一种纳米乳维生素D3滴剂及其制备方法与流程

本发明属于功能性药用滴剂制备，具体涉及一种纳米乳维生素d3滴剂及其制备方法。

背景技术：

1、维生素d3（胆钙化醇）是人体必需的脂溶性维生素，核心功能为调节钙磷代谢、促进骨骼发育、增强机体免疫力。儿童缺乏易引发佝偻病，成人缺乏易导致骨质疏松、免疫力低下等病症。随着人们对营养健康的日益重视，维生素d3补充剂的市场需求不断持续增长。

2、目前市场上主流维生素d3滴剂多为普通油溶剂型或常规乳剂剂型，这2种剂型均存在显不同程度的技术缺陷：（1）维生素d3脂溶性极强、水溶性极差，普通油溶剂型滴剂在水性胃肠道环境中分散性差、溶出速率慢，人体吸收利用率低，临床给药剂量偏高。（2）常规乳剂粒径多处于微米级，体系稳定性差，长期储存易出现分层、沉淀、维生素d3氧化降解等问题，保质期内有效成分含量衰减严重。（3）传统制备工艺多采用单一高速剪切乳化，乳化不均匀、纳米成型率低，成品粒径分布宽、均一性差，批次稳定性难以保障。

3、已公开的现有技术中，cn103520102a公开了一种维生素d纳米乳，由维生素d和吐温-80按质量比1:（1-6）及水组成，采用超声波乳化法制备。该方案配方过于简单，仅依赖单一乳化剂吐温-80，缺乏针对维生素d3易氧化特性的抗氧化保护体系，且超声波乳化法难以实现工业化大规模生产。

4、cn113498344a公开了一种维生素d纳米乳液及其用途，其乳化颗粒的粒径为100-300纳米。该方案粒径较大，且主要针对眼部药物递送，未涉及口服滴剂制剂的稳定性与生物利用度优化。

5、现有技术中还有采用片段化玉米蛋白-单宁酸复合物作为乳化剂制备维生素d纳米乳液的报道，以及采用辛癸酸甘油酯与辛烯基琥珀酸淀粉钠制备脂溶性成分纳米乳液的方案-。然而，上述技术方案均未针对维生素d3易氧化、难水溶、纳米成型难的特性，系统性地优化配方体系与梯度制备工艺，普遍存在纳米粒径可控性差、长期热稳定性不足、生物利用度低的问题。

6、综上，现有技术缺乏针对维生素d3特性的复合油相与复合乳化剂协同配方设计，缺乏抗氧化稳定剂复配体系，也缺乏梯度高压均质与高速剪切耦合的纳米化制备工艺，无法实现小粒径、窄分布、高稳定、高包封率的纳米乳滴剂规模化制备。

技术实现思路

1、本发明针对现有维生素d3滴剂粒径不均、稳定性差、有效成分易氧化、生物利用度低、批次一致性差的技术缺陷，提供一种纳米乳维生素d3滴剂及其制备方法。

2、本发明通过创新的复合油相、复合乳化剂、抗氧化稳定剂复配配方体系，结合高速剪切粗乳制备、两级梯度高压微射流均质耦合工艺及全程氮气惰性气体保护，制备得到粒径均匀、包封率高、稳定性优异、生物利用度大幅提升的纳米乳维生素d3滴剂，同时本发明制备工艺简单、可适用于规模化生产。

3、本发明的技术方案是：

4、一种纳米乳维生素d3滴剂制备方法，所述滴剂包括以下重量份原料：

5、维生素d30.05-0.2份、复合油相8-15份、复合乳化剂4-8份、助乳化剂1-3份、抗氧化稳定剂0.2-0.8份、ph调节剂0.1-0.3份、纯化水补足至100份；

6、该纳米乳维生素d3滴剂的制备方法包括以下步骤：

7、s1、油相制备：将复合油相置于40-45℃恒温水浴中预热搅拌5-8min，搅拌转速300r/min，待体系完全均质透明后，加入维生素d3与抗氧化稳定剂，持续恒温避光搅拌10-15min，至维生素d3完全溶解，得到油相；全程氮气惰性气体保护；

8、s2、水相制备：取纯化水加热至35-40℃，加入复合乳化剂、助乳化剂与ph调节剂，恒温搅拌8-10min，搅拌转速400r/min，至所有辅料完全溶解，体系澄清透明，得到水相；

9、s3、粗乳制备：将步骤s1制备的油相缓慢滴加至步骤s2的水相中，滴加时间15-20min，滴加过程中采用高速剪切分散处理，剪切转速12000-15000r/min，滴加完成后持续剪切8-12min，得到粗乳；

10、s4、梯度均质纳米化处理：将粗乳进行两级高压微射流均质处理，一级均质压力80-100mpa，均质次数2次，二级均质压力140-160mpa，均质次数3次，均质过程体系温度控制在30-35℃，得到纳米乳原液；

