一种乙酰转移酶NAA10抑制剂在治疗淋巴瘤药物中的应用

本发明属于生物医药，尤其涉及一种乙酰转移酶naa10抑制剂在治疗淋巴瘤药物中的应用。

背景技术：

1、淋巴瘤是成人常见的侵袭性血液系统恶性肿瘤之一，尤其是弥漫性大b细胞淋巴瘤，全球每年新发病例约15万例，占非霍奇金淋巴瘤病例的30%左右。目前，弥漫性大b细胞淋巴瘤的标准治疗方案为r-chop（抗cd20抗体联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱及类固醇），该方案应用20余年来，患者长期总生存率（os）仅约60%。对于早期复发或难治性患者，预后更差，即使接受高剂量化疗及自体干细胞移植，其中位os仍仅为6.3个月，3年无事件生存率低至20%。近年来，嵌合抗原受体t细胞疗法（car-t）等免疫疗法的应用虽使部分复发/难治性患者的生存率有所提升，但多数患者最终仍难以避免疾病进展。因此，探索新的治疗靶点及与患者不良预后密切相关的生物标志物具有重要临床意义。

2、从转录调控角度分析，myc作为关键转录因子，已被证实参与弥漫性大b细胞淋巴瘤的发生发展过程，但由于其本身的无序结构和缺乏明确的小分子结合口袋，使其成为“不可成药”靶点。因此，筛选能够调控myc转录活性的关键分子，对于抑制弥漫性大b细胞淋巴瘤进展具有重要意义。naa10（n-α-乙酰转移酶10）作为一种新型癌症生物标志物被证实与多种肿瘤的发生发展密切相关。在调控机制方面，naa10与myc之间存在相互调控关系。一方面，myc能够通过转录调控机制影响naa10的表达；另一方面，naa10凭借其乙酰转移酶活性以及与pai1的相互作用，调节细胞的侵袭能力，进而影响myc的生物学功能。然而，目前在弥漫性大b细胞淋巴瘤中，关于naa10是否联系myc发挥作用，仍需进一步深入研究。这不仅有助于揭示弥漫性大b细胞淋巴瘤的发病机制，还可能为开发新的治疗策略提供重要依据。

技术实现思路

1、本发明为了解决上述不足，提供了一种乙酰转移酶naa10抑制剂在治疗淋巴瘤药物中的应用。

2、本发明通过广泛的生物信息学分析，发现myc高表达的弥漫性大b细胞淋巴瘤患者myc转录活性升高，同时发现在myc表达类似的情况下，某些患者的myc下游基因表达水平被进一步激活，提示可能存在可调控myc转录活性的关键因子。进一步的生物信息学数据分析，并结合细胞及动物实验，首次揭示了乙酰转移酶naa10是弥漫性大b细胞淋巴瘤中调控myc转录活性的关键因子，并在弥漫性大b细胞淋巴瘤的发生发展中发挥重要作用。naa10在弥漫性大b细胞淋巴瘤患者组织中的高表达与myc转录活性的增强以及患者的不良预后显著相关。

3、在分子机制层面，通过萤火虫荧光酶素报告基因实验证实过表达naa10促进myc转录激活水平；通过rna-seq实验对沉默naa10后引起的基因表达变化综合分析，证实naa10是促进myc转录活性的关键因子。构建过表达naa10的细胞模型，证实过表达naa10可显著促进弥漫性大b细胞淋巴瘤细胞的增殖和克隆形成能力；设计两条特异性靶向naa10的shrna，证实沉默naa10可显著抑制弥漫性大b细胞淋巴瘤细胞的增殖克隆形成能力，从而缓解弥漫性大b细胞淋巴瘤的恶性进展。通过慢病毒包装的shctrl及shnaa10，沉默naa10在小鼠体内的表达，证实沉默naa10可抑制弥漫性大b细胞淋巴瘤在体内的恶性进展。随后，构建naa10抑制剂筛选模型，通过高通量筛选鉴定并验证了天然小分子化合物杨梅素（myricetin）可在弥漫性大b细胞淋巴瘤中作为特异性naa10抑制剂。建naa10蛋白纯化质粒，通过纯化naa10目的蛋白模拟其发挥作用的机制，证实myricetin可抑制naa10的自乙酰化，且这种抑制作用可能通过调节naa10的功能，进而抑制弥漫性大b细胞淋巴瘤的进展。通过荧光素酶报告基因实验检测myricetin对myc转录活性的影响，证实myricetin抑制naa10对myc转录活性的激活作用。基于弥漫性大b细胞淋巴瘤细胞系u2932和高表达naa10的淋巴瘤细胞系oci-ly10，证实myricetin可抑制肿瘤细胞的增殖能力，抑制弥漫性大b细胞淋巴瘤的恶性进展。

