一种细胞色素P45021A1（Cyp21a1）抑制剂WIN51708在制备治疗糖尿病相关睾丸病变药物中的应用

本发明属于生物技术与男性生殖医学，具体涉及一种细胞色素p45021a1（cyp21a1）抑制剂win51708在制备治疗糖尿病相关睾丸病变药物中的应用，尤其涉及win51708通过直接结合cyp21a1、调控类固醇激素合成通路、改善糖尿病状态下睾酮合成不足和精子质量下降的药物用途。

背景技术：

1、糖尿病是男性生殖系统疾病和不育症的常见诱发因素，与男性生殖健康有着密不可分的关系。糖尿病患者随着病情进展会出现睾丸病变和激素水平的紊乱，然而这一方面的研究仍然十分有限。因此，对于糖尿病患者睾丸病变的研究成为临床中亟待解决的问题。

2、cyp21a1是肾上腺皮质类固醇激素合成的限速酶之一，其核心功能是催化类固醇前体的21-羟化反应，其表达异常会直接影响下游各类类固醇激素（包括睾酮、皮质醇、醛固酮等）的平衡，这也是其调控睾丸间质细胞睾酮合成的核心分子基础，cyp21a1已被证实在多种疾病中起重要作用。win51708是一种非肽类neurokinin-1receptor（nk-1r）拮抗剂。发明人通过表面等离子体共振技术进一步发现，win51708能够与cyp21a1蛋白发生直接结合，提示其除已知nk-1r拮抗活性外，还可能具有靶向cyp21a1并调控类固醇代谢相关通路的潜在作用。本申请的发明人发现通过抑制cyp21a1活性，win51708可改变类固醇前体代谢分配，进而影响睾酮相关代谢，故本申请的发明人拟提供细胞色素p45021a1（cyp21a1）抑制剂win51708新的药用用途，具体涉及细胞色素p45021a1（cyp21a1）抑制剂win51708在制备治疗糖尿病相关睾丸病变药物中的应用。

技术实现思路

1、针对现有技术中糖尿病相关睾丸病变缺少明确治疗靶点、现有干预手段机制不清、难以有效改善睾酮合成不足和精子质量下降等问题，本发明提供了一种细胞色素p45021a1（cyp21a1）抑制剂win51708在制备治疗糖尿病相关睾丸病变药物中的应用。

2、本发明的技术方案基于如下发现：糖尿病相关睾丸病变状态下，睾丸组织中cyp21a1表达水平升高，睾酮水平下降；抑制cyp21a1后，可改善leydig细胞睾酮合成能力；win51708能够与cyp21a1蛋白发生直接结合，并具有明确的spr亲和力参数；进一步使用win51708干预后，可改善糖尿病相关睾丸病变模型中的睾酮水平和精子质量。因此，本发明将cyp21a1作为糖尿病相关睾丸病变的治疗靶点，并将win51708用于制备治疗糖尿病相关睾丸病变的药物。

3、为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

4、本发明第一方面提供了一种细胞色素p45021a1（cyp21a1）抑制剂win51708在制备治疗糖尿病相关睾丸病变药物中的应用。

5、可选地，所述细胞色素p45021a1（cyp21a1）作为分子靶点，在糖尿病相关睾丸病变的前期筛查药物、或诊断药物、或疗效评价药物、或治疗药物中的应用。

6、可选地，所述细胞色素p45021a1（cyp21a1）作为分子靶点，在糖尿病相关睾丸病变的前期筛查的应用，包括：根据糖尿病患者的睾丸组织中的cyp21a1表达量高于非糖尿病患者的睾丸组织中的cyp21a1表达量、以及在糖尿病患者的睾丸组织中的睾酮含量下降，对糖尿病患者的糖尿病相关睾丸病变进行前期筛查。

7、可选地，所述cyp21a1抑制剂win51708用于与cyp21a1蛋白直接结合。

8、可选地，所述cyp21a1抑制剂win51708与cyp21a1蛋白的平衡解离常数kd为10^-6m至10^-5m。

9、可选地，所述cyp21a1抑制剂win51708用于提高糖尿病相关睾丸病变模型中的睾酮水平。

10、可选地，使用所述细胞色素p45021a1（cyp21a1）的特异性敲减病毒，或使用所述细胞色素p45021a1（cyp21a1）抑制剂win51708在改善糖尿病相关睾丸病变患者的生精能力的药物中的应用。

