右旋普拉克索渗透片及其制造方法和用途与流程

本公开涉及右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的药物组合物。具体地，本公开涉及呈可经口递送的片剂形式，从而提供右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的缓释的药物组合物。在一些方面，药物组合物还包含含有右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的速释层，并且因此能够提供药物的速释和缓释。本公开还涉及制造药物组合物的方法，以及药物组合物治疗或预防人受试者的某些疾病或病状，特别是与嗜酸性粒细胞水平升高相关的此类疾病或病状的用途。

背景技术：

1、右旋普拉克索((6

r)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑；(式i))是普拉克索((6

s)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑；(式ii))的对映异构体。

2、(i)

3、(ii)

4、普拉克索是在帕金森病的治疗中使用的多巴胺d2受体激动剂。普拉克索以可经口递送的片剂形式以品牌mirapex®等销售。mirapex®片剂可作为速释(ir)和延长释放(er)制剂获得，并且含有作为二盐酸盐一水合物盐的普拉克索。用于经口施用的mirapex® er片剂可以每日一次(qd；每天一次(

quaque die))给予的每片0.375 mg、0.75 mg、1.5 mg、2.25 mg、3 mg、3.75 mg或4.5 mg普拉克索二盐酸盐一水合物的剂量获得。根据制造商，非活性成分为羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、玉米淀粉、卡波姆均聚物、胶态二氧化硅和硬脂酸镁。术语“延长释放”或“er”在本文与“缓释”同义使用。

5、相比之下，发现右旋普拉克索对多巴胺受体的亲和力与普拉克索相比大大降低，这使得右旋普拉克索不适合作为多巴胺激动剂。相反，右旋普拉克索被证明选择性地且显著地降低人的血液和组织中的嗜酸性粒细胞计数。该药物目前正处于针对嗜酸性粒细胞相关疾病(包括嗜酸性粒细胞性哮喘和慢性阻塞性肺病(copd))的临床开发阶段。

6、在报道右旋普拉克索组合物的测试的文献中，右旋普拉克索组合物是一天给予两次(bid；每天两次(

bis in die))的速释(ir)片剂。所评估的剂量包括每片37.5 mg、75 mg和150 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量(分别对应于75 mg、150 mg和300 mg的每日剂量，其比mirapex® er片剂提供的最低每日剂量0.375 mg普拉克索盐高至多800倍)。

7、由于通常每天使用相对大量的右旋普拉克索(例如，每天约75 mg、约150 mg或约300 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量)，因此此前无法合理地预期有可能将该药物配制为适合每日一次经口施用于人的组合物。旨在用于经口使用的药物组合物(诸如片剂)必须是人可吞咽的。这意味着不应超过一定的最大组合物重量(通常约1500 mg)。然而，如果活性成分的量相对较高(诸如在常用剂量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的情况下)，则可添加到药物组合物中以用于配制的附加成分的量是有限的并且配制可能性因此受到限制。这可能产生问题，因为一般来说，较大量的活性成分也需要较大量的附加成分，以允许药物组合物(诸如片剂)的制造并充分减缓活性成分的释放，从而实现每日一次制剂。此类附加成分可以是稀释剂、粘合剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种。在渗透片的情况下，例如，有助于药物释放并同时增加组合物重量的附加制剂组分是半透膜包衣以及任选的渗透剂，诸如氯化钠。相比之下，如上所述，对于普拉克索，每天使用显著较低量的药物(mirapex® er每日一次制剂的最高剂量为4.5 mg普拉克索二盐酸盐一水合物)。参见，例如，encyclopedia of pharmaceutical technology,第1卷,第三版, james swarbrick编辑,chien和lin的章节“drug delivery: controlled release”。

8、令人惊讶的是，本公开提供了呈适合每日一次施用于人的可经口递送的片剂形式的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，考虑到对片剂尺寸的限制以及每日一次施用所需的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量很大，这在此前是无法预期的。

