眼的调节能力下降，近处的物体难以清晰地聚焦于视网膜上，这种现象称为老视。

52、本发明中，所述远视是指在调节放松状态下，来自远处的平行光线经过眼的屈光系统后，聚焦在视网膜之后，称为远视，通常表现为视远不清楚，视近更不清楚。

53、本发明中，所述远视可为轻度远视，即低度远视，远视度数<+3.00ds。

54、本发明中，活性成分是指在药物或其他产品中具有生物活性的成分，能够发挥预期的治疗效果或其他功能。

55、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

56、本发明所用试剂和原料均市售可得。

57、本发明的积极进步效果在于：

58、本发明确定了0.40-1.00%盐酸毛果芸香碱对于瞳孔直径的变化，进一步确定该浓度范围的缩瞳作用，在临床可以以0.70-0.90%较低浓度且以简便的方式给药，获得良好的疗效，同时避免高浓度高剂量带来的不良反应以及过低浓度需注射植入的给药方式带来的用药风险。