使用免疫检验点抑制剂治疗癌症的方法与流程

背景技术：

1、人类癌症具有许多遗传和表观遗传改变，从而产生潜在地可被免疫系统识别的新抗原(sjoblom等人(2006) science 314:268-74)。包含t和b淋巴细胞的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精细的特异性以对不同肿瘤抗原做出响应。此外，所述免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆组分。适应性免疫系统的所有这些属性的成功利用将使免疫疗法在所有癌症治疗模式中是独特的。

2、直到最近，癌症免疫疗法已经将主要努力集中在通过激活的效应细胞的过继转移、针对相关抗原的免疫接种或提供非特异性免疫刺激剂(诸如细胞因子)来增强抗肿瘤免疫应答的方案上。但是，在过去十年中，开发特异性免疫检验点途径抑制剂的密集努力已经开始提供用于治疗癌症的新免疫治疗方案，包括开发结合并抑制ctla-4的抗体(ab)伊匹单抗（ipilimumab）(yervoy®)用于治疗具有晚期黑素瘤的患者(hodi等人(2010) n engl jmed 363:711-23)，和开发抗体诸如尼鲁单抗（nivolumab）和派姆单抗（pembrolizumab）(以前的lambrolizumab; usan council statement (2013) pembrolizumab: statementon a nonproprietary name adopted by the usan council (zz-165)，2013年11月27日)，它们特异性地结合程序性死亡-1(pd-1)受体并阻断抑制性pd-1/pd-1配体途径(topalian等人(2012a) n engl j med 366:2443-54; topalian等人(2012b) curr opinimmunol 24:207-12; topalian等人(2014) j clin oncol 32(10):1020-30; hamid等人(2013) n engl j med 369:134-144; hamid和carvajal (2013) expert opin biol ther13(6):847-61; mcdermott和atkins (2013) cancer med 2(5):662-73)。

3、pd-1是一种由活化的t和b细胞表达的关键免疫检验点受体并介导免疫抑制。尼鲁单抗 (以前命名为5c4、bms-936558、mdx-1106或ono-4538)是一种全人igg4 (s228p) pd-1免疫检验点抑制剂抗体，其选择性地阻止与pd-1配体(pd-l1和pd-l2)的相互作用，由此阻断抗肿瘤t-细胞功能的下调(美国专利号8,008,449; wang等人(2014) in vitrocharacterization of the anti-pd-1 antibody nivolumab，bms-936558，and in vivotoxicology in non-human primates，cancer imm res，印刷中)。尼鲁单抗已经被批准用于治疗具有不可切除的或转移性的黑素瘤和伊匹单抗以后的疾病进展的患者，且如果是braf v600突变阳性的，用作braf抑制剂，和用于治疗鳞状非小细胞肺癌。

技术实现思路

0、发明概述

1、本发明提供了一种用于治疗患有肿瘤的主体的方法，所述肿瘤源自人乳头瘤病毒(hpv)阳性的头颈部鳞状细胞癌(scchn)，所述方法包括给所述主体施用治疗有效量的：分别特异性地结合程序性死亡-1受体(pd-1)或程序性死亡-配体1 (pd-l1)并抑制pd-1活性(“抗-pd-1抗体”)或pd-l1活性(“抗-pd-l1抗体”)的抗体或其抗原结合部分。

2、本发明也提供了一种治疗患有肿瘤的主体的方法，所述肿瘤源自hpv阳性的scchn，所述方法包括：(i)测量所述主体的样品中的hpv水平，其中所述主体是hpv阳性的，和(ii)给所述主体施用治疗有效量的抗-pd-1抗体或其抗原结合部分或抗-pd-l1抗体或其抗原结合部分。