技术实现思路

1、尽管如上所述，此前无法合理地预期有可能将右旋普拉克索或其药学上可接受的盐配制为适合每日一次经口施用于人的组合物，但本公开尤其提供了这种药物组合物。本公开的药物组合物允许通过与本领域已知的速释右旋普拉克索制剂相比减少推荐的每日摄入次数来简化患者的施用方案，这改善患者的依从性并减轻与例如高血浆浓度峰有关的潜在不良事件。

2、在一些方面，本公开提供了一种呈可经口递送的片剂形式的药物组合物，所述药物组合物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，其中药物组合物提供右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的缓释，从而使得该片剂适合每日一次经口施用于人。在一些方面，可经口递送的片剂提供右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的速释和缓释两者。

3、在一些方面，本公开提供了一种呈可经口递送的片剂形式的药物组合物，其包含片芯、包围着片芯的半透膜包衣，以及量为约50 mg至约400 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，其中

4、至少约70%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于片芯中；

5、片芯包含处于片芯中的无机渗透剂和所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的均质混合物，其中无机渗透剂占片芯重量的约10%至约40%；

6、半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约5%至约25%的增塑剂；

7、半透膜包衣与片芯的重量比为约0.03:1至约0.11:1；并且

8、片剂的重量为约1500 mg或更少。

9、在一些方面，片芯还包含另外的赋性剂。

10、在一些实施方案中，预共混物包含抗氧化剂。在一些实施方案中，抗氧化剂能够充当亚硝酸盐清除剂。亚硝酸盐清除剂的非限制性实例包括但不限于抗坏血酸、l-半胱氨酸、咖啡酸、盐酸半胱氨酸、甲硫氨酸、酒石酸、没食子酸、尿酸和亚硫酸钠。在一些实施方案中，预共混物包含一种亚硝酸盐清除剂。在另一个实施方案中，预共混物包含多种亚硝酸盐清除剂。在一些实施方案中，亚硝酸盐清除剂占片芯重量的约0.1%至约1.5%。在一些实施方案中，亚硝酸盐清除剂占片芯重量的约0.1%至约1.0%。在一些实施方案中，亚硝酸盐清除剂占片芯重量的约0.1%至约0.5%。在一些实施方案中，亚硝酸盐清除剂占片芯重量的约0.5%至约1.5%。在一些实施方案中，亚硝酸盐清除剂占片芯重量的约1%至约1.5%。在一些实施方案中，亚硝酸盐清除剂占片芯重量的约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、约1.1%、约1.2%、约1.3%、约1.4%或约1.5%。

11、在一些方面，本公开提供了一种呈可经口递送的片剂形式的药物组合物，其包含片芯、包围着片芯的半透膜包衣，以及量为约50 mg至约400 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，其中

12、至少约70%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于片芯中；

13、片芯包含处于片芯中的无机渗透剂和所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的均质混合物，其中无机渗透剂占片芯重量的约10%至约40%；

14、半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约5%至约40%的增塑剂；

15、半透膜包衣与片芯的重量比为约0.03:1至约0.11:1；并且

16、片剂的重量为约1500 mg或更少。

17、在一些方面，片芯还包含另外的赋性剂。

18、提供一种或多种活性成分的缓释的渗透药物递送系统通常也被称为“渗透控释经口递送系统(oros)”，或简称为“渗透泵”。此外，本文提供的包含渗透剂的可经口递送的片剂在本文也被称为“渗透片(osmotic tablet)”。渗透的机制是水分子通过半透膜从溶质浓度较低的溶液自发地净移动到溶质浓度较高的溶液中，所述半透膜通常被设计成仅允许水分子透过，而不允许溶质透过。渗透片通常包含片芯，所述片芯包含活性剂，并且任选地还包含渗透剂，其中片芯被提供一个或多个递送孔口的半透膜包衣包围着。当渗透片从身体中通过时，水通过渗透机制穿过半透膜包衣被吸收，并且片芯中所产生的渗透压推动活性剂穿过半透膜包衣中的一个或多个递送孔口进入胃肠道。

