右旋普拉克索骨架片及其制造方法和用途与流程

本公开涉及右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的缓释药物组合物。在某些特定方面，本公开涉及呈可经口递送的片剂形式的缓释药物组合物。本公开还涉及制造缓释药物组合物(或其中间产品)的方法，以及缓释药物组合物治疗或预防人受试者的某些疾病或病状，特别是与嗜酸性粒细胞水平升高相关的此类疾病或病状的用途。

背景技术：

1、右旋普拉克索((6

r)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑；(式i))是普拉克索((6

s)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑；(式ii))的对映异构体。

2、

3、普拉克索是在帕金森病的治疗中使用的多巴胺d2受体激动剂。普拉克索以可经口递送的片剂形式以品牌mirapex®等销售。mirapex®片剂可作为速释(ir)和延长释放(er)制剂获得，并且含有作为二盐酸盐一水合物盐的普拉克索。用于经口施用的mirapex® er片剂可以每日一次(qd；每天一次(

quaque die))给予的每片0.375 mg、0.75 mg、1.5 mg、2.25mg、3 mg、3.75 mg或4.5 mg普拉克索二盐酸盐一水合物的剂量获得。根据制造商，非活性成分为羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、玉米淀粉、卡波姆均聚物、胶态二氧化硅和硬脂酸镁。术语“延长释放”或“er”在本文与“缓释”同义使用。

4、相比之下，发现右旋普拉克索对多巴胺受体的亲和力与普拉克索相比大大降低，这使得右旋普拉克索不适合作为多巴胺激动剂。相反，右旋普拉克索被证明选择性地且显著地降低人的血液和组织中的嗜酸性粒细胞计数。该药物目前正处于针对嗜酸性粒细胞相关疾病(包括嗜酸性粒细胞性哮喘和慢性阻塞性肺病(copd))的临床开发阶段。

5、在报道右旋普拉克索组合物的测试的文献中，右旋普拉克索组合物是一天给予两次(bid；每天两次(

bis in die))的速释(ir)片剂。所评估的剂量包括每片37.5 mg、75 mg和150 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量(分别对应于75 mg、150 mg和300 mg的每日剂量，其比mirapex® er片剂提供的最低每日剂量0.375 mg普拉克索盐高至多800倍)。

6、由于通常每天使用相对大量的右旋普拉克索(例如，每天约75 mg、约150 mg或约300 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量)，因此此前无法合理地预期有可能将该药物配制为适合每日一次经口施用于人的组合物。旨在用于经口使用的药物组合物(诸如片剂)必须是人可吞咽的。这意味着不应超过一定的最大组合物重量(通常约1500 mg)。然而，如果活性成分的量相对较高(诸如在常用剂量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的情况下)，则可添加到药物组合物中以用于配制的附加成分的量是有限的并且配制可能性因此受到限制。这可能产生问题，因为一般来说，较大量的活性成分也需要较大量的附加成分，诸如释放控制聚合物、稀释剂、助流剂、润滑剂和/或粘合剂，以允许药物组合物(诸如片剂)的制造并充分减缓活性成分的释放，从而实现每日一次制剂。参见，例如，encyclopedia ofpharmaceutical technology,第1卷,第三版, james swarbrick编辑, chien和lin的章节“drug delivery: controlled release”。相比之下，如上所述，对于普拉克索，每天使用显著较低量的药物(mirapex® er每日一次制剂的最高剂量为4.5 mg普拉克索二盐酸盐一水合物)。

7、此外，在药物释放机制是基于扩散和溶蚀的组合的骨架片的上下文中，药物的溶解度越高，开发适合每日一次经口施用于人的骨架片所面临的挑战就越大。扩散与骨架片中所含药物的溶解度有关。溶解度越高，扩散的驱动力就越大，因此就越难减缓药物释放。在右旋普拉克索的情况下，常用的盐形式，即右旋普拉克索二盐酸盐一水合物，在生理ph范围内自由溶解。此外，缓释骨架片通常遇到的另外的配制挑战是在生理ph范围内实现稳定释放，以及在期望的时间段内基本上完全释放。令人惊讶的是，本公开提供了呈适合每日一次施用于人的可经口递送的药物组合物形式(诸如呈可经口递送的片剂形式)的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，考虑到对组合物尺寸的限制以及每日一次施用所需的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量很大，并且考虑到右旋普拉克索及其药学上可接受的盐的高溶解度，这在此前是无法预期的。此外，如本文所示，本公开的可经口递送的骨架片提供在生理ph范围内的稳定释放，以及高末端释放速率。

技术实现思路

1、尽管如上所述，此前无法合理地预期有可能将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐配制为适合每日一次经口施用于人的缓释组合物，但本公开尤其提供了这种缓释药物组合物。本公开的缓释药物组合物允许通过与本领域已知的速释右旋普拉克索制剂相比减少推荐的每日摄入次数来简化患者的施用方案，这改善患者的依从性并减轻与例如高血浆浓度峰有关的潜在不良事件。

2、在一些方面，本公开提供了一种呈可经口递送的片剂形式的药物组合物，所述药物组合物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，其中药物组合物提供右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的缓释，从而使得该片剂适合每日一次经口施用于人。

3、此外，在一些方面，本公开提供了呈除片剂以外的替代剂型(诸如呈可经口递送的胶囊形式)的缓释药物组合物，所述药物组合物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，其中药物组合物提供右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的缓释，从而使得该片剂适合每日一次经口施用于人。

4、在一些方面，本公开提供了一种呈可经口递送的片剂形式的缓释药物组合物，所述药物组合物包含片芯和量为约50 mg至约400 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，其中片芯包含所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和一种或多种阴离子聚合物的均质混合物，其中一种或多种阴离子聚合物占片芯重量的约30%至约60%，并且其中片剂的重量为约1500 mg或更少。

5、在一些方面，本公开提供了一种呈可经口递送的片剂形式的缓释药物组合物，所述药物组合物包含片芯和量为约50 mg至约500 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，其中片芯包含所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和一种或多种聚合物的均质混合物，其中一种或多种阴离子聚合物占片芯重量的约5%至约60%，并且其中片剂的重量为约1500 mg或更少。

6、在一些方面，本公开提供了一种呈可经口递送的片剂形式的缓释药物组合物，所述药物组合物包含片芯和量为约50 mg至约400 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，其中片芯包含所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和一种或多种中性聚合物的均质混合物，其中一种或多种中性聚合物占片芯重量的约5%至约60%，并且其中片剂的重量为约1500 mg或更少。

7、如实施例部分中所示(具体参见实施例3和9)，根据本公开的包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的骨架片提供了使得该骨架片适合每日一次经口施用于人的药物体外溶出曲线。此外，除了此类有益的体外溶出曲线外，根据本公开的骨架片还具有足够的机械强度，以进行有效的片剂制造(特别是常规、大规模地)。

8、另外，不包含如本文所指定的量或类型的聚合物的骨架片产生不适合每日一次缓释制剂的体外药物溶出曲线(所制造片剂中的右旋普拉克索药学上可接受的盐溶出过快)，即使在采用不同的制造方法(诸如直接压片和熔融造粒)进行制备时也是如此(具体参见实施例2，其中片剂不是根据本公开配制的)。

9、在通过熔融造粒进行制造时，对于不包含如本文所指定的量或类型的一种或多种聚合物而是包含对应量的亲脂性材料(诸如按片芯的重量计约50% compritol 888 ato)的骨架片观察到通常有益的体外溶出曲线。然而，尽管体外溶出曲线原则上适合于每日一次缓释制剂，但对应的骨架片机械强度弱，使得它们对于此类片剂的制造而言是不适合的(特别是常规、大规模地；具体参见实施例2，其中片剂不是根据本公开配制的)。

