2-氨基烟腈类化合物及其盐和组合物在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用

本发明涉及医药，具体涉及一种小分子化合物在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用。

背景技术：

1、冠状病毒是一种单股正链rna病毒，其不仅种属多（α、β、γ 和 δ，4个属），宿主谱广（涉及人、蝙蝠、穿山甲、猪、鼠、貂和禽类等），而且可引起包括呼吸系统、消化系统和神经系统在内的多种疾病。新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019，covid-19）是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，sars-cov-2）感染引起的急性呼吸道传染病。这是除1918年西班牙h1n1猪流感外感染人数和致死人数最多，且影响最大的全球暴发性传染病，不仅给人类健康带来了极大挑战，而且给全球政治、经济和社会稳定造成了巨大冲击。sars-cov-2属β冠状病毒属，是继hcov-oc43、hcov-hku1、hcov-nl63、hcov-229e、严重急性呼吸综合征冠状病毒（sars-cov）、中东呼吸综合征冠状病毒（mers-cov）后发现的第七种可以感染人类的冠状病毒。鉴于冠状病毒种类的多样性以及不同亚型毒株的高致病性、易传染性、快突变性、长期流行性以及疫苗效力的局限性，针对冠状病毒感染宿主起始复制过程中的关键共性机制，探寻广谱抗冠状病毒的药效靶点及创新药物对防控新发冠状病毒疫情具有重要战略意义。

2、为了应对冠状病毒疫情，探寻广谱抗冠状病毒的药效靶点及创新药物是遏制冠状病毒大流行的关键。基于现有抗病毒药物研发的成功经验，靶向抗病毒药物主要有两类。第一类是以病毒蛋白为靶标的抗病毒药物，主要包括抑制病毒入侵的抑制剂、抑制病毒蛋白水解加工的蛋白酶抑制剂、抑制病毒rna合成的聚合酶抑制剂以及抑制病毒组装的核衣壳抑制剂。虽然针对上述病毒靶标的抗冠状病毒药物具有选择性高的成药性优势，但因冠状病毒极易快速突变，以病毒蛋白为靶标的抗病毒药物时刻面临耐药性突变而失效等诸多风险。第二种类是以参与病毒生命复制周期的关键宿主蛋白为靶标的抗病毒药物，主要包括受体抑制剂、细胞蛋白酶抑制剂和组织蛋白酶抑制剂，但因尚未找到介导冠状病毒入侵与复制的共有靶标，迄今尚未发现有效的广谱抗冠状病毒药物。

3、虽然已有研究报道了不同结构的抗冠状病毒小分子活性化合物及药物，但真正能够用于临床治疗的抗冠状病毒药物甚少，因此设计合成一种新型的能够较好地广谱抑制冠状病毒的小分子活性化合物对于临床研制抗冠状病毒药物是十分必要的。

4、氰基吡啶作为吡啶的一个分支，是一种重要的有机化工原料，由于它们具有良好的生物活性和反应活性，一直都是研究的热点。利用其氰基的化学活泼性，该类化合物被广泛用于医药、农用化学品、食品/饲料添加剂、日用化学品、染料和其它中间体等合成，如合成烟酸，烟酰胺，异烟酸，异烟酰肼，吡蚜酮、烟酸铬、2-氯烟酸、毒莠啶等重要的化工产品。许多天然产物或合成的化合物中也都含有该类结构。文献报道，该类化合物具有很强的生物活性，如抗菌、降血压、治疗心血管疾病、消炎等药物性能，其最近还被证明具有ikk-β的抑制活性，以及作为gpr54拮抗剂的功能。近年来，其应用领域不断扩大，引起了广泛关注。最近发现该类化合物中的衍生物2-氨基烟腈类化合物具有很强的抗高血压、抗炎、镇痛、解热、抗肿瘤以及ikk-β抑制活性。然而，此类化合物是否具有抗冠状病毒作用的研究尚未见报道。

技术实现思路

1、为了克服上述技术中的缺点，本发明的一个目的在于提供一种2-氨基烟腈类化合物及其盐和组合物在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用，2-氨基烟腈类化合物具有抗冠状病毒活性，能够抑制冠状病毒的复制、抑制冠状病毒rna的转录、蛋白的表达及新生病毒的释放，具有良好的抗冠状病毒作用，可用于制备广谱抗冠状病毒药物，具有良好的应用前景，适于大规模推广应用。