19、如实施例部分中所示(具体参见实施例1、实施例3和实施例4)，包含处于片芯中的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和本文所指定的量的无机渗透剂(诸如按片芯的重量计约20%的无机渗透剂)的混合物、处于半透膜包衣中的本文所指定的量(诸如按半透膜包衣的重量计约15%)的增塑剂，并且半透膜包衣与片芯的重量比处于本文所指定的水平(诸如约0.06:1至约0.08:1)的渗透片提供了使得渗透片适合每日一次施用于人，同时得到足以用于制造的坚固片剂(例如，合适的片剂硬度)的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的体外溶出曲线。相反，如果例如右旋普拉克索或其药学上可接受的盐未在片芯中与无机渗透剂混合，则体外溶出曲线较差(例如，24小时时的末端释放较低) (参见，例如，实施例1)。

20、在一些实施方案中，无机渗透剂占片芯重量的约15%至约35%。在一些实施方案中，无机渗透剂占片芯重量的约15%至约25%。在一些实施方案中，无机渗透剂占片芯重量的约18%至约22%。在一些实施方案中，无机渗透剂占片芯重量的约20%。

21、在一些实施方案中，无机渗透剂是氯化钠、氯化钾、氯化镁、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾或它们的任何组合。在一些实施方案中，无机渗透剂是氯化钠。

22、在一些实施方案中，片芯中的均质混合物不包含聚氧化乙烯。在一些实施方案中，片芯中的均质混合物不包含可溶胀的聚合物渗透剂。

23、在一些实施方案中，半透膜包衣还包含醋酸纤维素。在一些实施方案中，醋酸纤维素具有约35%至约45%的乙酰基含量。在一些实施方案中，醋酸纤维素具有约38%至约42%的乙酰基含量。在一些实施方案中，醋酸纤维素具有约40%的乙酰基含量。

24、在一些实施方案中，半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约60%至约95%的醋酸纤维素。在一些实施方案中，半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约75%至约95%的醋酸纤维素。

25、在一些实施方案中，半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约70%至约90%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约30%至约10%的增塑剂。在一些实施方案中，半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约70%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约30%的增塑剂。在一些实施方案中，半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约75%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约25%的增塑剂。在一些实施方案中，半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约80%至约90%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约20%至约10%的增塑剂。在一些实施方案中，半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约83%至约87%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约17%至约13%的增塑剂。在一些实施方案中，半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约83%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约17%的增塑剂。在一些实施方案中，半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约85%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约15%的增塑剂。

26、在一些实施方案中，增塑剂占半透膜包衣重量的约10%至约35%。在一些实施方案中，增塑剂占半透膜包衣重量的约15%至约30%。在一些实施方案中，增塑剂占半透膜包衣重量的约30%。在一些实施方案中，增塑剂占半透膜包衣重量的约25%。在一些实施方案中，增塑剂占半透膜包衣重量的约10%至约20%。在一些实施方案中，增塑剂占半透膜包衣重量的约13%至约17%。在一些实施方案中，增塑剂占半透膜包衣重量的约17%。在一些实施方案中，增塑剂占半透膜包衣重量的约15%。

27、在一些实施方案中，增塑剂是聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三醋精、邻苯二甲酸二乙酯、泊洛沙姆或它们的任何组合。在一些实施方案中，增塑剂是聚乙二醇。

28、在一些实施方案中，半透膜包衣与片芯的重量比为约0.04:1至约0.1:1。在一些实施方案中，半透膜包衣与片芯的重量比为约0.05:1至约0.09:1。在一些实施方案中，半透膜包衣与片芯的重量比为约0.05:1。在一些实施方案中，半透膜包衣与片芯的重量比为约0.06:1至约0.08:1。在一些实施方案中，半透膜包衣与片芯的重量比为约0.06:1。在一些实施方案中，半透膜包衣与片芯的重量比为约0.07:1。在一些实施方案中，半透膜包衣与片芯的重量比为约0.08:1。

29、在一些实施方案中，片芯中的均质混合物还包含另外的赋性剂。在一些实施方案中，片芯中的均质混合物还包含微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、硬脂酸镁或它们的任何组合。在一些实施方案中，片芯中的均质混合物还包含微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和硬脂酸镁。在一些实施方案中，微晶纤维素占片芯重量的约28%至约32%。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物占片芯重量的约5%至约9%。在一些实施方案中，硬脂酸镁占片芯重量的约0.25%至约0.75%。