10、与无法产生适合每日一次缓释制剂的体外溶出曲线和/或产生机械强度低的片剂的配方形成鲜明对比的是，已表明，在片芯中包含如本文所指定的量的一种或多种阴离子聚合物(即，按片芯的重量计约30%至约60%)产生表现出期望特性的骨架片(适合每日一次施用于人的体外溶出和足够的机械强度)。具体地，在阴离子聚合物的宽% w/w范围内(诸如按片芯的重量计约30%至约50%)观察到此类有益特性。此外，在片芯中以本文所指定的量(诸如按片芯的重量计约30%至约50%)具有单一阴离子聚合物以及不同阴离子聚合物的组合(诸如片剂包含羧甲基纤维素钠和交联丙烯酸聚合物的组合)的情况下观察到期望特性。已表明，如果片芯中存在多于一种阴离子聚合物(诸如丙烯酸聚合物与羧甲基纤维素钠的重量比为约3:2至约2:8)，则体外溶出和机械特性通常还与阴离子聚合物彼此间的具体比率无关。具体参见实施例3。根据本公开配制的片剂在受控室温(crt)条件下也可稳定数周(具体参见实施例6)。另外，在片芯中以本文所指定的量具有单一亲水性中性聚合物的情况下(诸如按片芯的重量计约5%至约25%)观察到期望特性。有利地，具有单一中性聚合物的片剂表现出适合每日一次缓释制剂的体外溶出曲线，并且产生机械强度高的片剂，从而使得它们成为理想的临床候选物。总之，据发现，对于具有两种阴离子聚合物、单一阴离子聚合物或单一中性聚合物的片剂，这些期望特性均可复制。具体参见实施例9。

11、在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约75 mg至约300mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约50 mg至约100 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约75 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约100 mg至约350 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约275 mg至约325 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约300 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约125 mg至约175 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约150 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。

12、在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约150 mg至约400 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约200 mg至约350 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约300 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约300 mg至约400 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约350 mg至约385 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为376 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。

13、在一些实施方案中，均质混合物包含一种或多种聚合物。在一些实施方案中，一种或多种聚合物是阴离子聚合物。在一些实施方案中，一种或多种聚合物是中性聚合物。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占片芯重量的约30%至约60%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约5%至约25%。在一些实施方案中，均质混合物包含不超过一种阴离子聚合物。在一些实施方案中，一种阴离子聚合物占片芯重量的约20%至约40%。在一些实施方案中，均质混合物包含不超过一种中性聚合物。在一些实施方案中，一种中性聚合物占片芯重量的约5%至约25%。

14、在一些实施方案中，右旋普拉克索二盐酸盐当量与一种或多种阴离子聚合物的重量比为约0.5:1至约1:1。在一些实施方案中，右旋普拉克索二盐酸盐当量与一种或多种阴离子聚合物的重量比为约0.7:1至约0.9:1。在一些实施方案中，右旋普拉克索二盐酸盐当量与一种或多种阴离子聚合物的重量比为约0.7:1。在一些实施方案中，右旋普拉克索二盐酸盐当量与一种或多种阴离子聚合物的重量比为约0.9:1。

15、在一些实施方案中，右旋普拉克索二盐酸盐当量与一种或多种聚合物的重量比为约0.5:1至约3.5:1。在一些实施方案中，右旋普拉克索二盐酸盐当量与一种或多种聚合物的重量比为约0.7:1至约3.0:1。在一些实施方案中，右旋普拉克索二盐酸盐当量与一种或多种聚合物的重量比为约0.7:1。在一些实施方案中，右旋普拉克索二盐酸盐当量与一种或多种聚合物的重量比为约0.9:1。

16、在一些实施方案中，右旋普拉克索二盐酸盐当量与一种或多种中性聚合物的重量比为约0.5:1至约3.5:1。在一些实施方案中，右旋普拉克索二盐酸盐当量与一种阴离子聚合物的重量比为约0.5:1至约3.5:1。在一些实施方案中，右旋普拉克索二盐酸盐当量与一种中性聚合物的重量比为约0.5:1至约3.5:1。

17、在一些实施方案中，右旋普拉克索的药学上可接受的盐是甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐或它们的任何组合。在一些实施方案中，右旋普拉克索的药学上可接受的盐是右旋普拉克索二盐酸盐或其水合物。在一些实施方案中，右旋普拉克索的药学上可接受的盐是右旋普拉克索二盐酸盐一水合物。

18、在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物选自羧甲基纤维素、丙烯酸聚合物、甲基甲基丙烯酸聚合物、甲基甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、海藻酸盐、卡拉胶、黄原胶或阿拉伯胶。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物选自羧甲基纤维素和丙烯酸聚合物。在一些实施方案中，羧甲基纤维素是羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，丙烯酸聚合物是交联丙烯酸聚合物。

19、在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占片芯重量的约35%至约55%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占片芯重量的约38%至约42%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占片芯重量的约40%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占片芯重量的约45%至约49%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占片芯重量的约47%。

20、在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占片芯重量的约25%至约55%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占片芯重量的约28%至约48%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占片芯重量的约28%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占片芯重量的约40%至约48%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占片芯重量的约42%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占片芯重量的约40%。

21、在一些实施方案中，一种阴离子聚合物占片芯重量的约20%至约40%。在一些实施方案中，一种阴离子聚合物占片芯重量的约25%至约35%。在一些实施方案中，一种阴离子聚合物占片芯重量的约28%。

22、在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约5%至约25%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约10%至约20%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约15%。

23、在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约5%与约60%之间。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约10%与约60%之间。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约15%至约60%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约20%与约60%之间。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约25%至约60%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约30%与约60%之间。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约35%至约60%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约40%与约60%之间。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约45%至约60%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约50%与约60%之间。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约55%至约60%。

24、在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约5%至约55%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约5%至约50%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约5%至约45%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约5%至约40%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约5%至约35%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约5%至约30%。

25、在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约20%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约25%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约30%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约35%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约40%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约45%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约50%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约55%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约60%。

26、在一些实施方案中，一种中性聚合物占片芯重量的约5%至约25%。在一些实施方案中，一种中性聚合物占片芯重量的约10%至约20%。在一些实施方案中，一种中性聚合物占片芯重量的约15%。

27、在一些实施方案中，均质混合物包含约250 mg至约550 mg的一种或多种阴离子聚合物。在一些实施方案中，均质混合物包含约320 mg至约360 mg的一种或多种阴离子聚合物。在一些实施方案中，均质混合物包含约340 mg的一种或多种阴离子聚合物。在一些实施方案中，均质混合物包含约400 mg至约440 mg的一种或多种阴离子聚合物。在一些实施方案中，均质混合物包含约425 mg的一种或多种阴离子聚合物。

28、在一些实施方案中，均质混合物包含约150 mg至约550 mg的一种或多种阴离子聚合物。在一些实施方案中，均质混合物包含约200 mg至约500 mg的一种或多种阴离子聚合物。在一些实施方案中，均质混合物包含约210 mg的一种或多种阴离子聚合物。在一些实施方案中，均质混合物包含约300 mg至约480 mg的一种或多种阴离子聚合物。在一些实施方案中，均质混合物包含约475 mg的一种或多种阴离子聚合物。在一些实施方案中，均质混合物包含约425 mg的一种或多种阴离子聚合物。在一些实施方案中，均质混合物包含约340mg的一种或多种阴离子聚合物。

29、在一些实施方案中，均质混合物包含不超过一种阴离子聚合物。在一些实施方案中，阴离子聚合物是羧甲基纤维素。在一些实施方案中，羧甲基纤维素是羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为按片芯的重量计约23%至约38%的羧甲基纤维素钠当量。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为按片芯的重量计约25%至约30%的羧甲基纤维素钠当量。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为按片芯的重量计约28%的羧甲基纤维素钠当量。

30、在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为约100 mg至约300 mg羧甲基纤维素钠当量。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为约200 mg至约250 mg羧甲基纤维素钠当量。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为约210 mg羧甲基纤维素钠当量。

31、在一些实施方案中，均质混合物包含第一阴离子聚合物和第二阴离子聚合物，并且其中第一阴离子聚合物是羧甲基纤维素并且第二阴离子聚合物是丙烯酸聚合物。在一些实施方案中，丙烯酸聚合物是交联丙烯酸聚合物。在一些实施方案中，羧甲基纤维素是羧甲基纤维素钠。

32、在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为按片芯的重量计约23%至约38%的羧甲基纤维素钠当量，并且丙烯酸聚合物的量为按片芯的重量计约7%至约22%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为按片芯的重量计约27%至约34%的羧甲基纤维素钠当量，并且丙烯酸聚合物的量为按片芯的重量计约11%至约15%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为按片芯的重量计约27%至约29%的羧甲基纤维素钠当量，并且丙烯酸聚合物的量为按片芯的重量计约11%至约13%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为按片芯的重量计约28%的羧甲基纤维素钠当量，并且丙烯酸聚合物的量为按片芯的重量计约12%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为按片芯的重量计约30%的羧甲基纤维素钠当量，并且丙烯酸聚合物的量为按片芯的重量计约13%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为按片芯的重量计约32%至约34%的羧甲基纤维素钠当量，并且丙烯酸聚合物的量为按片芯的重量计约13%至约15%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为按片芯的重量计约33%的羧甲基纤维素钠当量，并且丙烯酸聚合物的量为按片芯的重量计约14%。

