用于甲病症的组合物及其用途的制作方法

背景技术：

1、甲病如甲真菌病和甲银屑病严重影响个人生活质量，在严重情况下，由于这些疾病可能引起身体变化，因此还会导致不自在感和抑郁。已经开发了许多药物用于治疗这些甲病。然而，这些药物大多数会引起非预期的全身性毒性。迄今为止，局部制剂是最佳的疗法选项。然而，经甲局部递送存在挑战，包括使活性成分保持在甲表面、活性成分穿透甲板，以及安全性和患者依从性。据报道，有不同的剂型用于甲病，如溶液、乳膏和凝胶，其中成膜甲漆似乎较佳。市场上有一些商业产品，如用于甲真菌病的loceryl®。但这些产品中大多数都含有刺激性溶剂，如乙酸乙酯。此外，所形成的膜无法长时间停留在甲表面，并且通过洗手可容易除去。此外，这些商业产品的渗透率较低。因此，需要一种用于治疗甲障碍的药物递送系统。

技术实现思路

1、本文提供组合物，所述组合物包含：活性药物成分(api)，所述api的量不超过20%(w/v)；成膜聚合物，其中所述成膜聚合物以5%-15% (w/v)的量存在；增塑剂，其中所述增塑剂的量不超过5% (w/v)；挥发性溶剂，其中所述挥发性溶剂是乙醇；以及非挥发性溶剂。本文进一步提供组合物，其中成膜聚合物包含羟丙甲纤维素衍生物、聚甲基丙烯酸酯、聚氨酯，或其任何组合。本文进一步提供组合物，其中成膜聚合物包含羟丙甲纤维素衍生物、聚甲基丙烯酸酯，或其任何组合。本文进一步提供组合物，其中羟丙甲纤维素衍生物是羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(hpmc-as)。本文进一步提供组合物，其中hpmc-as以约0.5% (w/v)至约1% (w/v)的量存在。本文进一步提供组合物，其中聚甲基丙烯酸酯是eudragit。本文进一步提供组合物，其中eudragit以约5%-15% (w/v)的量存在。本文进一步提供组合物，其中eudragit以约10% (w/v)的量存在。本文进一步提供组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种增溶剂。本文进一步提供组合物，其中至少一种增溶剂包含丙二醇、transcutol、聚乙二醇，或其任何组合。本文进一步提供组合物，其中至少一种增溶剂包含transcutol。本文进一步提供组合物，其中所述组合物进一步包含增塑剂。本文进一步提供组合物，其中增塑剂是聚乙二醇6000。本文进一步提供组合物，其中所述组合物进一步包含渗透促进剂。本文进一步提供组合物，其中渗透促进剂选自水化剂、角质松解剂、酸、二硫键断裂剂、螯合剂，或其任何组合。本文进一步提供组合物，其中渗透促进剂是酸。本文进一步提供组合物，其中酸是乳酸。本文进一步提供组合物，其中乳酸以约3% (w/v)至约30% (w/v)的量存在。本文进一步提供组合物，其中乳酸以约10% (w/v)的量存在。本文进一步提供组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种增稠剂。本文进一步提供组合物，其中至少一种增稠剂包含peg400。本文进一步提供组合物，其中所述组合物进一步包含着色物质。本文进一步提供组合物，其中着色物质包含颜料、染料、着色剂，或其任何组合。

2、本文提供治疗甲障碍的方法，所述方法包括局部施加本文提供的组合物。本文进一步提供方法，其中甲障碍选自湿疹、特应性皮炎、甲剥离、甲下角化过度、变色、甲肥厚、银屑病甲、甲纵裂、甲分裂、层状开裂、脱甲病、脆甲综合征、横沟、甲点状凹陷、软甲、甲营养不良(nail dystrophy)、完整甲或受损甲的甲脆弱、甲肿瘤，及其任何组合。本文进一步提供方法，其中甲障碍是甲真菌病。本文进一步提供方法，其中甲障碍是甲银屑病。

3、本文提供改善受试者的甲外观的方法，所述方法包括向甲局部施加本文提供的组合物。本文进一步提供方法，其中所述方法改善甲的颜色、表面光滑度、形状和/或厚度。本文进一步提供方法，其中局部施加组合物每周至少进行一次。本文进一步提供方法，其中局部施加组合物每天至少进行一次。

