丹参提取物在制备芳香化酶抑制剂中的应用的制作方法

本发明涉及药物领域，具体涉及丹参提取物在制备芳香化酶抑制剂中的应用。

背景技术：

1、芳香化酶是细胞色素p450家族中的一员，其主要功能是催化雄激素向雌激素的转化，该酶广泛分布于中枢神经系统、卵巢、脂肪组织及骨骼肌中。女性体内（尤其是绝经后的女性）雌激素会在外周脂肪、肌肉、乳腺等组织中产生，特别在乳腺组织中。高含量的雌激素会诱发肿瘤增殖，通过抑制芳香化酶可抑制雌激素产生，因此芳香化酶已经成为治疗乳腺癌的关键靶点。

2、芳香化酶抑制剂是一类通过抑制芳香化酶活性阻断雄激素转化为雌激素的药物，芳香化酶抑制剂能够有效降低组织中的雌激素水平，抑制乳腺癌细胞的生长。目前临床上常用的芳香化酶抑制剂包括来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等。但是现有芳香化酶抑制剂在长期使用过程中容易带来如骨骼肌肉损伤、内分泌失调、代谢异常等副作用，所以限制了其使用的广泛性。因此，目前仍然亟需开发一种安全性高、副作用低、适合长期使用的芳香化酶抑制剂。

3、丹参是一种唇形科丹参属植物，其被广泛用于中医治疗中。丹参的主要成分包含多种天然产物，其主要功效包括活血化瘀、改善血液循环、抗炎、抗氧化等，主要用于心血管领域相关疾病的治疗。然而目前丹参及其提取物作为芳香化酶抑制剂以及用于治疗或预防雌激素依赖性疾病尚未见研究和报道。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明包括以下几个方面：

2、本发明的第一方面提供丹参提取物在制备芳香化酶抑制剂中的应用。

3、优选的，本发明提供丹参提取物作为唯一活性成分在制备芳香化酶抑制剂中的应用。

4、优选的，所述丹参提取物的制备方法如下：

5、（1）称取处方量的丹参药材，粉碎后过筛，得到药材粉末；

6、（2）向步骤（1）中得到的药材粉末中加入提取溶剂，采用回流法提取，得到丹参提取液；

7、（3）对步骤（2）得到的丹参提取液进行浓缩、干燥处理，得到丹参提取物。

8、优选的，所述步骤（1）中的丹参为丹参的根或地下部分。

9、优选的，所述步骤（1）中丹参粉碎后过40-60目筛。

10、优选的，所述步骤（2）中药材粉末与提取溶剂的料液比为1:5-1:20（kg/l）。更优选的，所述步骤（2）中药材粉末与提取溶剂的料液比为1:10（kg/l）。

11、优选的，所述步骤（2）中的提取溶剂为甲醇或95%（v/v）的乙醇溶液。

12、优选的，所述步骤（2）中的回流提取是在70-90℃下加热回流提取2-3次，每次提取时间为80-120min。更优选的，所述步骤（2）中的回流提取是在80℃下加热回流提取3次，每次提取时间为100min。

13、优选的，所述步骤（3）中的浓缩是在-0.08～-0.09mpa、55～65℃条件下进行旋蒸浓缩。

14、优选的，所述步骤（3）中的干燥是在60℃条件下将浓缩后的丹参提取液干燥至相对密度1.10-1.25的丹参提取物浸膏。

15、优选的，所述丹参提取物的制备方法如下：

16、（1）称取处方量的丹参的根，粉碎后过筛，得到药材粉末；

17、（2）向步骤（1）中得到的药材粉末中按照料液比为1:10（kg/l）加入95%（v/v）的乙醇溶液，在80℃下加热回流提取3次，每次提取时间为100min，得到丹参提取液；