33、在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为约190 mg至约350 mg羧甲基纤维素钠当量，并且丙烯酸聚合物的量为约60 mg至约200 mg。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为约205 mg至约335 mg羧甲基纤维素钠当量，并且丙烯酸聚合物的量为约100 mg至约145mg。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为约333 mg羧甲基纤维素钠当量，并且丙烯酸聚合物的量为约143 mg。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为约200 mg至约250 mg羧甲基纤维素钠当量，并且丙烯酸聚合物的量为约75 mg至约125 mg。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为约235 mg至约245 mg羧甲基纤维素钠当量，并且丙烯酸聚合物的量为约95mg至约105 mg。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为约238 mg羧甲基纤维素钠当量，并且丙烯酸聚合物的量为约102 mg。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为约275 mg至约325 mg羧甲基纤维素钠当量，并且丙烯酸聚合物的量为约100 mg至约150 mg。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为约298 mg羧甲基纤维素钠当量，并且丙烯酸聚合物的量为约128 mg。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为约295 mg至约305 mg羧甲基纤维素钠当量，并且丙烯酸聚合物的量为约125 mg至约135 mg。在一些实施方案中，羧甲基纤维素的量为约298 mg羧甲基纤维素钠当量，并且丙烯酸聚合物的量为约128 mg。

34、在一些实施方案中，丙烯酸聚合物与羧甲基纤维素钠当量的重量比为约3:2至约2:8。在一些实施方案中，丙烯酸聚合物与羧甲基纤维素钠当量的重量比为约2:3至约2:8。在一些实施方案中，丙烯酸聚合物与羧甲基纤维素钠当量的重量比为约3:7。

35、在一些实施方案中，一种或多种聚合物是中性聚合物。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物是羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物是羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物是硅化羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占片芯重量的约5%至约25%。在一些实施方案中，中性聚合物占片芯重量的约15%。

36、在一些实施方案中，均质混合物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，以及两种阴离子聚合物。在一些实施方案中，均质混合物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，以及不超过一种阴离子聚合物。在一些实施方案中，均质混合物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，以及两种中性聚合物。在一些实施方案中，均质混合物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，以及不超过一种中性聚合物。在一些实施方案中，均质混合物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，并且不包含阴离子聚合物。在一些实施方案中，均质混合物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，并且不包含中性聚合物。

37、在一些实施方案中，均质混合物基本上由右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，以及两种阴离子聚合物组成。在一些实施方案中，均质混合物基本上由右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，以及不超过一种阴离子聚合物组成。在一些实施方案中，均质混合物基本上由右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，以及两种中性聚合物组成。

38、在一些实施方案中，均质混合物还包含微晶纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅或它们的任何组合。在一些实施方案中，均质混合物还包含微晶纤维素、硬脂酸镁和胶态二氧化硅。在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。

39、在一些实施方案中，均质混合物基本上由以下组成：

40、(a) 约315 mg至约325 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

41、(b) 约235 mg至约245 mg羧甲基纤维素钠；

42、(c) 约95 mg至约105 mg交联丙烯酸聚合物；

43、(d) 约175 mg至约185 mg硅化微晶纤维素；

44、(e) 约5 mg至约7 mg硬脂酸镁；以及

45、(f) 约3 mg至约5 mg胶态二氧化硅。

46、在一些实施方案中，均质混合物基本上由以下组成：

47、(a) 约319 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

48、(b) 约238 mg羧甲基纤维素钠；

49、(c) 约102 mg交联丙烯酸聚合物；

50、(d) 约180 mg硅化微晶纤维素；

51、(e) 约6 mg硬脂酸镁；以及

52、(f) 约4 mg胶态二氧化硅。

53、在一些实施方案中，均质混合物基本上由以下组成：

54、(a) 约315 mg至约325 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

55、(b) 约295 mg至约305 mg羧甲基纤维素钠；

56、(c) 约125 mg至约135 mg交联丙烯酸聚合物；

57、(d) 约140 mg至约150 mg硅化微晶纤维素；

58、(e) 约6 mg至约8 mg硬脂酸镁；以及

59、(f) 约4 mg至约6 mg胶态二氧化硅。

60、在一些实施方案中，均质混合物基本上由以下组成：

61、(a) 约319 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

62、(b) 约298 mg羧甲基纤维素钠；

63、(c) 约128 mg交联丙烯酸聚合物；

64、(d) 约145 mg硅化微晶纤维素；

65、(e) 约7 mg硬脂酸镁；以及

66、(f) 约5 mg胶态二氧化硅。

67、在一些实施方案中，均质混合物基本上由以下组成：

68、(a) 约390 mg至约410 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

69、(b) 约325 mg至约341 mg羧甲基纤维素钠；

70、(c) 约135 mg至约145 mg交联丙烯酸聚合物；

71、(d) 约230 mg至约240 mg微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

72、(e) 约5 mg至约10 mg硬脂酸镁；以及

73、(f) 约4 mg至约7 mg胶态二氧化硅。

74、在一些实施方案中，均质混合物基本上由以下组成：

75、(a) 约400 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

76、(b) 约333 mg羧甲基纤维素钠；

77、(c) 约143 mg交联丙烯酸聚合物；

78、(d) 约236 mg微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

79、(e) 约8 mg硬脂酸镁；以及

80、(f) 约6 mg胶态二氧化硅。

81、在一些实施方案中，均质混合物基本上由以下组成：

82、(a) 约315 mg至约325 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

83、(b) 约110 mg至约120 mg羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素；

84、(c) 约310 mg至约320 mg微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

85、(d) 约3 mg至约5 mg硬脂酸镁；以及

86、(e) 约3 mg至约5 mg胶态二氧化硅。

87、在一些实施方案中，均质混合物基本上由以下组成：

88、(a) 约319 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

89、(b) 约113 mg羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素；

90、(c) 约313 mg微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

91、(d) 约4 mg硬脂酸镁；以及

92、(e) 约4 mg胶态二氧化硅。

93、在一些实施方案中，均质混合物基本上由以下组成：

94、(a) 约315 mg至约325 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

95、(b) 约110 mg至约120 mg羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素；

96、(c) 约305 mg至约315 mg硅化微晶纤维素；

97、(d) 约5 mg至约7 mg硬脂酸镁；以及

98、(e) 约3 mg至约5 mg胶态二氧化硅。

99、在一些实施方案中，均质混合物基本上由以下组成：

100、(a) 约319 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

101、(b) 约113 mg羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素；

102、(c) 约310 mg硅化微晶纤维素；

103、(d) 约6 mg硬脂酸镁；以及

104、(e) 约4 mg胶态二氧化硅。

105、在一些实施方案中，均质混合物基本上由以下组成：

106、(a) 约315 mg至约325 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

107、(b) 约110 mg至约120 mg羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素；

108、(c) 约305 mg至约315 mg微晶纤维素；

109、(d) 约5 mg至约7 mg硬脂酸镁；以及

110、(e) 约3 mg至约5 mg胶态二氧化硅。

111、在一些实施方案中，均质混合物基本上由以下组成：

112、(a) 约319 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

113、(b) 约113 mg羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素；

114、(c) 约310 mg微晶纤维素；

115、(d) 约6 mg硬脂酸镁；以及

116、(e) 约4 mg胶态二氧化硅。

117、在一些实施方案中，均质混合物基本上由以下组成：

118、(a) 约315 mg至约325 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

119、(b) 约200 mg至约220 mg羧甲基纤维素钠；

120、(c) 约210 mg至约220 mg微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

121、(d) 约3 mg至约5 mg硬脂酸镁；以及

122、(e) 约3 mg至约5 mg胶态二氧化硅。

123、在一些实施方案中，均质混合物基本上由以下组成：

124、(a) 约319 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

125、(b) 约210 mg羧甲基纤维素钠；

126、(c) 约214 mg微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

127、(d) 约4 mg硬脂酸镁；以及

128、(e) 约4 mg胶态二氧化硅。

129、在一些实施方案中，组合物还包含包围着片芯的膜包衣。在一些实施方案中，膜包衣包含聚乙烯醇。在一些实施方案中，膜包衣还包含二氧化钛、聚乙二醇和滑石粉。

130、在一些实施方案中，片剂的重量为约1300 mg或更少。在一些实施方案中，片剂的重量为约1159 mg。在一些实施方案中，片剂的重量为约1000 mg或更少。在一些实施方案中，片剂的重量为约927 mg。在一些实施方案中，片剂的重量为约850mg至约950 mg。在一些实施方案中，片剂的重量为约850 mg至约900 mg。在一些实施方案中，片剂的重量为约900mg至约950 mg。在一些实施方案中，片剂的重量为约750 mg至约900 mg。在一些实施方案中，片剂的重量为约876 mg。在一些实施方案中，片剂的重量为约773 mg。

