取代的稠合杂芳双环化合物、及其连接子-药物和抗体药物偶联物的制作方法

本发明涉及取代的稠合杂芳双环化合物、其连接子-药物及抗体药物偶联物。

背景技术：

1、抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate, adc）是将抗体或抗体片段通过特定的连接子与小分子细胞毒药物偶联起来，利用抗体对肿瘤表面抗原结合的特异性以及小分子细胞毒药物对肿瘤细胞杀伤的高效性，以解决抗体单独疗效偏低和小分子细胞毒药物毒副作用大的缺陷。目前已有多种抗体偶联药物被批准上市，如维布妥昔单抗、德曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗和卢康沙妥珠单抗等。近十年来，抗体药物偶联物在肿瘤治疗上取得了显著的成功。然而，由于肿瘤细胞的异质性和耐药性，单荷载药物抗体偶联物在治疗中的效果存在一定的局限性。双毒素可以降低药物的耐药性，因为它们可以克服单一毒素可能遇到的细胞内或细胞外的阻碍因素，例如靶点表达下调、药物泵的表达上调、dna修复机制的激活等。而adc能够利用抗体的高特异性和高亲和性，将两种具有协同作用的两类药物精确地投递到肿瘤细胞内，从而实现高效的杀伤作用。目前已公开有多种双毒素的adc，双毒素药物分子组合主要为不同毒素的组合，包括相同机制或不同机制的组合，例如：mmae/mmaf组合（nat commun 2021, 12: 3528; angew chem int ed engl 2017, 56:733-7;bioconjugate chem. 2023, 34, 4, 748-755）；dm1/mmae组合（nature protocols 2017,12: 1702-21; pharmaceutics 2023, 15: 2020）；pnu-159682/mmaf组合（antib ther2019, 2: 71-8）；mmae/a-amanitin 组合（int j mol sci 2018, 19: 2098）；mmae/pbd组合（bioorg med chem lett 2018, 28: 3617-21）。早期研究已证明了双毒素adc分子可以显著提高药效，同时提高adc药物对于耐药肿瘤细胞的杀伤活性。

2、topo i抑制剂（topoii）是一类通过抑制拓扑异构酶i（topoisomerase i）活性的抗癌药物。拓扑异构酶i在dna复制和转录过程中起关键作用，其抑制剂通过稳定dna-拓扑异构酶i复合物，导致dna单链断裂，从而引发复制压力和dna损伤。近年来，topo i在多种肿瘤治疗中展现出显著的疗效，例如trastuzumab deruxtecan（t-dxd）作为一种以her2为靶点的adc药物，在her2阳性乳腺癌和胃癌中表现出优异的抗肿瘤效果。然而，耐药性仍是topo i抑制剂治疗的主要挑战，其机制可能与dna损伤修复通路（如atr/chk1）的激活有关。

3、共济失调毛细血管扩张突变基因rad3相关激酶（atr）是对dna损伤的细胞应答的蛋白激酶。atr激活后可通过多种信号调控细胞生命过程，包括细胞周期阻断、抑制复制起点、启动复制叉以及修复dna双链等（enriquez-rios v等，2017）。atr是对受损dna复制应答的ddr的关键成员，它对于维持基因组的稳定性和完整性，促使细胞存活至关重要。当细胞内dna损伤产生时，atr被募集至dna损伤部位，多种蛋白继而参与调控atr的激活，atr激活后调控一些重要的细胞过程。许多癌细胞缺乏关键肿瘤抑制基因，这可以使得癌细胞比正常细胞更加依赖atr通路调控细胞dna损伤修复促进细胞存活。由于atr抑制剂切断了dna复制机制，因此其可以单独使用或与dna损伤剂联合用药用于癌症治疗。截止目前，已有多个atr抑制剂处于临床研究中，如ceralaseritb、alnodesertib、tuvusertib、camonsertib以及berzosertib等，已证实atr抑制剂作为单一活性剂在癌细胞中有效，且可作为放疗和化疗的有效增敏剂。

4、开发topo i抑制剂与atr抑制剂的双载荷药物具有重要的临床意义。首先，这种联合策略能够同时靶向dna损伤和修复通路，克服单一药物的耐药性问题。其次，双载荷技术能够实现精准递送，减少系统毒性并提高药物的耐受性。最后，这种创新的治疗模式有望为多种癌症患者提供更有效的治疗选择，尤其是在耐药性高发的肿瘤类型中。