30、在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约75 mg至约400mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约75 mg至约300 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约50 mg至约100 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约75 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约100 mg至约400 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约100 mg至约350 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约325 mg至约400 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约376 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约275 mg至约325 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约300 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约125 mg至约175 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的量为约150 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量。

31、在一些实施方案中，右旋普拉克索的药学上可接受的盐是甲磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐或它们的任何组合。在一些实施方案中，右旋普拉克索的药学上可接受的盐是右旋普拉克索二盐酸盐或其水合物。在一些实施方案中，右旋普拉克索的药学上可接受的盐是右旋普拉克索二盐酸盐一水合物。

32、在一些实施方案中，片剂的重量为约1300 mg或更少。在一些实施方案中，片剂的重量为约900 mg至约1300 mg或约1000 mg至约1200 mg。在一些实施方案中，片剂的重量为约1000 mg或更少。在一些实施方案中，片剂的重量为约800 mg至约1000 mg或约820 mg至约950 mg。在一些实施方案中，片剂的重量为约825 mg至约835 mg或约930 mg至约940 mg。

33、在一些实施方案中，至少约80%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于片芯中。在一些实施方案中，至少99%或100%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于片芯中。

34、在一些实施方案中，至少99%或100%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于片芯中，并且片芯中的均质混合物基本上由以下组成：

35、(a) 约315 mg至约325 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

36、(b) 约227 mg至约237 mg微晶纤维素；

37、(c) 约48 mg至约58 mg聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；

38、(d) 约147 mg至约157 mg氯化钠；以及

39、(e) 约2 mg至约6 mg硬脂酸镁；

40、其中片剂包含约42 mg至约52 mg半透膜包衣，并且其中半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约83%至约87%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约17%至约13%的增塑剂。

41、在一些实施方案中，至少99%或100%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于片芯中，并且片芯中的均质混合物基本上由以下组成：

42、(a) 约319 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

43、(b) 约232 mg微晶纤维素；

44、(c) 约53 mg聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；

45、(d) 约152 mg氯化钠；以及

46、(e) 约4 mg硬脂酸镁；

47、其中片剂包含约47 mg半透膜包衣，并且其中半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约85%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约15%的增塑剂。

48、在一些实施方案中，增塑剂是聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三醋精、邻苯二甲酸二乙酯、泊洛沙姆或它们的任何组合。在一些实施方案中，增塑剂是聚乙二醇。在一些实施方案中，醋酸纤维素具有约35%至约45%的乙酰基含量。在一些实施方案中，醋酸纤维素具有约40%的乙酰基含量。

49、在一些实施方案中，药物组合物还包含包围着半透膜包衣的膜包衣。在一些实施方案中，膜包衣包含聚乙烯醇。在一些实施方案中，膜包衣还包含二氧化钛、聚乙二醇和滑石粉。

50、在一些实施方案中，

51、约80%至约95%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于片芯中；

52、片剂还包含包围着半透膜包衣的速释药物包衣；并且

53、约20%至约5%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于药物包衣中。

54、在一些实施方案中，约90%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于片芯中，并且约10%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于药物包衣中。

55、在一些实施方案中，约82%至约88%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于片芯中，并且约18%至约12%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于药物包衣中。在一些实施方案中，约85%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于片芯中，并且约15%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于药物包衣中。

56、在一些实施方案中，药物包衣还包含粘合剂。在一些实施方案中，药物包衣中右旋普拉克索二盐酸盐一水合物当量与粘合剂的重量比为约1:1至约1:4。在一些实施方案中，药物包衣中右旋普拉克索二盐酸盐一水合物当量与粘合剂的重量比为约1:3或约1:2。在一些实施方案中，粘合剂包含羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇。

57、在一些实施方案中，片剂还包含半透膜包衣与药物包衣之间的密封包衣。在一些实施方案中，密封包衣包含羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇。

