一种缓解更年期综合征的组合药及制备方法与流程

本发明属于医药，具体涉及一种缓解更年期综合征的组合药及制备方法。

背景技术：

1、更年期的特征是卵巢功能衰竭和雌激素急剧下降，导致急性和慢性健康问题。更年期会带来复杂的内分泌和代谢变化，包括雌激素减少、神经递质平衡改变，以及骨质疏松症、心血管疾病、情绪障碍和认知能力下降的风险增加。

2、常见症状有，血管舒缩：潮热、盗汗；生殖：阴道干燥、性欲减退、性欲减退、尿路变化；心理：情绪波动、焦虑、抑郁、睡眠障碍；身体：体重增加、变薄、毛发、皮肤干燥、关节疼痛；认知：记忆力减退（脑雾）；长期雌激素缺乏也会导致骨质流失加速（数年内骨密度损失高达 20~25%），增加骨质疏松症、骨折的风险；血管疾病和代谢紊乱，如心脏病，脑卒中发作和糖尿病。

3、激素替代疗法对许多更年期症状有效，可防止骨质流失，但它具有众所周知的风险：增加中风、血栓形成、乳腺癌和子宫内膜癌以及心血管事件的发病率。因此，人们对安全的非激素干预措施产生了浓厚的兴趣。目前的非激素疗法（用于潮热的ssri/snri类药物、阴道润滑剂、植物雌激素）通常无法完全缓解症状。许多女性寻求营养疗法或“生物同质性”疗法来控制多系统症状，同时避免激素替代疗法的风险。

4、现有治疗手段存在明显短板，临床上亟需研发一款安全性优异、多靶点协同起效的复方组合物，规避激素替代疗法的用药风险，从内分泌、骨骼、神经、心血管及代谢多维度综合改善更年期各类并发症。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种缓解更年期综合征的组合药及制备方法，本发明中四元组分协同起效，实现激素平衡、骨骼养护、安神助眠、心脑血管防护及代谢调节的多靶点同步调理，突破了现有单方产品仅能改善单一更年期病症的局限。

2、为了实现上述目的，本发明提供一种缓解更年期综合征的协同营养组合药，以质量份数计，包括以下组分：5～50mg脱氢表雄酮，0.01~0.25mg维生素d3，1～15mg l-甲基叶酸，10～400mg甘氨酸镁。

3、本发明含有治疗有效量的脱氢表雄酮、维生素 d3、l-甲基叶酸与甘氨酸镁，四种组分复配后产生协同作用，针对性改善更年期阶段机体核心病理生理改变。脱氢表雄酮作为类固醇激素前体，能恢复机体部分雄激素与雌激素生理活性；该成分能够维护阴道组织健康、改善性功能，同时对脱氢表雄酮水平偏低人群起到抗抑郁效果。维生素 d3 是维持钙平衡与骨骼矿化的关键物质，还能促进阴道上皮增殖，并参与机体免疫与代谢功能调节。l-甲基叶酸为生物活性型叶酸，是血清素、去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质合成的必需原料；补充l-甲基叶酸能通过调控受雌激素影响的下丘脑通路，缓解潮热症状、改善抑郁情绪。本配方中甘氨酸镁生物利用度优异，能维护神经肌肉正常生理功能、提升睡眠质量、舒缓不良情绪；且甘氨酸镁与维生素 d3 复配后，能够协同提升钙吸收效率，强化骨骼强度。

4、当脱氢表雄酮剂量低于5mg时，激素前体供给不足，难以改善潮热、阴道干涩的更年期内分泌相关不适；无法抑制骨流失以降低骨质疏松风险；也不能舒缓负面情绪、改善认知。此外，其难以协同其余组分调节代谢，无法缓解腹型肥胖。当脱氢表雄酮用量超过 50mg会造成体内雄激素过量，引发多毛、痤疮，提升乳腺及子宫内膜异常增生风险，打乱内分泌节律加重失眠焦虑与身体乏力，升高血脂、血栓风险并加重肥胖，还会诱发脱发、月经紊乱，长期大剂量使用加重肝脏代谢负担。脱氢表雄酮简称dhea。