技术实现思路

1、本发明提供结构如式i（包括式ii）所示的取代的稠合杂芳双环化合物，这类化合物为atr抑制剂，可作为adc的载荷。

2、本发明还提供结构如式i（包括式ia、ib、ic、id和ie）所示的化合物，这类化合物可通过偶联技术与抗体分子偶联，形成单、双、三或多载荷的adc。

3、本发明还提供式ii（包括式iia、iib、iic、iid和iie）和式iii所示的化合物，这类化合物为可释放包括atr抑制剂等毒素分子的单、双、三、或多载荷的adc。

4、具体而言，本发明还提供包括有效量的式ii（包括式iia、iib、iic、iid和iie）或式iii化合物的药用组合物，该药用组合物可用来治疗癌症。

5、在一具体实施例中，所述药用组合物还含有一种或多种可药用载体或稀释剂。

6、在一具体实施例中，所述药用组合物还含有至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的可药用盐。

7、本发明还涉及到式i（包括式ii）、式i（包括式ia、ib、ic、id和ie）、式ii（包括式iia、iib、iic、iid和iie）和式iii化合物的制备方法。

8、说明书附图

9、图1、静脉注射给予溶媒、c-adc0-1和c-adc56-1-1后，人胰腺癌hpaf-ii异种移植肿瘤模型荷瘤鼠的肿瘤体积变化。

10、图2、静脉注射给予溶媒、c-adc0-1和c-adc56-2-1后，人胰腺癌hpaf-ii异种移植肿瘤模型荷瘤鼠的肿瘤体积变化。

11、图3、静脉注射给予溶媒、c-adc0-1和c-adc56-2-1后，人结肠癌ls-1034异种移植肿瘤模型荷瘤鼠的肿瘤体积变化。

12、图4、静脉注射给予溶媒、c-adc0-2和c-adc56-2-2后，人结肠癌ls-1034异种移植肿瘤模型荷瘤鼠的肿瘤体积变化。

13、图5、静脉注射给予溶媒、c-adc56-2-2和c-adc59-2-2后，人结肠癌xt-84异种移植肿瘤模型荷瘤鼠的肿瘤体积变化。

14、图6、静脉注射给予溶媒和h-adc-l04-1后，人乳腺癌jimt-1异种移植肿瘤模型荷瘤鼠的肿瘤体积变化。

1.一种连接子-药物，其以v-l-d表示，其中，v-l为连接子，d为药物单元，其特征在于，所述药物单元d至少包括由下式i所示的化合物或其氘代衍生物衍生的药物单元，其中式i化合物为atr抑制剂：

2.如权利要求1所述的连接子-药物，其特征在于，所述连接子-药物为下式i、ia、ib、ic、id或ie所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物、同位素标记化合物或可药用盐，或其混合物：

3.如权利要求2所述的连接子-药物，其特征在于，式i所示的化合物或其氘代衍生物为下述式ii所示的化合物或其氘代衍生物：

4.如权利要求2或3所述的连接子-药物，其特征在于：

5.如权利要求2~4中任一项所述的连接子-药物，其特征在于，d1、d2和d3的组合选自下表中化合物衍生的药物单元的组合：

6.如权利要求2~5中任一项所述的连接子-药物，其特征在于，q1为如下基团：

7.如权利要求2~6中任一项所述的连接子-药物，其特征在于，al为键、-(ch2)a1-、-(ch2)a1-c(o)-、-(ch2)a1-c(o)nh-(o)-、-(ch2)a1-c(o)nh-(co)-、-(ch2)a1-(o-ch2-ch2)a2-、-(ch2)a1-(o-ch2-ch2)a2-(ch2)a3-、-(ch2)a1-c(o)nh-(ch2)a2-、-(ch2)a1-c(o)nh-(ch2)a2-nh-、-(ch2)a1-nh-、-(ch2)a1-nhc(o)-、-(ch2)a1-nhc(o)-(ch2)a2-、-(ch2)a1-c(o)nh-(ch2)a2-c(o)-、-(ch2)a1-(亚环烷基)-c(o)-、-(ch2ch2o)a1-(ch2)a2-c(o)-、-c≡c-(ch2)a1-、-c≡c-(ch2)a1-co-、-(亚杂环基)-(ch2)a1-c(o)-、-(亚芳基)-(ch2)a1-c(o)-和-(亚杂芳基)-(ch2)a1-c(o)-，其中a1、a2和a3各自独立地为1至6的整数，且所示取代基左侧连接至q1，右侧连接至b4或b6。