58、在一些实施方案中，片芯中的均质混合物基本上由以下组成：

59、(a) 约265 mg至约275 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

60、(b) 约192 mg至约202 mg微晶纤维素；

61、(c) 约40 mg至约50 mg聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；

62、(d) 约125 mg至约135 mg氯化钠；以及

63、(e) 约1 mg至约5 mg硬脂酸镁；

64、其中片剂包含约47 mg至约57 mg半透膜包衣，其中半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约83%至约87%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约17%至约13%的增塑剂；

65、其中片剂还包含约15 mg至约25 mg包围着半透膜包衣的密封包衣，其中密封包衣包含羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇；并且

66、其中片剂还包含约185 mg至约195 mg包围着密封包衣的速释药物包衣，其中药物包衣包含约45 mg至约50 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物和约140 mg至约150 mg粘合剂，其中粘合剂包含羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇。

67、在一些实施方案中，片芯中的均质混合物基本上由以下组成：

68、(a) 约271 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

69、(b) 约197 mg微晶纤维素；

70、(c) 约45 mg聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；

71、(d) 约129 mg氯化钠；以及

72、(e) 约3 mg硬脂酸镁；

73、其中片剂包含约52 mg半透膜包衣，其中半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约85%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约15%的增塑剂；

74、其中片剂包含约21 mg密封包衣；并且

75、其中片剂包含约191.4 mg药物包衣，其中药物包衣包含约47.85 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物和约143.55 mg粘合剂，其中粘合剂包含羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇。

76、在一些实施方案中，增塑剂是聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三醋精、邻苯二甲酸二乙酯、泊洛沙姆或它们的任何组合。在一些实施方案中，增塑剂是聚乙二醇。在一些实施方案中，半透膜包衣中的醋酸纤维素具有约35%至约45%的乙酰基含量。在一些实施方案中，半透膜包衣中的醋酸纤维素具有约40%的乙酰基含量。

77、在一些实施方案中，药物组合物还包含包围着药物包衣的膜包衣。在一些实施方案中，膜包衣包含聚乙烯醇。在一些实施方案中，膜包衣还包含二氧化钛、聚乙二醇和滑石粉。

78、在一些实施方案中，至少99%或100%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于片芯中，并且片芯中的均质混合物基本上由以下组成：

79、(a) 约390 mg至约410 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

80、(b) 约280 mg至约300 mg微晶纤维素；

81、(c) 约57 mg至约77 mg聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；

82、(d) 约180 mg至约200 mg氯化钠；以及

83、(e) 约3 mg至约7 mg硬脂酸镁；

84、其中片剂包含约54 mg至约74 mg半透膜包衣，并且其中半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约81%至约85%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约15%至约19%的增塑剂。

85、在一些实施方案中，至少99%或100%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于片芯中，并且片芯中的均质混合物基本上由以下组成：

86、(a) 约400 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

87、(b) 约290 mg微晶纤维素；

88、(c) 约67 mg聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；

89、(d) 约190 mg氯化钠；以及

90、(e) 约5 mg硬脂酸镁；

91、其中片剂包含约64 mg半透膜包衣，并且其中半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约83%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约17%的增塑剂。

92、在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。在一些实施方案中，增塑剂是聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三醋精、邻苯二甲酸二乙酯、泊洛沙姆或它们的任何组合。在一些实施方案中，增塑剂是聚乙二醇。在一些实施方案中，醋酸纤维素具有约35%至约45%的乙酰基含量。在一些实施方案中，醋酸纤维素具有约40%的乙酰基含量。

93、在一些实施方案中，药物组合物还包含包围着半透膜包衣的膜包衣。在一些实施方案中，膜包衣包含聚乙烯醇。在一些实施方案中，膜包衣还包含二氧化钛、聚乙二醇和滑石粉。

94、在一些实施方案中，至少99%或100%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于片芯中，并且片芯中的均质混合物基本上由以下组成：

95、(a) 约310 mg至约330 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

96、(b) 约222 mg至约242 mg微晶纤维素；

97、(c) 约43 mg至约63 mg聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；

98、(d) 约142 mg至约162 mg氯化钠；以及

99、(e) 约2 mg至约6 mg硬脂酸镁；

100、其中片剂包含约24 mg至约44 mg半透膜包衣，并且其中半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约73%至约77%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约23%至约27%的增塑剂。

