ERBB2抑制剂的药物制剂的制作方法

背景技术：

1、本公开涉及包含(r)-n-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺的药物组合物和剂型，特别是其中这些药物组合物和剂型可用于治疗患有癌症的受试者。本公开还提供了用于制备本文所提供的药物组合物和剂型的方法，以及利用本文所提供的药物组合物和剂型治疗患有癌症的受试者的方法。具体地，本公开涉及一种呈胶囊形式的药物组合物。

2、i 型酪氨酸激酶受体家族由四种结构相关的受体组成：egfr（erbb1 或 her1）、erbb2 (her2)、erbb3 (her3) 和 erbb4 (her4)（综述于：riese 和 stern,bioessays,1998, 20: 41-48；olayioye等人,embo journal, 2000, 19: 3159-3167；以及schlessinger,cell, 2002, 110: 669-672）。这四个家族成员的结构几乎相同，由胞外区或胞外域或配体结合区、单个跨膜区和细胞内胞质酪氨酸激酶结构域组成。

3、已经证明，erbb2 在癌症的发展中起作用。20% 至 25% 的乳腺癌 (bc) 患者发生erbb2 过度表达 (leyland-jones b,j clin oncol., 2009, 5278-86)。每年诊断出约170 万新发 bc 病例（cardoso f等人,breast, 2018, 131-138），并且 80% 的 bc 为侵袭性的，其在手术之外需要化学疗法、放射疗法或靶向疗法（dai x.等人,am j cancer res,2015, 2929-2943）。在转移性乳腺癌患者中经常发生脑转移。乳腺癌脑转移 (bcbm) 患者的总存活在 2 个月至 25.3 个月的范围内 (leone j. p.exp. hematol.oncol., 2015,4, 33)。手术、全脑放射疗法 (wbrt) 和立体定向放射手术 (srs) 是针对 bcbm 的三种主要治疗选择。手术用于治疗单发或最多三处脑转移。srs 可用于具有四个或更少颅内病灶的患者。wbrt 用于管理多发性脑转移，但可能导致显著的神经认知减退（venur v.a.等人,int. j. mol. sci., 2016, 1543）。

4、与其他类型的乳腺癌相比，erbb2 阳性肿瘤具有更高的脑转移发生率，高达 50%的 erbb2 阳性乳腺癌患者发生颅内转移 (leyland-jones b,j clin oncol., 2009,5278-86)。erbb2 阳性患者中 bcbm 的高患病率归因于 erbb2 阳性乳腺癌细胞对大脑的固有趋向性、接受抗 erbb2 疗法治疗的患者的生存期延长以及现有抗 erbb2 疗法的有限的颅内活性（venur v.a.等人,int. j. mol. sci., 2016, 17, 1543）。

5、若干抗 erbb2 药剂已开发用于临床，包括单克隆抗体（诸如曲妥珠单抗）、抗体药物缀合物 (adc)（诸如 t-dm1）以及酪氨酸激酶抑制剂 (tki)（诸如拉帕替尼(lapatinib)、来那替尼 (neratinib)、阿法替尼 (afatinib) 和图卡替尼 (tucatinib)）（kabraji s.等人,clinical cancer research, 2018, 3351；askoxylakis v.等人,jnci j natl cancer inst, 2015, 763-763；tanaka, y.等人,scientific reports, 2018,343；zhang, shirong等人,acta pharmacologica sinica, 2017, 233-240；dinkel v等人,cancer research, 2012, 72）。但是，据信这些抗体、adc 和 tki 都不具有中枢神经系统 (cns) 穿透性。当使用非脑穿透性上述抗体、adc 和 tki 治疗 bcbm 患者时，观察到的临床疗效有限。

6、国际专利公开号 wo 2020/057511 a1（其通过引用以其整体并入本文）公开了喹唑啉衍生物，该喹唑啉衍生物抑制 i 型受体酪氨酸激酶，在动物中表现出良好的脑穿透性，并且具有有利的毒性特征（例如降低的对 herg 的活性），因此特别可用于治疗 i 型受体酪氨酸激酶介导的疾病或病症，特别是 erbb2 相关疾病或病症（包括癌症（例如，转移性癌症，诸如脑转移））。

技术实现思路

1、化合物(r)-n-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺及其制备已在国际专利公开 wo2020/057511 a1 中公开。(r)-n-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺为 i 型受体酪氨酸激酶和以下相关激酶的有效抑制剂：egfr（erbb1 或 her1）、erbb2 (her2)、erbb3 (her3) 和erbb4 (her4)。值得注意的是，(r)-n-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺已被认为是一种有效的可穿透血脑屏障 (bbb) 的 erbb2 (her2) 抑制剂，其对野生型 egfr 表现出高选择性，以最小化 egfr 介导的腹泻和皮疹，并因此可用于治疗伴有或不伴有脑转移的 erbb2阳性 bc 患者。

