一种具有蜂窝状孔隙载体结构的鹿皮胶微囊缓释片的制备方法及应用

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种具有蜂窝状孔隙载体结构的鹿皮胶微囊缓释片的制备方法及应用。

背景技术：

1、鹿皮是我国的传统中药，药用历史悠久．早在《本草纲目》中就有鹿皮“补气，涩精，敛疮”功效的记载，《四川中药志》中也记载了其“能补气，涩虚滑，治妇女白带，血崩不止，肾虚滑精，涂一切疮”。《北京市中药炮制规范》描述鹿皮胶味咸，性温，归肝，肾经，主治补气，涩虚精，强筋健骨．可用于身体瘦弱，腰酸耳鸣，头晕 目眩，虚弱久 咳，痰中带血，虚喘气短，妇女月经不调，崩漏带下，性偏于温，既能补阳，又可滋阴补血、止血。鹿皮胶是以梅花鹿(cervus nippon temminck)或马鹿(cervus elaphus linnaeus)的皮为原料加工而成。现代研究表明，鹿皮胶富含胶原蛋白，具有补血止血、补肾养阴的作用。

2、传统鹿皮胶制剂多为普通片剂、胶囊或口服液，存在体内释放速度快、血药浓度波动大、作用时间短等问题，需频繁给药；同时，鹿皮胶作为生物大分子物质，口服后易被胃肠道酶降解，生物利用度较低。目前对鹿皮胶作为微囊芯材和缓释制剂载体的研究尚不深入，其在现代药物递送系统中的潜力有待挖掘。

3、在现代药物递送系统中，口服缓释片剂因其能减少服药频率、维持平稳的血药浓度、提高患者依从性而得到广泛应用。传统的缓释片通常通过骨架片或包衣技术实现药物的缓慢释放。然而，这类技术常面临一些挑战：例如，对于难溶性药物，致密的片剂结构限制了溶出介质的渗透，导致药物溶出不完全、生物利用度偏低；部分骨架片在释放过程中可能出现‘突释’现象，引发血药浓度波动。此外，其制备工艺复杂、参数控制要求高，批间差异较大。微囊技术是一种将药物（囊心物）包覆于高分子材料（囊材）中形成微小颗粒的先进技术，能有效保护药物活性、掩盖不良气味、实现控释或缓释。将药物微囊化后再压制成片剂是一种常见的缓释制剂开发策略。然而，在常规压片过程中，微囊之间以及微囊与辅料之间被高压压实，形成致密的片芯结构，这同样会影响水分的渗透和药物的溶出，未能充分发挥微囊化带来的优势。

技术实现思路

1、本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有蜂窝状孔隙载体结构的鹿皮胶微囊缓释片的制备方法，该方法制备的缓释片具有可控的孔隙结构和优良的缓释效果，能有效提升鹿皮胶的生物利用度并延长其作用时间。  为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

2、本发明的技术方案核心在于“蜂窝状孔隙载体结构”的构建，具体包括以下内容：

3、本发明涉及一种具有蜂窝状孔隙载体结构的鹿皮胶微囊缓释片，其特征在于包括活性芯材、复合载体材料、可控造孔剂、交联剂、乳化剂、ph调节剂及片剂辅料组成，所述复合载体材料（刚性）具体为壳聚糖2~5份和羟丙基壳聚糖1.5~4份中的至少一种。

4、进一步，所述活性芯材为鹿皮胶酶解物10~18份。

5、进一步，所述复合载体材料（刚性）为壳聚糖及其衍生物，具体为壳聚糖2~5份或羟丙基壳聚糖1.5~4份中的至少一种，复合载体材料（柔性）为海藻酸钠3~7份和卡拉胶2~5份中的至少一种，所述复合载体材料（缓释调控组分）羟丙甲纤维素1~3份和聚维酮k30 0.8~2.5份中的至少一种。

6、所述可控造孔剂为球形碳酸氢铵2~6份、柠檬酸钠3~7份、聚乙二醇2.5~5.5份和乳糖4~8份中的至少一种。

7、本发明涉及一种具有蜂窝状孔隙载体结构的鹿皮胶微囊缓释片的制备方法及应用。传统鹿皮胶制剂存在体内释放速度快、血药浓度波动大、作用时间短等问题，且生物利用度较低。通过构建蜂窝状孔隙载体结构，有效提升鹿皮胶的生物利用度和作用时长。其制备方法包括鹿皮胶酶解、复合载体溶液配置、乳化交联、造孔剂去除及压片等步骤，所用材料无毒性残留，适配常规设备，无需新增专用设备。该缓释片孔隙结构可控、缓释效果优良，可广泛应用于药物制剂领域。