131、在一些实施方案中，片剂是胶囊形片剂。在一些实施方案中，片剂是椭圆形片剂。在一些实施方案中，片剂的短轴长度为约7.5 mm至约9.5 mm，片剂的长轴长度为约18 mm至约20 mm，并且片剂的厚度为约5 mm至约7 mm。

132、在一些实施方案中，片剂在约900 ml的ph 6.8的50 mm磷酸二氢钾缓冲液中于37± 0.5℃的温度下孵育约12小时释放出约40%至约80%的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，如使用在约100 rpm的转轴转速下运转的usp i型装置所测量的。

133、在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐具有99.96%或更高的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的手性纯度。在一些实施方案中，组合物包含按片剂的重量计0.02%或更少的普拉克索或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包含按片剂的重量计0.015%或更少的普拉克索或其药学上可接受的盐。

134、已进一步表明，根据本公开的片剂(包含如本文所指定的量的一种或多种阴离子聚合物)可通过不同的生产工艺(包括直接压片；湿法造粒，特别是高剪切湿法造粒；以及辊压)并且以不同的规模制备，而不影响片剂的一般有利特性(诸如有益的体外溶出曲线)(具体参见实施例4)。

135、然而，尽管体外溶出曲线是相似的，与具有一种或多种阴离子聚合物的骨架片的制造方式无关，但包括制备致密颗粒(诸如通过干法或湿法造粒)的制造方法已被证明是本公开的骨架片的特别有益的制造方法(具体参见实施例4和5)。

136、因此，本公开还涉及制造本公开的包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法。在一些方面，本公开提供了一种制造呈可经口递送的片剂形式的缓释药物组合物的方法，所述药物组合物包含具有右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的片芯，所述方法包括：

137、通过将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和一种或多种阴离子聚合物混合来制备预共混物；

138、由预共混物制备致密颗粒；

139、通过将致密颗粒与助流剂和润滑剂混合来制备共混物；以及

140、将共混物压制成片芯；

141、其中右旋普拉克索或其药学上可接受的盐占共混物重量的约30%至约40%，以右旋普拉克索二盐酸盐一水合物当量计，并且一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约30%至约55%。

142、在一些方面，本公开提供了一种制造呈可经口递送的片剂形式的缓释药物组合物的方法，所述药物组合物包含具有右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的片芯，所述方法包括：

143、通过将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和一种或多种聚合物混合来制备预共混物；

144、由预共混物制备致密颗粒；

145、通过将致密颗粒与助流剂和润滑剂混合来制备最终共混物；以及

146、将共混物压制成片芯；

147、其中右旋普拉克索或其药学上可接受的盐占致密颗粒重量的约30%至约50%，以右旋普拉克索二盐酸盐一水合物当量计，并且一种或多种聚合物占致密颗粒重量的约5%至约60%。

148、在一些方面，本公开提供了一种制造呈可经口递送的片剂形式的缓释药物组合物的方法，所述药物组合物包含具有右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的片芯，所述方法包括：

149、通过将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和一种或多种聚合物混合来制备预共混物；

150、通过将预共混物与助流剂和润滑剂混合来制备最终共混物；以及

151、将共混物压制成片芯；

152、其中右旋普拉克索或其药学上可接受的盐占致密颗粒重量的约30%至约50%，以右旋普拉克索二盐酸盐一水合物当量计，并且一种或多种聚合物占致密颗粒重量的约5%至约60%。

153、在一些实施方案中，预共混物还包含另外的赋性剂。在一些实施方案中，预共混物还包含微晶纤维素、硬脂酸镁或它们的组合。在一些实施方案中，预共混物还包含微晶纤维素和硬脂酸镁。在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。

154、在一些实施方案中，最终共混物还包含另外的赋性剂。在一些实施方案中，最终共混物还包含微晶纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅或它们的任何组合。在一些实施方案中，最终共混物还包含微晶纤维素、硬脂酸镁和胶态二氧化硅。在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。

155、在一些实施方案中，一种或多种聚合物是阴离子聚合物。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约20%至约55%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占共混物重量的约5%至约25%。

156、在一些实施方案中，预共混物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，以及不超过一种阴离子聚合物。在一些实施方案中，阴离子聚合物占共混物重量的约20%至约55%。

157、在一些实施方案中，预共混物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，以及不超过一种中性聚合物。在一些实施方案中，阴离子聚合物占共混物重量的约5%至约25%。

158、在一些实施方案中，预共混物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，并且不包含阴离子聚合物。在一些实施方案中，预共混物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，并且不包含中性聚合物。

159、在一些实施方案中，所述方法还包括在片芯上包覆膜包衣。在一些实施方案中，膜包衣包含聚乙烯醇。在一些实施方案中，膜包衣还包含二氧化钛、聚乙二醇和滑石粉。

160、在一些实施方案中，助流剂是胶态二氧化硅并且润滑剂是硬脂酸镁。

161、在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约35%至约50%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约38%至约42%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约40%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约45%至约49%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约47%。

162、在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约25%至约50%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约28%至约48%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约28%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约40%至约48%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约48%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约43%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约40%。

163、在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物选自羧甲基纤维素、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、海藻酸盐、卡拉胶、黄原胶或阿拉伯胶。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物选自羧甲基纤维素和丙烯酸聚合物。在一些实施方案中，羧甲基纤维素是羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，丙烯酸聚合物是交联丙烯酸聚合物。在一些实施方案中，预共混物包含第一阴离子聚合物和第二阴离子聚合物，并且其中第一阴离子聚合物是羧甲基纤维素并且第二阴离子聚合物是丙烯酸聚合物。在一些实施方案中，丙烯酸聚合物是交联丙烯酸聚合物。在一些实施方案中，羧甲基纤维素是羧甲基纤维素钠。

164、在一些实施方案中，羧甲基纤维素占共混物重量的约27%至约34%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占共混物重量的约11%至约15%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占共混物重量的约30%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占共混物重量的约13%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占共混物重量的约27%至约29%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占共混物重量的约11%至约13%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占共混物重量的约28%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占共混物重量的约12%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占共混物重量的约32%至约34%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占共混物重量的约13%至约15%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占共混物重量的约33%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占共混物重量的约14%。

165、在一些实施方案中，预共混物包含不超过一种阴离子聚合物，并且其中阴离子聚合物是羧甲基纤维素。在一些实施方案中，羧甲基纤维素是羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占致密颗粒重量的约27%至约29%，以羧甲基纤维素钠当量计。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占致密颗粒重量的约28%，以羧甲基纤维素钠当量计。

166、在一些实施方案中，预共混物包含一种或多种中性聚合物。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物是羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占共混物重量的约5%至约25%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占共混物重量的约15%。在一些实施方案中，预共混物包含不超过一种中性聚合物。在一些实施方案中，中性聚合物是羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，中性聚合物占共混物重量的约5%至约25%。在一些实施方案中，中性聚合物占共混物重量的约15%。

167、在一些实施方案中，致密颗粒占共混物重量的约99%。在一些实施方案中，助流剂占共混物重量的约0.5%并且润滑剂占共混物重量的约0.5%。

168、在一些实施方案中，右旋普拉克索的药学上可接受的盐是甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐或它们的任何组合。在一些实施方案中，右旋普拉克索的药学上可接受的盐是右旋普拉克索二盐酸盐或其水合物。在一些实施方案中，右旋普拉克索的药学上可接受的盐是右旋普拉克索二盐酸盐一水合物。