8.如权利要求2~7中任一项所述的连接子-药物，其特征在于：

9.如权利要求2~8中任一项所述的连接子-药物，其特征在于，b5、l1、l2和l3各自独立为任选取代的氨基酸残基或任选取代的多肽残基，其中，所述氨基酸残基选自下组：苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、色氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、丙氨酸、苏氨酸、组氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、脯氨酸、瓜氨酸、天冬氨酸和甘氨酸，所述多肽残基中的氨基酸残基选自下组：苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、色氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、丙氨酸、苏氨酸、组氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、脯氨酸、瓜氨酸、天冬氨酸和甘氨酸；

10.如权利要求2~9中任一项所述的连接子-药物，其特征在于，tl、t2和t3各自独立选自以下基团：

11.如权利要求1~10中任一项所述的连接子-药物，其特征在于，所述连接子-药物为编号lp01~lp78所示的化合物。

12.一种抗体药物偶联物，其具有以下结构：

13.如权利要求12所述的抗体药物偶联物，其具有下式ii、iia、iib、iic、iid、iie或iii所示的结构：

14.如权利要求11所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述抗体ab为特异性结合抗原的抗体（如单克隆抗体）或其抗原结合片段，所述抗原包括但不限于：her2、her3、trop2、b7-h3、b7-h4、gpc20、gprc5d、cdh6、egfr、egfrviil、axl、nectin-4. tissue factor、tim-1、psma、ptk7、epcam、muci、steap1、gpnmb、fgf2、folri、folrα、c-met、gfr、ags-i6、guanylylcyclase c、mesothelin、slc44a4、epha2、ags-5、gpc-3、c-kit、rorl、ror2、pd1、pd-ll、cd27l、5t4、mertk、mucin16、napi2b、steap、slltrk6、etbr、bcma、ceacam5、icam1、sc-16、slc39a6、delta-like protein3、claudin 18.2、claudin 3、claudin 6、claudin 9、cd19、cd20、cd22、cd30、cd33、cd37、cd45、cd56、cd66e、cd70、cd73、cd74、cd79b、cdl23、cdi38、cdi47、cdl66、cd223、mucl6、msln、enpp3、sltrk6、fgfr、liv-1、lewis y、av-integrin、itgb6 (integrin beta-6)、asct2、c4.4a、ca-ix、cd324、cd352、cd44v6、cd48a、cll-1、cripto、cs1、dpep3、ephrin-a2. ephrin-a4、etbr、fgfr2、fgfr3、flt3、gd3、globo h、gpc3、lamp-1、lrrc15、ly6e、tm4sf1、mfi2、notch3、p-cadherin、prlr、cldnl、cd228、cub domain-containing protein 1 (cdcpl)、cxcr4、lgr4、fzd7、ctr、gpr56、ccr7、ddrl、rnf43、ceacam1、ceacam6、gcc、gpa33、tem8、amhr2、ntse、flt1、dkk1、sema4d、her2/neu、her1、vwf、igf-1、grp78、mart-1/melan-a、mage-a1、mage-a2、mage-a3、mage-a4、mage-a5、mage-a6、mage-a7、mage-a8、mage-a9、mage-a10、mage-a11、mage-a12、mage-xp2、mage-xp3、mage-xp4、mage-c1、mage-c2、mage-c3、mage-c4、mage-05、gage-1、gage-2、gage-3、gage-4、gage-5、gage-6、gage-7、gage-8、gage-9、bage、rage、lage-1、nag、gnt-v、mum-1、cdk4、ssx-1、ssx-2、ssx-4、ssx-5、scp-1、ct-7、c-erbb-2、hpv-16 e6、hpv-16 e7、hpv-18 e6、hpv-18e7、ebna-1、βhcg、wt1、trp-2、ny-br-1、ny-co-58、mn、lea、leb、lex、h-2、b-1、b-2、cd25、cd40、cd44、cd45r、cd49、cd93、cd163、cd205、cd206、cd303、cd304、bmpr1b、e16、0772p、napi3b、sema 5b、psca hlg、msg783、steap2、trpm4、cd21、fcrh2、nca、mdp、il20rα、ephb2r、aslg659、psca、geda、baff-r、cxcr5、hla-dob、p2x5、cd72、ly64、fcrh1、irta2、tenb2、tmeff1、gdnf-ra1、ly6e、tmem46、ly6g6d、lgr5、ret、ly6k、gpr19、gpr54、asphd1、tmem118、gpr172a、cd151、叶酸受体β、转铁蛋白受体、il4受体和il2受体。

15.如权利要求12所述的抗体药物偶联物，其特征在于，所述抗体药物偶联物选自编号adc01~adc78和adc-l01~adc-l04所示的抗体药物偶联物。

16.含有权利要求1~11中任一项所述的连接子-药物或权利要求12~15中任一项所述的抗体药物偶联物和药学上可接受的载体的药物组合物；

17.选自以下的应用：