一种喹唑啉类化合物在制备治疗急性肺损伤药物中的应用的制作方法

本发明属于医药，具体涉及一种喹唑啉类化合物在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。

背景技术：

1、急性肺损伤（acute lung injury, ali）及其更严重形式——急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ards），是具有高致死率的病症，通常是由肺炎、非肺部感染、胃内容物吸入、创伤、胰腺炎、烧伤、吸入性损伤、药物过量、多次输血或休克等引起，关键机制包括内皮和上皮屏障的破坏、中性粒细胞炎症、促炎因子的释放、中性粒细胞外陷阱的形成以及凝血调节失调。ali/ards主要依靠支持疗法，调节炎症反应被认为对治疗ali有益。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，在ali/ards的治疗中具有积极作用，但其副作用也不容忽视。

2、双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1a（dual-specificity tyrosinephosphorylation-regulated kinase 1a，dyrk1a）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是多种细胞和病理过程的关键调节因子，其生物学功能涵盖神经发生、细胞周期控制、dna损伤修复和胰腺β细胞功能，其失调与唐氏综合征、阿尔茨海默病、癌症和炎症性疾病等多种疾病相关。越来越多的证据表明，dyrk1a是炎症信号传导的关键调节因子，使其成为炎症性疾病的良好治疗靶点。针对dyrk1a的药物靶向治疗在炎症性疾病领域的临床前研究中已显示出良好的效果，为其应用于ali治疗提供了可能性。

3、因此，本发明提供了一种dyrk1a抑制剂喹唑啉类化合物在制备抗ali药物中的应用。

技术实现思路

1、发明目的：本发明提出一种喹唑啉类化合物在制备治疗急性肺损伤药物中的应用，其目的在于现有药物靶向结合稳定性差、抑制活性低的技术问题。

2、技术方案

3、本发明提出一种喹唑啉类化合物在制备治疗急性肺损伤药物中的应用，所述喹唑啉类化合物的结构如下：

4、。

5、进一步的，所述喹唑啉类化合物通过抑制细胞中的dyrk1a/tlr4/nf-κb信号通路，来实现在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。

6、进一步的，所述喹唑啉类化合物通过浓度依赖性地抑制细胞中tnf-α、il-6、il-1β的基因转录，来实现在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。

7、进一步的，所述喹唑啉类化合物通过抑制抗氧化酶gsh和sod的活性降低，来实现在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。

8、进一步的，所述喹唑啉类化合物通过降低ros水平，来实现在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。

9、进一步的，所述喹唑啉类化合物通过靶向结合dyrk1a，来实现在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。

10、进一步的，靶向结合为：所述喹唑啉类化合物与dyrk1a铰链部位的谷氨酸残基glu239和亮氨酸残基leu241形成了氢键，并且与活性位点腔内的赖氨酸残基 lys188 和lys167 形成了强氢键。

11、进一步的，所述喹唑啉类化合物通过降低中性粒细胞百分比，来实现在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。

12、有益效果

13、本发明提出一种喹唑啉类化合物在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。在lps诱导的raw 264.7细胞中，喹唑啉类化合物24显著降低炎症介质的水平，包括tnf-α、il-6、il-1β、no和ros。化合物24通过抑制细胞中的dyrk1a/tlr4/nf-κb信号通路，抑制lps引起的no释放上调，浓度依赖性地抑制lps诱导的细胞中tnf-α、il-6、il-1β基因转录，抑制抗氧化酶gsh和sod的活性降低，降低ros水平，靶向结合dyrk1a（对接分数：-13.375），以及降低了中性粒细胞百分比，从而减轻了肺内炎症因子的释放、炎症细胞的浸润和组织病理损伤。综上，化合物24抗炎作用良好，具有进一步开发为ali治疗药物的潜在价值。

1.一种喹唑啉类化合物在制备治疗急性肺损伤药物中的应用，所述喹唑啉类化合物的结构如下：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述喹唑啉类化合物通过抑制细胞中的dyrk1a/tlr4/nf-κb信号通路，来实现在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述喹唑啉类化合物通过浓度依赖性地抑制细胞中tnf-α、il-6、il-1β的基因转录，来实现在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述喹唑啉类化合物通过抑制抗氧化酶gsh和sod的活性降低，来实现在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述喹唑啉类化合物通过降低ros水平，来实现在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述喹唑啉类化合物通过靶向结合dyrk1a，来实现在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，靶向结合为：所述喹唑啉类化合物与dyrk1a铰链部位的谷氨酸残基glu239和亮氨酸残基leu241形成了氢键，并且与活性位点腔内的赖氨酸残基 lys188 和 lys167 形成了强氢键。

8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述喹唑啉类化合物通过降低中性粒细胞百分比，来实现在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。