11、可选地，所述细胞色素p45021a1（cyp21a1）抑制剂win51708用于在体外促进tm3细胞的睾酮合成。

12、可选地，所述细胞色素p45021a1（cyp21a1）抑制剂win51708的给药方式为腹腔注射，给药剂量为2 mg/kg，每日给药1次，连续给药30天，以改善糖尿病相关睾丸病变小鼠的精子质量。

13、本发明提供了一种细胞色素p45021a1（cyp21a1）抑制剂win51708在制备治疗糖尿病相关睾丸病变药物中的应用，至少具有如下技术效果：

14、第一，本发明发现糖尿病相关睾丸病变状态下cyp21a1表达升高，并将cyp21a1确定为糖尿病相关睾丸病变的潜在治疗靶点。

15、第二，本发明通过spr亲和力检测证明win51708可与cyp21a1蛋白直接结合，kd为3.13×10-6m，说明win51708对cyp21a1具有明确靶向作用。

16、第三，本发明进一步在17-hydroxyprogesterone相关体系中验证win51708参与cyp21a1相关结合过程，kd为2.52×10-5m，为其调控cyp21a1介导的类固醇代谢通路提供了补充证据。

17、第四，本发明通过体外和体内实验说明，抑制cyp21a1可改善糖尿病相关睾丸病变中的睾酮合成不足和精子质量下降，为糖尿病相关睾丸病变治疗提供了新的药物用途。

18、本发明第二方面提供了一种试剂盒，包括用于检测上述任一所述的细胞色素p45021a1（cyp21a1）抗体作为检测糖尿病相关睾丸病变的药物靶点的表达情况的抗体；细胞色素p45021a1（cyp21a1）蛋白作为检测糖尿病相关睾丸病变的药物靶点。

19、本发明提供的试剂盒利用糖尿病相关睾丸病变中cyp21a1表达异常升高的特点，将cyp21a1作为检测靶点，可用于糖尿病相关睾丸病变的辅助筛查、机制研究或药物疗效评价。

20、本发明的其他特征和优点将在随后的说明书中进一步阐述，并且部分内容可通过实施本发明而明确。本发明的目的和其他优点可通过说明书、权利要求书及附图中所记载的技术方案实现和获得。

21、下面通过附图和实施例，对本发明的技术方案作进一步详细描述。

1.一种细胞色素p45021a1（cyp21a1）抑制剂win51708在制备治疗糖尿病相关睾丸病变药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，细胞色素p45021a1（cyp21a1）作为分子靶点，在糖尿病相关睾丸病变的前期筛查药物、或诊断药物、或疗效评价药物、或治疗药物中的应用。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述细胞色素p45021a1（cyp21a1）作为分子靶点，在糖尿病相关睾丸病变的前期筛查的应用，包括：根据糖尿病患者的睾丸组织中的cyp21a1表达量高于非糖尿病患者的睾丸组织中的cyp21a1表达量、以及在糖尿病患者的睾丸组织中的睾酮含量下降，对糖尿病患者的糖尿病相关睾丸病变进行前期筛查。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述cyp21a1抑制剂win51708用于与cyp21a1蛋白直接结合。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述cyp21a1抑制剂win51708与cyp21a1蛋白的平衡解离常数kd为10^-6m至10^-5m。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述cyp21a1抑制剂win51708用于提高糖尿病相关睾丸病变模型中的睾酮水平。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，使用所述细胞色素p45021a1（cyp21a1）的特异性敲减病毒，或使用所述细胞色素p45021a1（cyp21a1）抑制剂win51708在改善糖尿病相关睾丸病变患者的生精能力的药物中的应用。

8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细胞色素p45021a1（cyp21a1）抑制剂win51708用于在体外促进tm3细胞的睾酮合成。

9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细胞色素p45021a1（cyp21a1）抑制剂win51708的给药方式为腹腔注射，给药剂量为2 mg/kg，每日给药1次，连续给药30天，以改善糖尿病相关睾丸病变小鼠的精子质量。

10.一种试剂盒，其特征在于，包括用于检测权利要求1至9任一所述的细胞色素p45021a1（cyp21a1）抗体作为检测糖尿病相关睾丸病变的药物靶点的表达情况的抗体；细胞色素p45021a1（cyp21a1）蛋白作为检测糖尿病相关睾丸病变的药物靶点。