101、在一些实施方案中，至少99%或100%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于片芯中，并且片芯中的均质混合物基本上由以下组成：

102、(a) 约319 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

103、(b) 约232 mg微晶纤维素；

104、(c) 约53 mg聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；

105、(d) 约152 mg氯化钠；以及

106、(e) 约4 mg硬脂酸镁；

107、其中片剂包含约34 mg半透膜包衣，并且其中半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约75%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约25%的增塑剂。

108、在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。在一些实施方案中，增塑剂是聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三醋精、邻苯二甲酸二乙酯、泊洛沙姆或它们的任何组合。在一些实施方案中，增塑剂是聚乙二醇。在一些实施方案中，醋酸纤维素具有约35%至约45%的乙酰基含量。在一些实施方案中，醋酸纤维素具有约40%的乙酰基含量。

109、在一些实施方案中，药物组合物还包含包围着半透膜包衣的膜包衣。在一些实施方案中，膜包衣包含聚乙烯醇。在一些实施方案中，膜包衣还包含二氧化钛、聚乙二醇和滑石粉。

110、在一些实施方案中，至少99%或100%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于片芯中，并且片芯中的均质混合物基本上由以下组成：

111、(a) 约310 mg至约330 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

112、(b) 约222 mg至约242 mg微晶纤维素；

113、(c) 约43 mg至约63 mg聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；

114、(d) 约142 mg至约162 mg氯化钠；以及

115、(e) 约2 mg至约6 mg硬脂酸镁；

116、其中片剂包含约43 mg至约63 mg半透膜包衣，并且其中半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约68%至约72%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约28%至约32%的增塑剂。

117、在一些实施方案中，至少99%或100%的所述量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐处于片芯中，并且片芯中的均质混合物基本上由以下组成：

118、(a) 约319 mg右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

119、(b) 约232 mg微晶纤维素；

120、(c) 约53 mg聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；

121、(d) 约152 mg氯化钠；以及

122、(e) 约4 mg硬脂酸镁；

123、其中片剂包含约53 mg半透膜包衣，并且其中半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约70%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约30%的增塑剂。

124、在一些实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。在一些实施方案中，增塑剂是聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三醋精、邻苯二甲酸二乙酯、泊洛沙姆或它们的任何组合。在一些实施方案中，增塑剂是聚乙二醇。在一些实施方案中，醋酸纤维素具有约35%至约45%的乙酰基含量。在一些实施方案中，醋酸纤维素具有约40%的乙酰基含量。

125、在一些实施方案中，药物组合物还包含包围着半透膜包衣的膜包衣。在一些实施方案中，膜包衣包含聚乙烯醇。在一些实施方案中，膜包衣还包含二氧化钛、聚乙二醇和滑石粉。

126、在一些实施方案中，半透膜包衣包括一个或多个递送孔口。在一些实施方案中，一个或多个递送孔口具有约0.35 mm至约2.0 mm的直径。在一些实施方案中，一个或多个递送孔口具有约0.4 mm至约0.6 mm的直径。在一些实施方案中，一个或多个递送孔口具有约0.5mm的直径。在一些实施方案中，半透膜包衣包括一至四个递送孔口。在一些实施方案中，半透膜包衣包括一个递送孔口。

127、在一些实施方案中，片剂是椭圆形片剂。

128、在一些实施方案中，片剂的短轴长度为约8.5 mm至约10.5 mm，片剂的长轴长度为约16 mm至约18 mm，并且片剂的厚度为约5 mm至约8 mm。

129、在一些实施方案中，片剂在约900 ml的ph 6.8的50 mm磷酸二氢钾缓冲液中于37± 0.5℃的温度下孵育约12小时释放出约55%至约85%的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，如使用在约100 rpm的转轴转速下运转的usp i型装置所测量的。

130、在一些实施方案中，片芯是单层片芯。

131、在一些实施方案中，药物组合物中的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐具有99.96%或更高的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的手性纯度。

132、在一些实施方案中，药物组合物包含按片剂的重量计0.02%或更少的普拉克索或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物包含按片剂的重量计0.015%或更少的普拉克索或其药学上可接受的盐。