18、（3）对步骤（2）得到的丹参提取液进行浓缩、干燥处理，得到丹参提取物。

19、优选的，所述丹参提取物为丹参总酚酸。

20、优选的，本发明提供丹参总酚酸作为唯一活性成分在制备芳香化酶抑制剂中的应用。

21、优选的，所述丹参总酚酸的制备方法如下：

22、（1）称取处方量的丹参药材，粉碎后过筛，得到药材粉末；

23、（2）将药材粉末加水后加热提取，提取液用盐酸调ph值为2，滤过；

24、（3）滤液上聚酰胺柱，用去离子水洗，然后用碳酸氢钠水溶液洗脱，收集洗脱液；

25、（4）洗脱液用盐酸调ph到2，然后将洗脱液上大孔吸附树脂，用去离子水冲洗至中性，继续用95％乙醇洗脱，待色带下来即收集此色带；

26、（5）减压浓缩收集液至尽干，用适量水溶解后，通过微孔滤膜过滤，即得丹参总酚酸提取液；

27、（6）以氢氧化钠溶液调节提取液的ph值至6.0，冷冻干燥，即得丹参总酚酸冻干粉。

28、优选的，所述步骤（2）中的水提步骤为：加水加热提取3次，第一次加入药材5.5倍重量的水，加热1小时；第二、三次各加入药材3倍重量的水，各加热0.5小时。

29、优选的，所述步骤（3）中先用5倍量柱体积的去离子水洗，然后用5倍量柱体积的0.1％碳酸氢钠水溶液洗脱。

30、优选的，所述步骤（4）的大孔吸附树脂为d101大孔吸附树脂。

31、优选的，所述步骤（5）的微孔滤膜为0.3μm混合纤维素微孔滤膜。

32、本发明的第二方面提供一种药物组合物在制备芳香化酶抑制剂中的应用，所述药物组合物包含第一方面所述的丹参提取物。

33、优选的，所述药物组合物的剂型选自口服液、片剂、颗粒剂、胶囊剂或注射剂。

34、优选的，所述药物组合物进一步包含其他芳香化酶抑制剂。

35、优选的，所述其他芳香化酶抑制剂选自氨鲁米特、福美司坦、来曲唑、阿那曲唑和依西美坦中的一种或多种。

36、本发明的第三方面提供第一方面所述的丹参提取物或者第二方面所述的药物组合物在制备预防或治疗雌激素依赖性疾病的药物中的应用。

37、优选的，本发明提供丹参提取物作为唯一活性成分在制备预防或治疗雌激素依赖性疾病的药物中的应用。

38、优选的，所述雌激素依赖性疾病选自乳腺癌、乳腺增生、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤或男性乳房发育症。

39、更优选的，所述乳腺癌为绝经后妇女雌激素受体阳性乳腺癌。

40、优选的，所述丹参提取物通过抑制芳香化酶活性治疗或预防雌激素依赖性疾病。

41、本发明产生的技术效果：

42、本发明意外发现丹参提取物以及丹参总酚酸能够有效抑制芳香化酶活性，降低体内雌激素水平，因此可以作为芳香化酶抑制剂应用。与现有合成芳香化酶抑制剂相比，本发明的丹参提取物及丹参总酚酸来源天然，安全性高，副作用小，在乳腺癌、乳腺增生、子宫内膜增生等雌激素依赖性疾病的治疗和预防中具有良好治疗效果和重要临床应用前景。

1.丹参提取物在制备芳香化酶抑制剂中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述丹参提取物的制备方法如下：

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述丹参提取物为丹参总酚酸。

4.一种药物组合物在制备芳香化酶抑制剂中的应用，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-3任一项所述的丹参提取物。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物组合物的剂型选自口服液、片剂、颗粒剂、胶囊剂或注射剂。

6.根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于，所述药物组合物进一步包含其他芳香化酶抑制剂。

7.根据权利要求1-3任一项中所述的丹参提取物或者权利要求4-6中任一项所述的药物组合物在制备预防或治疗雌激素依赖性疾病的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述雌激素依赖性疾病选自乳腺癌、乳腺增生、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤或男性乳房发育症。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述乳腺癌为绝经后妇女雌激素受体阳性乳腺癌。

10.根据权利要求7-9任一项所述的应用，其特征在于，所述丹参提取物通过抑制芳香化酶活性治疗或预防雌激素依赖性疾病。