4、本文提供制备成膜制剂的方法，所述方法包括：提供包含挥发性溶剂的溶剂，其中挥发性溶剂以60体积%至100体积%的量存在于溶剂中；调节溶剂的ph为ph 8至ph 11；调节ph后，将活性成分和至少一种聚合物溶解在溶剂中；以及添加增塑剂，从而形成成膜制剂。本文进一步提供方法，其中挥发性溶剂包含乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯，或其混合物。本文进一步提供方法，其中挥发性溶剂是乙醇。本文进一步提供方法，其中聚合物选自羟丙甲纤维素衍生物、聚甲基丙烯酸酯及其组合。本文进一步提供方法，其中活性成分选自抗细菌物质、抗病毒物质、抗真菌物质、抗炎物质和抗甲肿瘤物质，其量为0.01重量%-20重量%。本文进一步提供方法，其中抗细菌物质包含选自以下的至少一种物质：青霉素、磺胺类、链阳菌素类、多肽、四环素、多西环素、阿莫西林、碳青霉烯类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、糖肽类和脂糖肽类、大环内酯类、单环β-内酰胺类，及其任何组合。本文进一步提供方法，其中抗真菌物质包含艾氟康唑、他伐硼罗、环吡酮、阿莫罗芬、卢立康唑、特比萘芬、咪康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、益康唑、奥昔康唑、克霉唑、萘替芬、伏立康唑、艾沙康唑、芬替康唑、他伐硼罗、阿莫罗芬、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、瑞扎芬净、两性霉素b、特比萘芬，或其任何组合。本文进一步提供方法，其中抗炎物质包含jak抑制剂、pde4抑制剂、皮质类固醇、维生素a、维生素d3、抗il-17剂、抗il-23剂、抗tnfα剂、抗il-4剂、s1pr抑制剂、pi3kδ抑制剂或tyk2抑制剂。本文进一步提供方法，其中抗肿瘤物质包含检查点抑制剂、抗il-7剂、5-氟尿嘧啶(f-fu)，或其任何组合。本文进一步提供方法，其中所述方法进一步包括添加至少一种增溶剂。本文进一步提供方法，其中至少一种增溶剂是丙二醇、transcutol或聚乙二醇(peg)。本文进一步提供方法，其中所述方法进一步包括添加渗透促进剂。本文进一步提供方法，其中渗透促进剂包含选自以下的至少一种物质：环糊精及其衍生物、尿素及其衍生物、乳酸及其衍生物、亚硫酸钠及其衍生物、edta、半胱氨酸及其衍生物，及其任何组合。本文进一步提供方法，其中渗透促进剂是酸。本文进一步提供方法，其中酸是乳酸。本文进一步提供方法，其中所述方法进一步包括添加至少一种增稠剂。本文进一步提供方法，其中至少一种增稠剂包含peg400。本文进一步提供方法，其中所述方法进一步包括添加着色物质。本文进一步提供方法，其中着色物质包含颜料、染料、着色剂，或其任何组合。

5、本文提供组合物，所述组合物包含：活性药物成分(api)，其中所述活性药物成分选自抗细菌物质、抗病毒物质、抗真菌物质、抗炎物质和抗肿瘤物质，其量为0.01% (w/v)至20% (w/v)；成膜聚合物，所述成膜聚合物包含hpmc-as和eudragit l100，其中hpmc-as以0.5% (w/v)至4% (w/v)的量存在，并且eudragit l100以5% (w/v)至15% (w/v)的量存在；增塑剂，其中所述增塑剂是以0.5% (w/v)至4% (w/v)的量存在的peg 6000；增溶剂，其中所述增溶剂是丙二醇或transcutol；以及挥发性溶剂，其中所述挥发性溶剂是乙醇。本文进一步提供组合物，其中抗细菌物质包含选自以下的至少一种物质：青霉素、磺胺类、链阳菌素类、多肽、四环素、多西环素、阿莫西林、碳青霉烯类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、糖肽类和脂糖肽类、大环内酯类、单环β-内酰胺类，及其任何组合。本文进一步提供组合物，其中抗真菌物质包含艾氟康唑、他伐硼罗、环吡酮、阿莫罗芬、卢立康唑、特比萘芬、咪康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、益康唑、奥昔康唑、克霉唑、萘替芬、伏立康唑、艾沙康唑、芬替康唑、他伐硼罗、阿莫罗芬、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、瑞扎芬净、两性霉素b、特比萘芬，或其任何组合。本文进一步提供组合物，其中抗炎物质包含jak抑制剂、pde4抑制剂、皮质类固醇、维生素a、维生素d3、抗il-17剂、抗il-23剂、抗tnfα剂、抗il-4剂、s1pr抑制剂、pi3kδ抑制剂或tyk2抑制剂。本文进一步提供组合物，其中抗肿瘤物质包含检查点抑制剂、抗il-7剂、5-氟尿嘧啶(f-fu)，或其任何组合。本文进一步提供组合物，其中api是特比萘芬hcl。本文进一步提供组合物，其中hpmc-as以0.5% (w/v)至4% (w/v)的量存在。本文进一步提供组合物，其中hpmc-as以0.5% (w/v)的量存在。本文进一步提供组合物，其中eudragit l100以5%-15% (w/v)的量存在。本文进一步提供组合物，其中eudragit l100以10% (w/v)的量存在。本文进一步提供组合物，其中peg 6000以2% (w/v)至4% (w/v)的量存在。本文进一步提供组合物，其中增溶剂以3% (w/v)至5% (w/v)的量存在。本文进一步提供组合物，其中所述组合物进一步包含水。本文进一步提供组合物，其中乙醇相对于水的体积比为9:1至6:4。本文进一步提供组合物，其中乙醇相对于水的体积比为9:1至8:2。本文进一步提供组合物，其中所述组合物进一步包含渗透促进剂，其中所述渗透促进剂选自水化剂、角质松解剂、酸、二硫键断裂剂、螯合剂，或其任何组合。本文进一步提供组合物，其中渗透促进剂是酸。本文进一步提供组合物，其中酸是乳酸。本文进一步提供组合物，其中乳酸以约3%至约30%的量存在。本文进一步提供组合物，其中乳酸以10%的量存在。本文进一步提供组合物，其中所述组合物进一步包含颜料。本文进一步提供组合物，其中颜料以约0.1%的量存在。