133、此外，在一些方面，本公开提供了一种制造呈可经口递送的片剂形式的药物组合物的方法，所述药物组合物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，其中药物组合物提供右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的缓释，从而使得该片剂适合每日一次经口施用于人。具体地，在一些方面，本公开提供了一种制造呈可经口递送的片剂形式的药物组合物的方法，所述药物组合物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，所述方法包括：

134、制备包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和无机渗透剂的预共混物；

135、制备包含预共混物和润滑剂的共混物；

136、将共混物压片以形成片芯；以及

137、在片芯上涂覆包含增塑剂的半透膜包衣；

138、其中右旋普拉克索或其药学上可接受的盐占共混物重量的约37%至约47%，以右旋普拉克索二盐酸盐一水合物当量计，其中无机渗透剂占共混物重量的约10%至约40%，其中半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约5%至约25%的增塑剂，并且其中半透膜包衣与片芯的重量比为约0.03:1至约0.11:1。

139、在一些方面，预共混物还包含另外的赋性剂。在一些方面，共混物还包含另外的赋性剂。

140、在一些方面，本公开提供了一种制造呈可经口递送的片剂形式的药物组合物的方法，所述药物组合物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，其中药物组合物提供右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的缓释，从而使得该片剂适合每日一次经口施用于人。具体地，在一些方面，本公开提供了一种制造呈可经口递送的片剂形式的药物组合物的方法，所述药物组合物包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐，所述方法包括：

141、制备包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和无机渗透剂的预共混物；

142、制备包含预共混物和润滑剂的共混物；

143、将共混物压片以形成片芯；以及

144、在片芯上涂覆包含增塑剂的半透膜包衣；

145、其中右旋普拉克索或其药学上可接受的盐占共混物重量的约37%至约47%，以右旋普拉克索二盐酸盐一水合物当量计，其中无机渗透剂占共混物重量的约10%至约40%，其中半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约5%至约40%的增塑剂，并且其中半透膜包衣与片芯的重量比为约0.03:1至约0.11:1。

146、在一些方面，预共混物还包含另外的赋性剂。在一些方面，共混物还包含另外的赋性剂。

147、虽然本文所述的渗透片原则上可以使用本领域技术人员已知的任何合适的制造工艺制备，但本文提供的制造工艺已被证明特别稳健(例如，与制造规模无关)且可重现(例如，导致特别低的片剂重量差异；具体参见实施例7)。

148、在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐占共混物重量的约40%至约44%，以右旋普拉克索二盐酸盐一水合物当量计。在一些实施方案中，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐占共混物重量的约42%，以右旋普拉克索二盐酸盐一水合物当量计。

149、在一些实施方案中，无机渗透剂占共混物重量的约15%至约35%。在一些实施方案中，无机渗透剂占共混物重量的约15%至约25%。在一些实施方案中，无机渗透剂占共混物重量的约18%至约22%。在一些实施方案中，无机渗透剂占共混物重量的约20%。

150、在一些实施方案中，无机渗透剂是氯化钠、氯化钾、氯化镁、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾或它们的任何组合。在一些实施方案中，无机渗透剂是氯化钠。

151、在一些实施方案中，预共混物还包含微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物或两者。在一些实施方案中，预共混物还包含微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。在一些实施方案中，微晶纤维素占共混物重量的约25%至约35%。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物占共混物重量的约5%至约9%。

152、在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，润滑剂占共混物重量的约0.25%至约0.75%。

153、在一些实施方案中，共混物不包含聚氧化乙烯。在一些实施方案中，共混物不包含可溶胀的聚合物渗透剂。

154、在一些实施方案中，预共混物中的右旋普拉克索的药学上可接受的盐是右旋普拉克索二盐酸盐或其水合物。在一些实施方案中，预共混物中的右旋普拉克索的药学上可接受的盐是右旋普拉克索二盐酸盐一水合物。