8、所述交联剂为戊二醛0.1~0.3份、京尼平0.05~0.2份和三聚磷酸钠0.3~0.6份中的至少一种。

9、所述乳化剂为吐温-80 0.5~1.2份、司盘-80 0.3~0.8份和聚甘油脂肪酸酯0.4~1.0份中的至少一种。

10、所述ph调节剂为1mol/l盐酸或1mol/l氢氧化钠溶液或磷酸二氢钠~磷酸氢二钠缓冲液适量。

11、所述片剂辅料（崩解剂）为微晶纤维素3~6份、交联聚维酮1.5~4份中的至少一种，片剂辅料（润滑剂）为硬脂酸镁0.1~0.3份、硬脂富马酸钠0.15~0.35份、滑石粉0.3~0.6份中的至少一种，片剂辅料（填充剂）为乳糖2~5份、甘露醇1.5~4份中的至少一种。

12、本发明还涉及一种所述具有蜂窝状孔隙载体结构的鹿皮胶微囊缓释片的制备方法，包括：

13、（1）将鹿皮胶块粉碎过80目筛，加入10~12倍量去离子水，50 ℃搅拌溶解，调节ph至7.5~8.5（碱性蛋白酶）或6.0~7.0（中性蛋白酶），加入对应蛋白酶（酶底物比1:100~1:120），50~55 ℃恒温酶解2~3小时后，85~90 ℃灭酶10~15 min，5000~6000 rpm离心10~15min取上清液，-40 ℃冷冻干燥（真空度0.08~0.1 mpa）得淡黄色粉末，备用；

14、（2）复合载体溶液的配置，刚性组分溶于对应溶剂壳聚糖/羟丙基壳聚糖溶于1%盐酸溶液，固液比1:40~1:60，25~30 ℃搅拌1.5~2.5 h至完全溶解，制成浓度2~5%的溶液；柔性组分与缓释调控组分溶于去离子水（固液比1:30~1:50），30~35 ℃搅拌2~3 h至完全溶解，制成浓度4~8%的复合多糖溶液，备用；

15、（3）将鹿皮胶酶解物粉末加入复合多糖溶液中，搅拌至溶解，加入乳化剂（单一使用或复配），1800~2200 rpm均质4~6 min，形成水相；将可控造孔剂加入刚性组分溶液中，180~220 w超声分散8~12 min（频率40 khz），确保造孔剂均匀悬浮，形成油相模拟体系；

16、（4）将油相按体积比1:2.5~1:3.5缓慢滴加水相，2800~3200 rpm搅拌乳化12~18min，用ph调节剂调节ph至4.8~5.5，35~38 ℃恒温反应0.8~1.2 h，使囊壁发生复凝聚；加入交联剂，继续反应25~35 min完成交联；

17、（5）采用热解法（碳酸氢铵：60~70 ℃保温25~35 min）或水洗法（柠檬酸钠/peg/乳糖：去离子水浸泡15~20 min）去除造孔剂，形成蜂窝状孔隙；离心收集微囊（转速4500~5500rpm，8~12 min），用去离子水洗涤3~4次，-40 ℃冷冻干燥得鹿皮胶微囊粉末，粒径控制在50~250 µm，孔隙率45~80%；

18、（6）将鹿皮胶微囊粉末与崩解剂、填充剂（可选）、润滑剂混合12~18 min（混合转速18~22 rpm），采用旋转压片机压片，压力控制在7~11 mpa，制成每片含鹿皮胶酶解物80~120mg的缓释片，片重200~300 mg，硬度8~12 kgf；

19、本发明具有如下有益效果：

20、（1）本发明适配常规设备，无需新增专用设备，均质机、离心机、旋转压片机等现有制药或食品生产设备均可使用，企业无需额外投入设备资金。

21、（2）材料无毒性残留，所有载体材料、辅助试剂均为药用级或食品级，无不明成分添加。