5、当维生素d3用量不足时，钙吸收与骨骼矿化受阻易引发骨痛抽筋、骨密度下降，无法调控中枢神经炎症改善负面情绪与浅眠，全身慢性炎症持续加重关节酸痛乏力，亦不能协同叶酸保护血管，会升高心脑血管病变风险并降低机体免疫力。当维生素d3用量过多时，易造成蓄积中毒，引发高钙血症、高钙尿症；钙沉积于肾脏与多处软组织，损伤肾功能，加剧血管及关节硬化；还会引发头痛、易怒、失眠加重等神经精神症状。此外，其会破坏钙镁平衡，抵消甘氨酸镁的舒缓作用，加重肌肉痉挛与失眠。

6、当l-甲基叶酸用量不足时，会阻碍一碳代谢，使同型半胱氨酸升高，增加心脑血管及认知衰退风险；抑制神经递质合成，加重情绪异常与健忘；干扰激素转化，削弱对更年期生殖不适的改善效果。此外，其无法协同维生素d3、镁缓解机体炎症、疲劳与代谢异常。当l-甲基叶酸用量过多会造成神经兴奋紊乱加重心慌失眠焦虑，刺激肠胃引发多种消化道不适，还会阻碍锌吸收，加剧皮肤、毛发问题并降低免疫力。

7、当甘氨酸镁用量不足会无法激活镇静助眠通路、拮抗潮热相关受体，加重潮热失眠与肌肉不适，阻碍钙沉积加剧骨骼疼痛抽筋，降低胰岛素敏感性升高心血管风险，还会引发肌肉僵硬、偏头痛与情绪敏感。当甘氨酸镁用量过多易引发腹泻腹痛，肠胃刺激与电解质流失，过度抑制神经肌肉导致乏力嗜睡甚至肌无力、呼吸抑制，破坏钙镁平衡削弱维d3护骨作用，还会抑制心血管引发低血压、头晕。

8、脱氢表雄酮、维生素 d3、l-甲基叶酸与甘氨酸镁四者中任意一组分用量过低，无法有效发挥四元协同的效果、导致多系统更年期并发症无法同步调理；脱氢表雄酮、维生素d3、l-甲基叶酸与甘氨酸镁四者中任意一组分用量过高，不仅自身产生毒副作用，还会破坏其余三种组分的协同配比平衡，导致整体调理效果大幅下降，叠加多重不适症状。

9、脱氢表雄酮是由肾上腺合成的一种激素原，其水平会随着年龄增长而急剧下降，是雌激素和雄激素的前体。脱氢表雄酮在外周组织中转化为雌激素/睾酮；更年期补充dhea的益处，通过增加组织中下游的雌激素/睾酮水平来恢复激素平衡；改善性功能、阴道萎缩和性欲；改善情绪、认知功能和骨密度。

10、维生素d3、l-甲基叶酸和甘氨酸镁三者均能穿透血脑屏障作用于大脑神经、内分泌中枢，协同实现多维度改善效果。

11、维生素 d3穿透血脑屏障后上调大脑血清素合成，调节中枢炎症水平，减轻更年期雌激素下降引发的低落、烦躁、易怒；降低中枢神经炎症，缓解持续性情绪压抑。维生素 d3化学名为胆钙化醇，维生素 d3是维生素 d 的活性形式，有助于维持钙稳态、骨矿化、免疫功能和情绪调节。维生素 d3 可上调骨钙素，从而维持骨密度。维生素 d3 缺乏症在绝经后很常见，并与骨质疏松症、抑郁症和心血管疾病有关。更年期补充维生素 d3的益处，通过维持骨密度，降低骨质减少和骨折的风险；调节炎症，改善更年期关节疼痛和疲劳症状，并促进血清素合成，起到平稳情绪的作用。

12、l-甲基叶酸是叶酸的一种活性形式，由于其在同型半胱氨酸调节、dna甲基化和神经递质合成中发挥着关键作用，绝经后仍需补充。l-甲基叶酸是去甲肾上腺素/多巴胺合成的辅助因子，能对抗抑郁症。补充l-甲基叶酸对更年期的益处，绝经后女性通常会出现同型半胱氨酸升高，这是心血管疾病、认知能力下降和骨质疏松症的危险因素；l-甲基叶酸优于叶酸，能绕过亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性（该基因多态性影响多达 60% 的女性，并会损害叶酸代谢）；促进血清素、多巴胺和去甲肾上腺素的合成，有助于减轻抑郁症和情绪不稳定。