4、这些结果表明，乙酰转移酶naa10活性对弥漫性大b细胞淋巴瘤细胞的生长有密切的调控作用，其不仅为治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤的抑癌靶点和靶向药物提供了新思路，也为判断弥漫性大b细胞淋巴瘤预后提供了新的分子指标。

5、本发明的第一方面提供了一种乙酰转移酶naa10抑制剂在制备用于治疗淋巴瘤药物中的应用。

6、进一步地，所述淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤。

7、进一步地，所述淋巴瘤为弥漫性大b细胞淋巴瘤。

8、进一步地，所述naa10抑制剂能够降低细胞内myc转录活性。

9、进一步地，所述naa10抑制剂选自天然小分子化合物。

10、进一步地，所述天然小分子化合物为黄酮类化合物。

11、进一步地，所述黄酮类化合物为杨梅素。

12、进一步地，所述杨梅素以其药学上可接受的盐、酯、前药或异构体形式存在。

13、本发明的第二方面提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的乙酰转移酶naa10抑制剂，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

14、进一步地，所述naa10抑制剂为杨梅素或其药学上可接受的盐、酯、前药或异构体。

15、本发明的有益效果：

16、发现并确证了弥漫性大b细胞淋巴瘤的新型治疗靶点及其关键作用：本发明首次揭示了乙酰转移酶naa10是弥漫性大b细胞淋巴瘤中调控原癌基因myc转录活性的关键因子。通过深入的生物信息学分析和实验验证，证明naa10能够增强myc的转录活性，促进弥漫性大b细胞淋巴瘤细胞的异常增殖和克隆形成。naa10在弥漫性大b细胞淋巴瘤组织中的高表达与肿瘤的进展和患者的不良预后显著相关，确立了naa10作为弥漫性大b细胞淋巴瘤治疗潜在靶点。

17、提供了有效的乙酰转移酶naa10抑制策略和潜在药物：本发明通过实验证明，抑制naa10能够显著降低弥漫性大b细胞淋巴瘤中的myc转录活性，有效抑制肿瘤细胞在体外的增殖和克隆形成能力。尤其是，在小鼠异种移植瘤模型中，沉默naa10能够显著延缓肿瘤进展，延长动物的生存时间，验证了靶向naa10在体内的治疗效果。此外，通过高通量筛选，筛选并验证了天然小分子化合物杨梅素（myricetin）是一种有效的naa10抑制剂，能够抑制naa10的自乙酰化，并通过阻断其对myc的转录激活作用抑制弥漫性大b细胞淋巴瘤细胞的增殖，为后续的药物研发提供了有前景的先导化合物，加速了潜在治疗药物的开发进程。

1.一种乙酰转移酶naa10抑制剂在制备用于治疗淋巴瘤药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述淋巴瘤为弥漫性大b细胞淋巴瘤。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述naa10抑制剂能够降低细胞内myc转录活性。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的应用，其特征在于，所述naa10抑制剂选自天然小分子化合物。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述天然小分子化合物为黄酮类化合物。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述黄酮类化合物为杨梅素。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述杨梅素以其药学上可接受的盐、酯、前药或异构体形式存在。

9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中包含治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的乙酰转移酶naa10抑制剂，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述naa10抑制剂为杨梅素或其药学上可接受的盐、酯、前药或异构体。