11、s5、后处理灌装：将纳米乳原液置于避光、氮气保护环境下自然冷却至室温，过0.22μm无菌微孔滤膜过滤除菌，定量无菌灌装，得到纳米乳维生素d3滴剂成品。

12、在一些实施例中，所述复合油相为中链甘油三酯与油酸乙酯按质量比2:1-3:1复配而成。

13、在一些实施例中，所述复合乳化剂为聚甘油-4油酸酯与吐温80按质量比1.5:1-2:1复配而成。

14、在一些实施例中，所述助乳化剂为丙二醇。

15、在一些实施例中，所述抗氧化稳定剂为维生素e与柠檬酸按质量比3:1复配而成。

16、在一些实施例中，步骤s1中所述维生素d3完全溶解的判定标准为：目视检查无颗粒物，或采用紫外分光光度法在265nm处检测吸光度恒定。

17、在一些实施例中，所述ph调节剂为无水碳酸钠，无水碳酸钠的用量为使体系ph值调节至6.5-7.5。

18、在一些实施例中，所述纳米乳维生素d3滴剂成品的平均粒径为20-40nm，粒径分散系数pdi≤0.15，维生素d3包封率≥98.5%。

19、在一些实施例中，所述纳米乳维生素d3滴剂成品在25℃±2℃避光条件下储存18个月，维生素d3保留率≥96%。

20、本发明提供的纳米乳维生素d3滴剂，原料中复合油相采用中链甘油三酯（mct）与油酸乙酯按2:1-3:1复配：mct能充分溶解维生素d3，且分子链短、无需胆汁乳化即可快速水解吸收，但单一mct油水界面张力较高，且抗奥斯特瓦尔德熟化能力不足。油酸乙酯可降低油水界面张力，其与mct的分子体积和极性差异能减缓油相分子在水相中的扩散速率，有效抑制乳滴粒径增长。两者复配实现了溶解性、乳化性和抗熟化性的最佳平衡；原料中复合乳化剂由聚甘油-4油酸酯（hlb值10-12）与吐温80（hlb值约15）按1.5:1-2:1复配，并辅以丙二醇为助乳化剂：吐温80亲水性强，可快速吸附降界面张力，其聚氧乙烯长链形成水化层提供空间位阻。聚甘油-4油酸酯亲油性较强，能形成更致密的界面膜，其羟基与丙二醇形成氢键强化膜强度。两者界面互补：吐温80向水相伸展提供位阻，聚甘油-4油酸酯向油相锚定增强膜强度。丙二醇可以调节膜流动性、降低粘度改善纳米化效果，三者协同确保纳米乳高效成型并维持长期稳定；

21、原料中抗氧化稳定剂由维生素e与柠檬酸按3:1复配：维生素d3的共轭三烯结构对氧极为敏感，需构建长效抗氧化体系。维生素e作为脂溶性链终止型抗氧化剂，其酚羟基向脂质过氧化自由基供氢，直接阻断氧化链式反应。柠檬酸通过羧基和羟基螯合fe3+、cu2+等金属离子，切断了氧化反应的启动路径，两者机制互补。

22、采用无水碳酸钠将体系ph值调节至6.5-7.5的弱碱性范围，该条件对稳定性有三重优化：乳化剂亲水基团维持最佳构象确保界面膜强度；维生素d3在中性至弱碱性环境中最为稳定；柠檬酸的二价和三价解离形式共存，金属离子螯合能力最强。无水碳酸钠作为无机碱，热稳定性与化学惰性优于有机碱，不与体系其他组分发生副反应，调节效率高。

23、与现有技术相比，本发明提供的纳米乳维生素d3滴剂及其制备方法具有以下优势：

24、（1）本发明创新性采用中链甘油三酯与油酸乙酯按2:1-3:1复配作为复合油相，相较于单一植物油油相或单一mct油相，兼具优异的脂溶性溶解能力与水相适配性，可大幅提升维生素d3溶解度，同时降低油水界面张力；复配聚甘油-4油酸酯与吐温80按1.5:1-2:1作为复合乳化剂，协同实现纳米乳高包封效果；复配维生素e与柠檬酸按3:1作为抗氧化稳定剂，维生素e作为链终止型抗氧化剂清除自由基，柠檬酸作为金属离子螯合剂防止金属离子催化氧化，两者协同实现长效抗氧化保护。

25、（2）本发明摒弃传统单一剪切均质工艺，采用慢速滴加高剪切粗乳制备、两级梯度高压微射流均质耦合工艺，搭配全程氮气惰性保护，实现纳米乳粒径精准可控。一级均质80-100mpa进行初步细化，二级均质140-160mpa实现纳米化成型，梯度增压设计有利于逐步细化液滴、获得更窄的粒径分布。

26、（3）本发明制备的纳米乳滴剂为水包油型透明纳米体系，水溶性极佳，可在胃肠道环境中快速溶出、跨膜吸收；常温避光储存18个月无分层、无沉淀，维生素d3保留率≥96%。

27、（4）本发明工艺参数温和可控、重复性强，无需复杂设备，批次产品一致性好，可直接应用于工业化大规模无菌生产。