169、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

170、(a) 按共混物的重量计约35%至约40%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

171、(b) 按共混物的重量计约25%至约30%的羧甲基纤维素钠；

172、(c) 按共混物的重量计约10%至约15%的交联丙烯酸聚合物；

173、(d) 按共混物的重量计约18%至约23%的硅化微晶纤维素；

174、(e) 按共混物的重量计约0.5%至约1.0%的硬脂酸镁；以及

175、(f) 按共混物的重量计约0.25%至约0.75%的胶态二氧化硅。

176、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

177、(a) 按共混物的重量计约38%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

178、(b) 按共混物的重量计约28%的羧甲基纤维素钠；

179、(c) 按共混物的重量计约12%的交联丙烯酸聚合物；

180、(d) 按共混物的重量计约21%的硅化微晶纤维素；

181、(e) 按共混物的重量计约0.75%的硬脂酸镁；以及

182、(f) 按共混物的重量计约0.5%的胶态二氧化硅。

183、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

184、(a) 按共混物的重量计约33%至约38%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

185、(b) 按共混物的重量计约30%至约35%的羧甲基纤维素钠；

186、(c) 按共混物的重量计约12%至约17%的交联丙烯酸聚合物；

187、(d) 按共混物的重量计约13%至约18%的硅化微晶纤维素；

188、(e) 按共混物的重量计约0.5%至约1.0%的硬脂酸镁；以及

189、(f) 按共混物的重量计约0.25%至约0.75%的胶态二氧化硅。

190、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

191、(a) 按共混物的重量计约35%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

192、(b) 按共混物的重量计约33%的羧甲基纤维素钠；

193、(c) 按共混物的重量计约14%的交联丙烯酸聚合物；

194、(d) 按共混物的重量计约16%的硅化微晶纤维素；

195、(e) 按共混物的重量计约0.75%的硬脂酸镁；以及

196、(f) 按共混物的重量计约0.5%的胶态二氧化硅。

197、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

198、(a) 按共混物的重量计约33%至约39%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

199、(b) 按共混物的重量计约27%至约33%的羧甲基纤维素钠；

200、(c) 按共混物的重量计约10%至约16%的交联丙烯酸聚合物；

201、(d) 按共混物的重量计约18%至约24%的微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

202、(e) 按共混物的重量计约0.5%至约1.0%的硬脂酸镁；以及

203、(f) 按共混物的重量计约0.25%至约0.75%的胶态二氧化硅。

204、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

205、(a) 按共混物的重量计约36%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

206、(b) 按共混物的重量计约30%的羧甲基纤维素钠；

207、(c) 按共混物的重量计约13%的交联丙烯酸聚合物；

208、(d) 按共混物的重量计约21%的微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

209、(e) 按共混物的重量计约0.75%的硬脂酸镁；以及

210、(f) 按共混物的重量计约0.5%的胶态二氧化硅。

211、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

212、(a) 按共混物的重量计约40%至约46%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

213、(b) 按共混物的重量计约10%至约20%的羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素；

214、(c) 按共混物的重量计约38%至约46%的微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

215、(d) 按共混物的重量计约0.25%至约0.75%的硬脂酸镁；以及

216、(e) 按共混物的重量计约0.25%至约0.75%的胶态二氧化硅。

217、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

218、(a) 按共混物的重量计约43%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

219、(b) 按共混物的重量计约15%的羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素；

220、(c) 按共混物的重量计约42%的微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

221、(d) 按共混物的重量计约0.5%的硬脂酸镁；以及

222、(e) 按共混物的重量计约0.5%的胶态二氧化硅。

223、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

224、(a) 按共混物的重量计约40%至约46%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

225、(b) 按共混物的重量计约10%至约20%的羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素；

226、(c) 按共混物的重量计约37%至约45%的微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

227、(d) 按共混物的重量计约0.5%至约1.0%的硬脂酸镁；以及

228、(e) 按共混物的重量计约0.25%至约0.75%的胶态二氧化硅。

229、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

230、(a) 按共混物的重量计约43%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

231、(b) 按共混物的重量计约15%的羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素；

232、(c) 按共混物的重量计约41%的微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

233、(d) 按共混物的重量计约0.75%的硬脂酸镁；以及

234、(e) 按共混物的重量计约0.5%的胶态二氧化硅。

235、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

236、(a) 按共混物的重量计约40%至约46%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

237、(b) 按共混物的重量计约10%至约20%的羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素；

238、(c) 按共混物的重量计约37%至约45%的微晶纤维素；

239、(d) 按共混物的重量计约0.5%至约1.0%的硬脂酸镁；以及

240、(e) 按共混物的重量计约0.25%至约0.75%的胶态二氧化硅。

241、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

242、(a) 按共混物的重量计约43%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

243、(b) 按共混物的重量计约15%的羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素；

244、(c) 按共混物的重量计约41%的微晶纤维素；

245、(d) 按共混物的重量计约0.75%的硬脂酸镁；以及

246、(e) 按共混物的重量计约0.5%的胶态二氧化硅。

247、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

248、(a) 按共混物的重量计约40%至约46%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

249、(b) 按共混物的重量计约24%至约32%的羧甲基纤维素钠；

250、(c) 按共混物的重量计约25%至约34%的硅化微晶纤维素；

251、(d) 按共混物的重量计约0.25%至约0.75%的硬脂酸镁；以及

252、(e) 按共混物的重量计约0.25%至约0.75%的胶态二氧化硅。

253、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

254、(a) 按共混物的重量计约43%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

255、(b) 按共混物的重量计约28%的羧甲基纤维素钠；

256、(c) 按共混物的重量计约29%的硅化微晶纤维素；

257、(d) 按共混物的重量计约0.5%的硬脂酸镁；以及

258、(e) 按共混物的重量计约0.5%的胶态二氧化硅。

259、在一些实施方案中，制备共混物包括：

260、将致密颗粒与助流剂混合，从而得到致密颗粒和助流剂的混合物；以及

261、将致密颗粒和助流剂的混合物与润滑剂混合，从而得到共混物。

262、在一些实施方案中，制备预共混物包括：

263、将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐、一种或多种阴离子聚合物和微晶纤维素混合，从而得到右旋普拉克索或其药学上可接受的盐、一种或多种阴离子聚合物和微晶纤维素的混合物；以及

264、将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐、一种或多种阴离子聚合物和微晶纤维素的混合物与硬脂酸镁混合，从而得到预共混物。

265、在一些实施方案中，制备预共混物包括：

266、将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐、一种或多种聚合物和微晶纤维素混合，从而得到右旋普拉克索或其药学上可接受的盐、一种或多种阴离子聚合物和微晶纤维素的混合物；以及

267、将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐、一种或多种聚合物和微晶纤维素的混合物与硬脂酸镁混合，从而得到预共混物。

268、在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。

269、在一些实施方案中，预共混物还包含另外的赋性剂。在一些实施方案中，预共混物还包含微晶纤维素、硬脂酸镁或它们的组合。在一些实施方案中，预共混物还包含微晶纤维素和硬脂酸镁。在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。

270、在一些实施方案中，预共混物包含抗氧化剂。在一些实施方案中，抗氧化剂能够充当亚硝酸盐清除剂。亚硝酸盐清除剂的非限制性实例包括但不限于抗坏血酸、l-半胱氨酸、咖啡酸、盐酸半胱氨酸、甲硫氨酸、酒石酸、没食子酸、尿酸和亚硫酸钠。在一些实施方案中，预共混物包含一种亚硝酸盐清除剂。在另一个实施方案中，预共混物包含多种亚硝酸盐清除剂。在一些实施方案中，亚硝酸盐清除剂占片芯重量的约0.1%至约1.5%。在一些实施方案中，亚硝酸盐清除剂占片芯重量的约0.1%至约1.0%。在一些实施方案中，亚硝酸盐清除剂占片芯重量的约0.1%至约0.5%。在一些实施方案中，亚硝酸盐清除剂占片芯重量的约0.5%至约1.5%。在一些实施方案中，亚硝酸盐清除剂占片芯重量的约1%至约1.5%。在一些实施方案中，亚硝酸盐清除剂占片芯重量的约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%或约1.5%。