13、甘氨酸镁对骨骼结构、葡萄糖代谢、肌肉放松和神经递质调节至关重要。甘氨酸镁缺乏症在老年女性中很常见，约 30~40% 的更年期女性缺甘氨酸镁，并且与骨质疏松症相关。甘氨酸镁作为n-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂，能减轻潮热的严重程度。甘氨酸镁同样支持γ-氨基丁酸能和褪黑激素通路，改善睡眠和情绪，甘氨酸镁具有的镇静效果。补充甘氨酸镁对更年期的益，缓解偏头痛、情绪波动和肌肉痉挛；作为钙调节和维生素d 代谢的辅助因子，支持骨骼健康；减少失眠、疲劳和不安腿，这些都是更年期常见的症状。

14、脱氢表雄酮、维生素d3、l-甲基叶酸和甘氨酸镁联用能实现解决与更年期相关的激素失衡、骨密度降低、情绪紊乱和代谢失调的协同效果。甘氨酸镁、维生素 d3 和 l-甲基叶酸共同支持神经递质的生成，从而可能改善情绪；dhea有助于缓解脑雾和记忆力下降。维生素 d3 和甘氨酸镁共同促进钙的吸收和骨矿化，降低骨质疏松症风险；l-甲基叶酸能降低同型半胱氨酸，预防心脑血管疾病。dhea补充剂可通过解决激素失衡来补充其他营养素的作用。脱氢表雄酮为雌激素和睾酮的合成提供原料，而甘氨酸镁和 l-甲基叶酸则支持肾上腺和肝脏功能，确保激素代谢正常。维生素 d3 能减轻炎症，甘氨酸镁能改善胰岛素敏感性，而胰岛素敏感性的维持是预防更年期体重增加和代谢综合征的关键。

15、所述缓解更年期综合征的组合药还包括微晶纤维素20~270mg、硬脂酸3.2~5.7mg和二氧化硅1.8~4.1mg。微晶纤维素、硬脂酸、二氧化硅作为辅料。微晶纤维素用作填充剂、崩解剂，提升粉体成型性；硬脂酸为润滑剂，改善混合粉末流动性；二氧化硅为助流抗结剂，能抑制原料吸潮团聚，保证多组分混合均匀度，提升制剂稳定性。

16、优选的，微晶纤维素105~220mg、硬脂酸3.8~5.1mg和二氧化硅2.3~3.5mg。此范围生产工艺、制剂稳定性、活性成分吸收、配方协同疗效四方面取得综合较好的技术效果。

17、进一步优选的，还包括微晶纤维素170mg、硬脂酸4.5mg和二氧化硅2.9mg。此配比在生产工艺、储存稳定性、体内吸收、四组分协同疗效上实现最优的技术效果。

18、本发明还提供一种缓解更年期综合征的组合药的制备方法，包括以下步骤：将脱氢表雄酮、维生素d3、l-甲基叶酸、甘氨酸镁、微晶纤维素、硬脂酸和二氧化硅按质量份数混均匀，得到缓解更年期综合征的组合药；将得到的缓解更年期综合征的组合药充填入空心的胶囊外壳内制成胶囊制剂。胶囊壳选用植物胶囊，优选羟丙基甲基纤维素，简称hpmc。

19、本发明的组合药还能制成片剂、透皮贴剂或口服混悬液等形式。

20、与现有技术相比，本发明所具有的有益效果是：

21、本发明中四元组分协同起效，实现激素平衡、骨骼养护、安神助眠、心脑血管防护及代谢调节的多靶点同步调理，突破了现有单方产品仅能改善单一更年期病症的局限。本发明采用维生素d3、l-甲基叶酸和甘氨酸镁三种活性成分，三者均可有效穿透血脑屏障并作用于大脑神经及内分泌中枢，从多维度发挥协同改善作用；在此基础上，进一步引入脱氢表雄酮，与前述三种成分共同构成四元协同组合物；该四成分协同增效能提升更年期女性的骨密度与肌肉功能，缓解血管舒缩症状及阴道不适，并稳定情绪与认知表现。本发明以安全性良好、耐受性优异的营养素及激素前体替代传统激素疗法，为更年期女性提供全面、系统的调理新方法。