2、需要具有高载药量的 (r)-n-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺的胶囊，以通过最小化给定剂量所服用的单位大小和数量来帮助患者依从性。本技术的发明人已发现，使用湿法制粒方法（制造方法 c）可实现高载药量。该方法还意外地具有改善用于胶囊填充的颗粒的流动性和密度的优点。

3、本发明的药物组合物以及包含所述药物组合物的胶囊还具有有益的药代动力学特性。例如，图 3 示出了它们具有良好的药代动力学特征。这些药代动力学特性可有利于治疗脑转移。

4、本文提供的第一实施例为一种药物组合物，其包含：

5、(a) (r)-n-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺，

6、(b) 至少一种填充剂，和

7、(c) 至少一种助流剂。

8、本文提供的第二实施例为一种胶囊，其包含如本文所述的组合物。

9、本文还提供的第三实施例为一种试剂盒，其包含：呈胶囊形式，特别是肠溶胶囊形式的如本文所述的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的 (r)-n-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；处方信息，也称为“说明书”；泡罩包装或瓶（hdpe 或玻璃），特别地防潮初级包装，更特别地 alu/alu 泡罩或含干燥剂的塑料瓶；和容器，特别是其中该处方信息特别地包括给患者的关于施用 (r)-n-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺的建议。

10、本文提供的第四实施例为一种用于制造颗粒的方法，这些颗粒包含如本文所述的(r)-n-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺、填充剂、粘合剂和助流剂，该方法包括以下步骤：

11、(a) 将 (r)-n-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺、填充剂、粘合剂、崩解剂和助流剂过筛，其中填充剂、粘合剂、崩解剂和助流剂如本文所定义，

12、(b) 将粘合剂溶解于水中，其中粘合剂如本文所定义，从而获得溶液 b)，

13、(c) 将 (r)-n-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-((3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺、填充剂、崩解剂和助流剂混合，任选地在湿法制粒机锅中混合，

14、(d) 将溶液 b) 添加到混合物 c) 中，并进行高剪切制粒以产生湿颗粒，

15、(e) 干燥湿颗粒，

16、(f) 研磨来自步骤 (e) 的经干燥颗粒，以及

17、(g) 任选地，将来自步骤 (f) 的颗粒与颗粒外部分（例如，润滑剂）共混。

18、本文提供的第五实施例为一种如本文所述的药物组合物，其用于治疗癌症，这些癌症包括但不限于：例如，心脏（肉瘤 [血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤]、黏液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤）、纵隔和胸膜，以及其他胸内器官、血管肿瘤和肿瘤相关血管组织；呼吸道，例如鼻腔和中耳、副鼻窦、喉、气管、支气管和肺，诸如小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌 (nsclc)、支气管源性癌（鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌）、肺泡（细支气管）癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠系统，例如，食道（鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤）、胃（癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤）、胃部、胰腺（导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤）、小肠（腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤）、大肠（腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤）；泌尿生殖道，例如，肾脏（腺癌、wilm 氏瘤 [肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病）、膀胱和/或尿道（鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌）、前列腺（腺癌、肉瘤）、睾丸（精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤）；肝脏，例如肝癌（肝细胞癌）、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胰腺内分泌肿瘤（诸如嗜铬细胞瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤、胰岛细胞瘤和胰高血糖素瘤）；骨骼，例如骨源性肉瘤（骨肉瘤）、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤（网状细胞肉瘤）、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤（骨软骨性外生性骨疣）、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统，例如中枢神经系统 (cns) 肿瘤、原发性 cns 淋巴瘤、头骨癌（骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎）、脑膜（脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病）、脑癌（星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤 [松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤）、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤）；生殖系统，例如妇科、子宫（子宫内膜癌）、宫颈（宫颈癌、瘤前宫颈非典型增生）、卵巢（卵巢癌 [浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、颗粒-泡膜细胞瘤、sertoli-leydig 细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤）、外阴（鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤）、阴道（透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤（胚胎性横纹肌肉瘤）、输卵管（癌）以及与女性生殖器官相关的其他部位；胎盘、阴茎、前列腺、睾丸以及与男性生殖器官相关的其他部位；血液系统，例如血液（骨髓性白血病 [急性和慢性]、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征）、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤 [恶性淋巴瘤]；口腔，例如唇、舌、牙龈、口底、腭以及口腔的其他部分、腮腺以及唾液腺的其他部分、扁桃体、口咽、鼻咽、梨状窦、下咽部以及唇部、口腔和咽部的其他部位；皮肤，例如恶性黑素瘤、皮肤黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤和瘢痕疙瘩；肾上腺：神经母细胞瘤；以及其他组织，包括结缔组织和软组织、腹膜后和腹膜、眼、眼内黑素瘤和附属器、乳腺、头或/和颈、肛区、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺以及其他内分泌腺和相关结构，淋巴结继发性和未特指恶性肿瘤、呼吸系统和消化系统的继发性恶性肿瘤以及其他部位的继发性恶性肿瘤。