271、在一些实施方案中，致密颗粒是通过干法造粒制备的。在一些实施方案中，致密颗粒是通过辊压制备的。

272、本公开的包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的缓释药物组合物通常不限于可经口递送的片剂形式，而是可以片剂的替代剂型(诸如胶囊)提供。

273、因此，本公开还提供了制造包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的缓释药物组合物的中间产品(诸如致密颗粒和共混物)的方法(所述药物组合物可以例如呈可经口递送的片剂形式或除片剂以外的替代剂型(诸如胶囊))。

274、因此，在一些方面，本公开还涉及一种制造致密颗粒以用于制备包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的缓释药物组合物的方法，该方法包括：

275、通过将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和一种或多种阴离子聚合物混合来制备预共混物；以及

276、由预共混物制备致密颗粒；

277、其中右旋普拉克索或其药学上可接受的盐占致密颗粒重量的约30%至约40%，以右旋普拉克索二盐酸盐一水合物当量计，并且一种或多种阴离子聚合物占致密颗粒重量的约30%至约55%。

278、在一些方面，本公开还涉及一种制造致密颗粒以用于制备包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的缓释药物组合物的方法，该方法包括：

279、通过将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和一种或多种聚合物混合来制备预共混物；以及

280、由预共混物制备致密颗粒；

281、其中右旋普拉克索或其药学上可接受的盐占致密颗粒重量的约30%至约50%，以右旋普拉克索二盐酸盐一水合物当量计，并且一种或多种聚合物占致密颗粒重量的约5%至约60%。

282、在一些方面，本公开还涉及一种制造致密颗粒以用于制备包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的缓释药物组合物的方法，该方法包括：

283、通过将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和一种或多种聚合物混合来制备预共混物；

284、其中右旋普拉克索或其药学上可接受的盐占致密颗粒重量的约30%至约50%，以右旋普拉克索二盐酸盐一水合物当量计，并且一种或多种聚合物占致密颗粒重量的约5%至约60%。

285、在一些实施方案中，预共混物还包含另外的赋性剂。在一些实施方案中，预共混物还包含微晶纤维素、硬脂酸镁或它们的组合。在一些实施方案中，预共混物还包含微晶纤维素和硬脂酸镁。在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。

286、在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐占致密颗粒重量的约35%至约44%，以右旋普拉克索二盐酸盐一水合物当量计。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐占致密颗粒重量的约35%至约40%，以右旋普拉克索二盐酸盐一水合物当量计。

287、在一些实施方案中，一种或多种聚合物是阴离子聚合物。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占致密颗粒重量的约20%至约55%。

288、在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占致密颗粒重量的约25%至约50%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占致密颗粒重量的约28%至约48%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占致密颗粒重量的约28%。

289、在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占致密颗粒重量的约35%至约50%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占致密颗粒重量的约40%至约48%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占致密颗粒重量的约38%至约42%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占致密颗粒重量的约46%至约50%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占致密颗粒重量的约48%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占致密颗粒重量的约43%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占致密颗粒重量的约40%。

290、在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物选自羧甲基纤维素、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、海藻酸盐、卡拉胶、黄原胶或阿拉伯胶。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物选自羧甲基纤维素和丙烯酸聚合物。在一些实施方案中，羧甲基纤维素是羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，丙烯酸聚合物是交联丙烯酸聚合物。

291、在一些实施方案中，预共混物包含第一阴离子聚合物和第二阴离子聚合物，并且其中第一阴离子聚合物是羧甲基纤维素并且第二阴离子聚合物是丙烯酸聚合物。在一些实施方案中，丙烯酸聚合物是交联丙烯酸聚合物。在一些实施方案中，羧甲基纤维素是羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占致密颗粒重量的约27%至约34%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占致密颗粒重量的约11%至约15%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占致密颗粒重量的约30%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占致密颗粒重量的约13%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占致密颗粒重量的约27%至约29%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占致密颗粒重量的约11%至约13%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占致密颗粒重量的约28%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占致密颗粒重量的约12%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占致密颗粒重量的约32%至约34%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占致密颗粒重量的约13%至约15%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占致密颗粒重量的约33%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占致密颗粒重量的约14%。

292、在一些实施方案中，右旋普拉克索的药学上可接受的盐是甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐或它们的任何组合。在一些实施方案中，右旋普拉克索的药学上可接受的盐是右旋普拉克索二盐酸盐或其水合物。在一些实施方案中，右旋普拉克索的药学上可接受的盐是右旋普拉克索二盐酸盐一水合物。

293、在一些实施方案中，预共混物包含一种阴离子聚合物，并且其中阴离子聚合物是羧甲基纤维素。在一些实施方案中，羧甲基纤维素是羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占致密颗粒重量的约27%至约29%，以羧甲基纤维素钠当量计。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占致密颗粒重量的约28%，以羧甲基纤维素钠当量计。

294、在一些实施方案中，一种或多种聚合物是中性聚合物。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物是羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物是羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物是硅化羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占致密颗粒重量的约5%至约25%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占致密颗粒重量的约15%。

295、在一些实施方案中，预共混物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，并且不包含阴离子聚合物。在一些实施方案中，预共混物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，并且不包含中性聚合物。

296、在一些实施方案中，制备预共混物包括：

297、将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐、一种或多种阴离子聚合物和微晶纤维素混合，从而得到右旋普拉克索或其药学上可接受的盐、一种或多种阴离子聚合物和微晶纤维素的混合物；以及

298、将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐、一种或多种阴离子聚合物和微晶纤维素的混合物与硬脂酸镁混合，从而得到预共混物。

299、在一些实施方案中，制备预共混物包括：

300、将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐、一种或多种聚合物和微晶纤维素混合，从而得到右旋普拉克索或其药学上可接受的盐、一种或多种聚合物和微晶纤维素的混合物；以及

301、将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐、一种或多种聚合物和微晶纤维素的混合物与硬脂酸镁混合，从而得到预共混物。

302、在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。

303、在一些实施方案中，预共混物还包含另外的赋性剂。在一些实施方案中，预共混物还包含微晶纤维素、硬脂酸镁或它们的组合。在一些实施方案中，预共混物还包含微晶纤维素和硬脂酸镁。在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。

304、在一些实施方案中，致密颗粒是通过干法造粒制备的。在一些实施方案中，致密颗粒是通过辊压制备的。

305、在一些方面，本公开还进一步涉及一种制造共混物以用于制备包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的缓释药物组合物的方法，该方法包括：

306、通过将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和一种或多种阴离子聚合物混合来制备预共混物；

307、由预共混物制备致密颗粒；以及

308、通过将致密颗粒与助流剂和润滑剂混合来制备共混物；

309、其中右旋普拉克索或其药学上可接受的盐占共混物重量的约30%至约40%，以右旋普拉克索二盐酸盐一水合物当量计，并且一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约30%至约55%。

310、在一些方面，本公开还进一步涉及一种制造共混物以用于制备包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的缓释药物组合物的方法，该方法包括：

311、通过将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和一种或多种聚合物混合来制备预共混物；

312、由预共混物制备致密颗粒；以及

313、通过将致密颗粒与助流剂和润滑剂混合来制备最终共混物；

314、其中右旋普拉克索或其药学上可接受的盐占共混物重量的约30%至约50%，以右旋普拉克索二盐酸盐一水合物当量计，并且一种或多种聚合物占共混物重量的约5%至约60%。

315、在一些方面，本公开还进一步涉及一种制造共混物以用于制备包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的缓释药物组合物的方法，该方法包括：

316、通过将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和一种或多种聚合物混合来制备预共混物；以及

317、通过将预共混物与助流剂和润滑剂混合来制备最终共混物；

318、其中右旋普拉克索或其药学上可接受的盐占共混物重量的约30%至约50%，以右旋普拉克索二盐酸盐一水合物当量计，并且一种或多种聚合物占共混物重量的约5%至约60%。

319、在一些实施方案中，预共混物还包含另外的赋性剂。在一些实施方案中，最终共混物还包含另外的赋性剂。

320、在一些实施方案中，助流剂是胶态二氧化硅并且润滑剂是硬脂酸镁。

321、在一些实施方案中，一种或多种聚合物是阴离子聚合物。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占致密颗粒重量的约20%至约55%。

322、在一些实施方案中，一种或多种聚合物是中性聚合物。在一些实施方案中，一种或多种聚合物是羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物是羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物是硅化羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占共混物重量的约5%至约25%。