6、本文提供组合物，所述组合物包含：特比萘芬或特比萘芬hcl，其量为0.5重量%-20重量%；成膜聚合物，其中所述成膜聚合物以5重量%-15重量%的量存在；增塑剂，其中所述增塑剂的量为0.5重量%-5重量%；渗透促进剂，其中所述渗透促进剂是以2重量%-30重量%的量存在的乳酸；挥发性溶剂，其中所述挥发性溶剂包含乙醇；以及非挥发性溶剂。本文进一步提供组合物，其中所述组合物是局部形式。本文进一步提供组合物，其中成膜聚合物选自羟丙甲纤维素衍生物、聚甲基丙烯酸酯，或其任何组合。本文进一步提供组合物，其中成膜聚合物包含eudragit l100和hpmc-as-lf。本文进一步提供组合物，其中hpmc-as以0.5% (w/v)至4% (w/v)的量存在，并且eudragit l100以5% (w/v)至15% (w/v)的量存在。本文进一步提供组合物，其中hpmc-as以0.5% (w/v)的量存在，并且eudragit l100以10% (w/v)的量存在。本文进一步提供组合物，其中增塑剂是peg 6000。本文进一步提供组合物，其中peg6000以等于或小于4%的量存在。本文进一步提供组合物，其中peg 6000以4%的量存在。本文进一步提供组合物，其中挥发性溶剂是乙醇，并且非挥发性溶剂是水溶液。本文进一步提供组合物，其中所述组合物进一步包含增溶剂。本文进一步提供组合物，其中增溶剂是transcutol或peg 400。本文进一步提供组合物，其中增溶剂是transcutol。本文进一步提供组合物，其中transcutol以等于或小于5%的量存在。本文进一步提供组合物，其中乳酸以约3%至约10%的量存在。本文进一步提供组合物，其中乳酸以约10%的量存在。本文进一步提供组合物，其中乙醇相对于非挥发性溶剂的体积比为9:1至6:4。本文进一步提供组合物，其中非挥发性溶剂是水。本文进一步提供组合物，其中乙醇相对于水的体积比为4:1。

7、本文提供组合物，所述组合物包含：特比萘芬或特比萘芬hcl；成膜聚合物，其中所述成膜聚合物以5重量%-15重量%的量存在；增塑剂，其中所述增塑剂的量为0.5重量%-5重量%；乳酸，其中特比萘芬与乳酸的比率为1:10 (w:w)至1:2 (w:w)，并且其中乳酸以足以促进特比萘芬渗透的量存在；挥发性溶剂，其中所述挥发性溶剂包含乙醇；以及非挥发性溶剂。本文进一步提供组合物，其中特比萘芬以0.5重量%-15重量%的量存在。本文进一步提供组合物，其中所述组合物是局部形式。本文进一步提供组合物，其中成膜聚合物选自羟丙甲纤维素衍生物、聚甲基丙烯酸酯，或其任何组合。本文进一步提供组合物，其中成膜聚合物包含eudragit l100和hpmc-as-lf。本文进一步提供组合物，其中hpmc-as以0.5% (w/v)至4% (w/v)的量存在，并且eudragit l100以5% (w/v)至15% (w/v)的量存在。本文进一步提供组合物，其中hpmc-as以0.5% (w/v)的量存在，并且eudragit l100以10% (w/v)的量存在。本文进一步提供组合物，其中增塑剂是peg 6000。本文进一步提供组合物，其中peg6000以等于或小于4%的量存在。本文进一步提供组合物，其中peg 6000以4%的量存在。本文进一步提供组合物，其中挥发性溶剂是乙醇，并且非挥发性溶剂是水溶液。本文进一步提供组合物，其中所述组合物进一步包含增溶剂。本文进一步提供组合物，其中增溶剂是transcutol或peg 400。本文进一步提供组合物，其中增溶剂是transcutol。本文进一步提供组合物，其中transcutol以等于或小于5%的量存在。本文进一步提供组合物，其中乳酸以约3%至约10%的量存在。本文进一步提供组合物，其中乳酸以约10%的量存在。本文进一步提供组合物，其中乙醇相对于非挥发性溶剂的体积比为9:1至6:4。本文进一步提供组合物，其中非挥发性溶剂是水。本文进一步提供组合物，其中乙醇相对于水的体积比为4:1。

8、本文提供治疗甲障碍的方法，所述方法包括使甲与有效量的本文提供的组合物接触。本文进一步提供方法，其中在使甲接触后，组合物在小于2分钟内在甲表面形成膜。本文进一步提供方法，其中膜对洗手具有抗性。