3、本发明也提供了一种用于鉴别患有从hpv阳性的scchn衍生出的肿瘤的主体的方法，所述主体对于抗-pd-1抗体或抗-pd-l1抗体疗法而言是适合的，所述方法包括测量所述主体的样品中的hpv水平，其中所述主体是hpv阳性的，且其中给所述主体施用治疗有效量的抗-pd-1抗体或其抗原结合部分或抗-pd-l1抗体或其抗原结合部分。

4、本发明也提供了一种用于鉴别患有从hpv阳性的scchn衍生出的肿瘤的主体的方法，所述主体对于抗-pd-1抗体或抗-pd-l1抗体疗法而言是适合的，所述方法包括: (i)测量所述主体的样品中的hpv水平，其中所述主体是hpv阳性的，和(ii)给所述主体施用治疗有效量的抗-pd-1抗体或其抗原结合部分或抗-pd-l1抗体或其抗原结合部分。

5、在某些实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种另外的抗癌药。在一个特定实施方案中，所述抗癌药选自：特异性地结合ctla-4并抑制ctla-4活性的抗体或其抗原结合部分、化学疗法、基于铂的两药方案化学疗法、酪氨酸激酶抑制剂、抗-vegf抑制剂或它们的任意组合。

6、本发明也提供了一种用于治疗患有肿瘤的主体的方法，所述肿瘤源自人乳头瘤病毒(hpv)阴性的头颈部鳞状细胞癌(scchn)，所述方法包括给所述主体施用治疗有效量的：分别特异性地结合程序性死亡-1受体(pd-1)或程序性死亡-配体1 (pd-l1)并抑制pd-1活性(“抗-pd-1抗体”)或pd-l1活性(“抗-pd-l1抗体”)的抗体或其抗原结合部分。

7、本发明也提供了一种治疗患有肿瘤的主体的方法，所述肿瘤源自hpv阴性的scchn，所述方法包括：(i)测量所述主体的样品中的hpv水平，其中所述主体是hpv阴性的，和(ii)给所述主体施用治疗有效量的抗-pd-1抗体或其抗原结合部分或抗-pd-l1抗体或其抗原结合部分。

8、本发明也提供了一种用于鉴别患有从hpv阴性的scchn衍生出的肿瘤的主体的方法，所述主体对于抗-pd-1抗体或抗-pd-l1抗体疗法而言是适合的，所述方法包括测量所述主体的样品中的hpv水平，其中所述主体是hpv阴性的，且其中给所述主体施用治疗有效量的抗-pd-1抗体或其抗原结合部分或抗-pd-l1抗体或其抗原结合部分。

9、本发明也提供了用于鉴别患有从hpv阴性的scchn衍生出的肿瘤的主体的方法，所述主体对于抗-pd-1抗体或抗-pd-l1抗体疗法而言是适合的，所述方法包括：(i)测量所述主体的样品中的hpv水平，其中所述主体是hpv阴性的，和(ii)给所述主体施用治疗有效量的抗-pd-1抗体或其抗原结合部分或抗-pd-l1抗体或其抗原结合部分。

10、本发明也提供了一种用于治疗患有从hpv阳性的scchn衍生出的肿瘤的主体的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)抗-pd-1抗体或其抗原结合部分或抗-pd-l1抗体或其抗原结合部分；(b)关于确定所述肿瘤的hpv阳性的说明书，并且，如果所述肿瘤是hpv阳性的，在本文所述的方法中将抗-pd-1抗体或其抗原结合部分或抗-pd-l1抗体或其抗原结合部分施用给所述主体。

11、本发明也提供了一种用于治疗患有从hpv阴性的scchn衍生出的肿瘤的主体的试剂盒，所述试剂盒包含：(a)抗-pd-1抗体或其抗原结合部分或抗-pd-l1抗体或其抗原结合部分；(b)关于确定所述肿瘤的hpv阴性的说明书，并且，如果所述肿瘤是hpv阴性的，在本文所述的方法中将抗-pd-1抗体或其抗原结合部分或抗-pd-l1抗体或其抗原结合部分施用给所述主体。