323、在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约35%至约50%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约38%至约42%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约40%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约45%至约49%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约47%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约43%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约40%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占共混物重量的约28%。

324、在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物选自羧甲基纤维素、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、海藻酸盐、卡拉胶、黄原胶或阿拉伯胶。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物选自羧甲基纤维素和丙烯酸聚合物。在一些实施方案中，羧甲基纤维素是羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，丙烯酸聚合物是交联丙烯酸聚合物。在一些实施方案中，预共混物包含第一阴离子聚合物和第二阴离子聚合物，并且其中第一阴离子聚合物是羧甲基纤维素并且第二阴离子聚合物是丙烯酸聚合物。在一些实施方案中，丙烯酸聚合物是交联丙烯酸聚合物。在一些实施方案中，羧甲基纤维素是羧甲基纤维素钠。

325、在一些实施方案中，羧甲基纤维素占共混物重量的约27%至约34%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占共混物重量的约11%至约15%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占共混物重量的约30%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占共混物重量的约13%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占共混物重量的约27%至约29%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占共混物重量的约11%至约13%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占共混物重量的约28%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占共混物重量的约12%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占共混物重量的约32%至约34%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占共混物重量的约13%至约15%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占共混物重量的约33%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占共混物重量的约14%。

326、在一些实施方案中，致密颗粒占共混物重量的约99%。在一些实施方案中，助流剂占共混物重量的约0.5%并且润滑剂占共混物重量的约0.5%。

327、在一些实施方案中，右旋普拉克索的药学上可接受的盐是甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐或它们的任何组合。在一些实施方案中，右旋普拉克索的药学上可接受的盐是右旋普拉克索二盐酸盐或其水合物。在一些实施方案中，右旋普拉克索的药学上可接受的盐是右旋普拉克索二盐酸盐一水合物。

328、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

329、(a) 按共混物的重量计约35%至约40%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

330、(b) 按共混物的重量计约25%至约30%的羧甲基纤维素钠；

331、(c) 按共混物的重量计约10%至约15%的交联丙烯酸聚合物；

332、(d) 按共混物的重量计约18%至约23%的硅化微晶纤维素；

333、(e) 按共混物的重量计约0.5%至约1.0%的硬脂酸镁；以及

334、(f) 按共混物的重量计约0.25%至约0.75%的胶态二氧化硅。

335、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

336、(a) 按共混物的重量计约38%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

337、(b) 按共混物的重量计约28%的羧甲基纤维素钠；

338、(c) 按共混物的重量计约12%的交联丙烯酸聚合物；

339、(d) 按共混物的重量计约21%的硅化微晶纤维素；

340、(e) 按共混物的重量计约0.75%的硬脂酸镁；以及

341、(f) 按共混物的重量计约0.5%的胶态二氧化硅。

342、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

343、(a) 按共混物的重量计约33%至约38%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

344、(b) 按共混物的重量计约30%至约35%的羧甲基纤维素钠；

345、(c) 按共混物的重量计约12%至约17%的交联丙烯酸聚合物；

346、(d) 按共混物的重量计约13%至约18%的硅化微晶纤维素；

347、(e) 按共混物的重量计约0.5%至约1.0%的硬脂酸镁；以及

348、(f) 按共混物的重量计约0.25%至约0.75%的胶态二氧化硅。

349、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

350、(a) 按共混物的重量计约35%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

351、(b) 按共混物的重量计约33%的羧甲基纤维素钠；

352、(c) 按共混物的重量计约14%的交联丙烯酸聚合物；

353、(d) 按共混物的重量计约16%的硅化微晶纤维素；

354、(e) 按共混物的重量计约0.75%的硬脂酸镁；以及

355、(f) 按共混物的重量计约0.5%的胶态二氧化硅。

356、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

357、(a) 按共混物的重量计约33%至约39%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

358、(b) 按共混物的重量计约27%至约33%的羧甲基纤维素钠；

359、(c) 按共混物的重量计约10%至约16%的交联丙烯酸聚合物；

360、(d) 按共混物的重量计约18%至约24%的微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

361、(e) 按共混物的重量计约0.5%至约1.0%的硬脂酸镁；以及

362、(f) 按共混物的重量计约0.25%至约0.75%的胶态二氧化硅。

363、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

364、(a) 按共混物的重量计约36%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

365、(b) 按共混物的重量计约30%的羧甲基纤维素钠；

366、(c) 按共混物的重量计约13%的交联丙烯酸聚合物；

367、(d) 按共混物的重量计约21%的微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

368、(e) 按共混物的重量计约0.75%的硬脂酸镁；以及

369、(f) 按共混物的重量计约0.5%的胶态二氧化硅。

370、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

371、(a) 按共混物的重量计约40%至约46%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

372、(b) 按共混物的重量计约10%至约20%的羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素；

373、(c) 按共混物的重量计约38%至约46%的微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

374、(d) 按共混物的重量计约0.25%至约0.75%的硬脂酸镁；以及

375、(e) 按共混物的重量计约0.25%至约0.75%的胶态二氧化硅。

376、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

377、(a) 按共混物的重量计约43%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

378、(b) 按共混物的重量计约15%的羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素；

379、(c) 按共混物的重量计约42%的微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

380、(d) 按共混物的重量计约0.5%的硬脂酸镁；以及

381、(e) 按共混物的重量计约0.5%的胶态二氧化硅。

382、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

383、(a) 按共混物的重量计约40%至约46%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

384、(b) 按共混物的重量计约10%至约20%的羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素；

385、(c) 按共混物的重量计约37%至约45%的微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

386、(d) 按共混物的重量计约0.5%至约1.0%的硬脂酸镁；以及

387、(e) 按共混物的重量计约0.25%至约0.75%的胶态二氧化硅。

388、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

389、(a) 按共混物的重量计约43%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

390、(b) 按共混物的重量计约15%的羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素；

391、(c) 按共混物的重量计约41%的微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

392、(d) 按共混物的重量计约0.75%的硬脂酸镁；以及

393、(e) 按共混物的重量计约0.5%的胶态二氧化硅。

394、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

395、(a) 按共混物的重量计约40%至约46%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

396、(b) 按共混物的重量计约10%至约20%的羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素；

397、(c) 按共混物的重量计约37%至约45%的微晶纤维素；

398、(d) 按共混物的重量计约0.5%至约1.0%的硬脂酸镁；以及

399、(e) 按共混物的重量计约0.25%至约0.75%的胶态二氧化硅。

400、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

401、(a) 按共混物的重量计约43%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

402、(b) 按共混物的重量计约15%的羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素；

403、(c) 按共混物的重量计约41%的微晶纤维素；

404、(d) 按共混物的重量计约0.75%的硬脂酸镁；以及

405、(e) 按共混物的重量计约0.5%的胶态二氧化硅。

406、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

407、(a) 按共混物的重量计约40%至约46%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

408、(b) 按共混物的重量计约24%至约32%的羧甲基纤维素钠；

409、(c) 按共混物的重量计约25%至约34%的微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

410、(d) 按共混物的重量计约0.25%至约0.75%的硬脂酸镁；以及

411、(e) 按共混物的重量计约0.25%至约0.75%的胶态二氧化硅。

412、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

413、(a) 按共混物的重量计约43%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

414、(b) 按共混物的重量计约28%的羧甲基纤维素钠；

415、(c) 按共混物的重量计约29%的微晶纤维素或硅化微晶纤维素；

416、(d) 按共混物的重量计约0.5%的硬脂酸镁；以及

417、(e) 按共混物的重量计约0.5%的胶态二氧化硅。

418、在一些实施方案中，制备共混物包括：

419、将致密颗粒与助流剂混合，从而得到致密颗粒和助流剂的混合物；以及

420、将致密颗粒和助流剂的混合物与润滑剂混合，从而得到共混物。

421、在一些实施方案中，制备预共混物包括：

422、将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐、一种或多种阴离子聚合物和微晶纤维素混合，从而得到右旋普拉克索或其药学上可接受的盐、一种或多种阴离子聚合物和微晶纤维素的混合物；以及

423、将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐、一种或多种阴离子聚合物和微晶纤维素的混合物与硬脂酸镁混合，从而得到预共混物。