2、为达到以上目的，本发明提供了2-氨基烟腈类化合物及其盐和组合物在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用，所述2-氨基烟腈类化合物为具有以下通式（i）所示的化合物：

3、（i）

4、其中，r1、r2和r3独立为h、ar、oh、ch3或ome；r4和r5独立为h、oh、ome或ar，ar为卤素基团；r6为h、oh、ome、cl、ph或ch3。

5、较佳地，r1为oh。

6、更佳地，r2和r3均为ome，r4为h，r5为ar，r6为h。

7、较佳地，所述2-氨基烟腈类化合物选自以下化合物组合中的一种：

8、。

9、较佳地，所述的广谱抗冠状病毒药物用于抑制冠状病毒的复制。

10、较佳地，所述的广谱抗冠状病毒药物用于抑制冠状病毒rna的转录。

11、较佳地，所述的广谱抗冠状病毒药物用于抑制冠状病毒np蛋白的表达。

12、较佳地，所述的广谱抗冠状病毒药物用于抑制冠状病毒新生病毒的释放。

13、较佳地，所述的广谱抗冠状病毒药物作用于冠状病毒生命周期的复制阶段。

14、较佳地，所述冠状病毒选自犬冠状病毒ccv、猪流行性腹泻病毒pedv、小鼠肝炎病毒mhv、鸡传染性支气管炎病毒ibv、新型冠状病毒sars-cov-2以及人普通冠状病毒oc43、hcov-nl63、hcov-229e中的一种或多种。

15、较佳地，所述冠状病毒为新型冠状病毒sars-cov-2的一种或多种突变体。

16、较佳地，所述组合物包括两种以上所述的通式（i）所示的化合物，或者，所述组合物还包括用于增强所述的通式（i）所示的化合物的抗冠状病毒活性的其它成分。

17、较佳地，所述组合物还包括药学上可接受的载体或辅料。

18、较佳地，所述抗冠状病毒药物组合物用于制成药学上可接受的片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂和口服液体剂型中的任一剂型。

19、本发明的有益效果在于：

20、2-氨基烟腈类化合物具有广谱抗冠状病毒活性，能够抑制包括新冠病毒在内的多种冠状病毒的复制，抑制冠状病毒rna的转录复制、蛋白表达或/和新生病毒的释放，具有良好的抗冠状病毒活性，可用于制备广谱抗冠状病毒药物，具有良好的应用前景，适于大规模推广应用。

21、本发明的这些和其它目的、特点和优势，通过下述的详细说明和附图得以充分体现，并可通过说明书中特地指出的方法、手段和它们的组合得以实现。

1.2-氨基烟腈类化合物及其盐和组合物在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用，所述2-氨基烟腈类化合物为具有以下通式（i）所示的化合物：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，r1优选为oh。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，r2和r3优选为ome，r4优选为h，r5优选为ar，r6优选为h。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述2-氨基烟腈类化合物选自以下化合物组合中的一种：

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的广谱抗冠状病毒药物用于抑制冠病毒rna的转录复制或/和抑制冠状病毒蛋白的表达。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的广谱抗冠状病毒药物用于抑制冠状病毒新生病毒的释放。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述冠状病毒选自犬冠状病毒ccv、猪流行性腹泻病毒pedv、小鼠肝炎病毒mhv、鸡传染性支气管炎病毒ibv、新型冠状病毒sars-cov-2以及人普通冠状病毒oc43、hcov-nl63、hcov-229e中的一种或多种。

8.根据权利要求1-4所述任一项2-氨基烟腈类化合物的组合物在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用，其特征在于，所述组合物包括两种以上所述的通式（i）所示的化合物，或者，所述组合物还包括用于增强所述的通式（i）所示的化合物的抗冠状病毒活性的其它成分。

9.根据权利要求8所述2-氨基烟腈类化合物的组合物在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用，其特征在于，所述组合物还包括药学上可接受的载体或辅料。

10.根据权利要求8所述2-氨基烟腈类化合物的组合物在制备广谱抗冠状病毒药物中的应用，其特征在于，所述抗冠状病毒药物组合物用于制成药学上可接受的片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂和口服液体剂型中的任一剂型。