424、在一些实施方案中，制备预共混物包括：

425、将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐、一种或多种聚合物和微晶纤维素混合，从而得到右旋普拉克索或其药学上可接受的盐、一种或多种阴离子聚合物和微晶纤维素的混合物；以及

426、将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐、一种或多种聚合物和微晶纤维素的混合物与硬脂酸镁混合，从而得到预共混物。

427、在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。

428、在一些实施方案中，预共混物还包含微晶纤维素、硬脂酸镁或它们的组合。在一些实施方案中，预共混物还包含微晶纤维素和硬脂酸镁。在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。

429、在一些实施方案中，致密颗粒是通过干法造粒制备的。在一些实施方案中，致密颗粒是通过辊压制备的。

430、在本文提供的制造方法的上下文中，通过辊压制备致密颗粒被证明是特别稳健的，因为它最大限度地减小不同制造批次之间的差异并且表现出最小的配方敏感性(具体参见实施例4和5)。

431、如关于可经口递送的片剂在上文所述并在实施例中所证明，当与本文所指定的量的一种或多种阴离子聚合物混合时，通常使用的一定量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐(诸如约300 mg或约376 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量)可以适合每日一次经口施用于人的缓释药物组合物的形式递送。

432、因此，在一些方面，本公开还涉及一种混合物，所述混合物包含占混合物重量的约30%至约40%的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，以右旋普拉克索盐酸盐一水合物当量计，和按混合物的重量计约30%至约55%的一种或多种阴离子聚合物。在一些方面，本公开还涉及一种混合物，所述混合物包含占混合物重量的约30%至约50%的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，以右旋普拉克索盐酸盐一水合物当量计。

433、在一些实施方案中，一种或多种聚合物是阴离子聚合物。

434、在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占混合物重量的约35%至约50%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占混合物重量的约38%至约42%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占混合物重量的约40%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占混合物重量的约45%至约49%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占混合物重量的约47%。

435、在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占混合物重量的约20%至约55%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占混合物重量的约28%至约48%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占混合物重量的约28%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占混合物重量的约40%至约48%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占混合物重量的约40%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占混合物重量的约43%。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物占混合物重量的约48%。

436、在一些实施方案中，右旋普拉克索的药学上可接受的盐是甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐或它们的任何组合。在一些实施方案中，右旋普拉克索的药学上可接受的盐是右旋普拉克索二盐酸盐或其水合物。在一些实施方案中，右旋普拉克索的药学上可接受的盐是右旋普拉克索二盐酸盐一水合物。

437、在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物选自羧甲基纤维素、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、海藻酸盐、卡拉胶、黄原胶或阿拉伯胶。在一些实施方案中，一种或多种阴离子聚合物选自羧甲基纤维素和丙烯酸聚合物。在一些实施方案中，羧甲基纤维素是羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，丙烯酸聚合物是交联丙烯酸聚合物。

438、在一些实施方案中，混合物包含第一阴离子聚合物和第二阴离子聚合物，其中第一阴离子聚合物是羧甲基纤维素并且第二阴离子聚合物是丙烯酸聚合物。在一些实施方案中，丙烯酸聚合物是交联丙烯酸聚合物。在一些实施方案中，羧甲基纤维素是羧甲基纤维素钠。

439、在一些实施方案中，羧甲基纤维素占混合物重量的约27%至约34%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占混合物重量的约11%至约15%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占混合物重量的约30%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占混合物重量的约13%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占混合物重量的约27%至约29%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占混合物重量的约11%至约13%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占混合物重量的约28%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占混合物重量的约12%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占混合物重量的约32%至约34%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占混合物重量的约13%至约15%。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占混合物重量的约33%，以羧甲基纤维素钠当量计，并且丙烯酸聚合物占混合物重量的约14%。

440、在一些实施方案中，混合物包含一种阴离子聚合物，并且其中阴离子聚合物是羧甲基纤维素。在一些实施方案中，羧甲基纤维素是羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占致密颗粒重量的约27%至约29%，以羧甲基纤维素钠当量计。在一些实施方案中，羧甲基纤维素占致密颗粒重量的约28%，以羧甲基纤维素钠当量计。

441、在一些实施方案中，一种或多种聚合物是中性聚合物。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物是羟丙基甲基纤维素或硅化羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物是羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物是硅化羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占致密颗粒重量的约5%至约25%。在一些实施方案中，一种或多种中性聚合物占致密颗粒重量的约15%。

442、在一些实施方案中，混合物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，并且不包含阴离子聚合物。在一些实施方案中，混合物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，并且不包含中性聚合物。

443、在一些实施方案中，混合物基本上由右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，以及两种阴离子聚合物组成。

444、在一些实施方案中，混合物基本上由右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，以及一种阴离子聚合物组成。

445、在一些实施方案中，混合物基本上由右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，以及一种中性聚合物组成。

446、在一些实施方案中，混合物还包含另外的赋性剂。在一些实施方案中，混合物还包含微晶纤维素、硬脂酸镁、胶态二氧化硅或它们的任何组合。

447、在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐具有99.96%或更高的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的手性纯度。在一些实施方案中，混合物包含按混合物的重量计0.02%或更少的普拉克索或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，混合物包含按混合物的重量计0.015%或更少的普拉克索或其药学上可接受的盐。

448、本公开的混合物可被配制成适合每日一次经口施用于人的缓释药物组合物。包含本公开的混合物的此类缓释药物组合物可以例如呈可经口递送的胶囊或可经口递送的片剂的形式。

449、因此，在一些方面，本公开还涉及一种缓释药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的混合物。

450、在一些实施方案中，药物组合物包含量为约50 mg至约500 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含量为约50 mg至约400 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约75 mg至约300 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约75 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约150 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约300 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约376 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。

451、在一些实施方案中，组合物的重量为约1500 mg或更少。在一些实施方案中，组合物的重量为约1300 mg或更少。在一些实施方案中，组合物的重量为约1000 mg或更少。

452、在一些实施方案中，组合物是可经口递送的胶囊。在一些实施方案中，胶囊包含包封在一个或多个珠粒中的混合物。

453、在一些实施方案中，组合物是可经口递送的片剂。

454、此外，本公开提供了治疗或预防有需要的人受试者的某些疾病的方法，所述方法包括向人受试者经口施用如本文所述的药物组合物。由于右旋普拉克索降低体内嗜酸性粒细胞计数，因此如本文所述的药物组合物通常可应用于治疗或预防人的嗜酸性粒细胞性病症。可用如本文所述的药物组合物治疗或预防的疾病的非限制性实例是哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)。

455、实施例5.4和7描述了用于在临床试验中进行评估的根据本公开的包含本文所指定的量的阴离子聚合物(一种提供相对较快的药物释放并且另一种提供相对较慢的药物释放)的不同示例性骨架片的配方和制备。实施例9也描述了用于在临床试验中进行评估的根据本公开的包含本文所指定的量的一种或多种阴离子聚合物或中性聚合物的不同示例性骨架片的配方和制备。用于在临床试验中进行评估的提供较快释放的示例性片剂包含相对较少量的阴离子聚合物，而用于在临床试验中进行评估的提供较慢释放的示例性片剂包含相对较大量的阴离子聚合物。进行用于评估示例性骨架片的i期临床试验(参见实施例8)。

456、在一些方面，本公开还涉及一种治疗或预防有需要的人受试者的哮喘的方法，所述方法包括向人受试者经口施用如本文所述的组合物。在一些实施方案中，哮喘是嗜酸性粒细胞性哮喘。

457、在一些方面，本公开还涉及一种治疗或预防有需要的人受试者的慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括向人受试者经口施用如本文所述的组合物。

458、在一些方面，本公开还涉及一种治疗或预防有需要的人受试者的嗜酸性粒细胞性病症的方法，所述方法包括向人受试者经口施用如本文所述的组合物。在一些实施方案中，嗜酸性粒细胞性病症选自由以下组成的组：嗜酸性粒细胞增多综合征、伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎、鼻息肉病、特应性皮炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、嗜酸性粒细胞性食管炎以及它们的任何组合。

459、在一些实施方案中，所述组合物每日一次施用。

460、在一些方面，本公开还涉及如本文所述的组合物，其用作药物。在一些方面，本公开还涉及如本文所述的组合物，其用于如本文所述的治疗或预防方法中。

461、在一些方面，本公开还涉及如本文所述的组合物在用于如本文所述的治疗或预防方法的药物的制造中的用途。