155、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

156、(a) 按共混物的重量计约40%至44%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

157、(b) 按共混物的重量计约28%至约32%的微晶纤维素；

158、(c) 按共混物的重量计约5%至约9%的聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；

159、(d) 按共混物的重量计约18%至约22%的氯化钠；以及

160、(e) 按共混物的重量计约0.25%至约0.75%的硬脂酸镁，

161、其中氯化钠是无机渗透剂并且硬脂酸镁是润滑剂。

162、在一些实施方案中，共混物基本上由以下组成：

163、(a) 按共混物的重量计约42%的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物；

164、(b) 按共混物的重量计约30.5%的微晶纤维素；

165、(c) 按共混物的重量计约7%的聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；

166、(d) 按共混物的重量计约20%的氯化钠；以及

167、(e) 按共混物的重量计约0.5%的硬脂酸镁，

168、其中氯化钠是无机渗透剂并且硬脂酸镁是润滑剂。

169、在一些实施方案中，在片芯上涂覆半透膜包衣包括将包含增塑剂的半透膜包衣溶液喷涂到片芯上，任选地其中半透膜包衣溶液还包含醋酸纤维素。在一些实施方案中，醋酸纤维素具有约35%至约45%的乙酰基含量。在一些实施方案中，醋酸纤维素具有约38%至约42%的乙酰基含量。在一些实施方案中，醋酸纤维素具有约40%的乙酰基含量。在一些实施方案中，增塑剂和醋酸纤维素占半透膜包衣溶液重量的约3%至约7%。在一些实施方案中，增塑剂和醋酸纤维素占半透膜包衣溶液重量的约4%。在一些实施方案中，增塑剂和醋酸纤维素占半透膜包衣溶液重量的约5%。在一些实施方案中，增塑剂和醋酸纤维素占半透膜包衣溶液重量的约6%。

170、在一些实施方案中，增塑剂占半透膜包衣重量的约8%至约40%的增塑剂。在一些实施方案中，增塑剂占半透膜包衣重量的约10%至约35%的增塑剂。在一些实施方案中，增塑剂占半透膜包衣重量的约30%的增塑剂。在一些实施方案中，增塑剂占半透膜包衣重量的约25%的增塑剂。在一些实施方案中，增塑剂占半透膜包衣重量的约8%至约22%的增塑剂。在一些实施方案中，增塑剂占半透膜包衣重量的约10%至约20%。在一些实施方案中，增塑剂占半透膜包衣重量的约13%至约20%。在一些实施方案中，增塑剂占半透膜包衣重量的约18%。在一些实施方案中，增塑剂占半透膜包衣重量的约13%至约17%。在一些实施方案中，增塑剂占半透膜包衣重量的约15%。

171、在一些实施方案中，半透膜包衣还包含醋酸纤维素。在一些实施方案中，半透膜包衣还包含按半透膜包衣的重量计约60%至约95%的醋酸纤维素。在一些实施方案中，半透膜包衣还包含按半透膜包衣的重量计约75%至约95%的醋酸纤维素。

172、在一些实施方案中，半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约65%至约90%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约10%至约35%的增塑剂。在一些实施方案中，半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约70%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约30%的增塑剂。在一些实施方案中，半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约75%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约25%的增塑剂。在一些实施方案中，半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约80%至约90%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约20%至约10%的增塑剂。在一些实施方案中，半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约83%至约87%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约17%至约13%的增塑剂。在一些实施方案中，半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约83%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约17%的增塑剂。在一些实施方案中，半透膜包衣包含按半透膜包衣的重量计约85%的醋酸纤维素和按半透膜包衣的重量计约15%的增塑剂。

173、在一些实施方案中，醋酸纤维素具有约35%至约45%的乙酰基含量。在一些实施方案中，醋酸纤维素具有约40%的乙酰基含量。

174、在一些实施方案中，增塑剂是聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三醋精、邻苯二甲酸二乙酯、泊洛沙姆或它们的任何组合。在一些实施方案中，增塑剂是聚乙二醇。

175、在一些实施方案中，半透膜包衣与片芯的重量比为约0.04:1至约0.1:1。在一些实施方案中，半透膜包衣与片芯的重量比为约0.05:1至约0.09:1。在一些实施方案中，半透膜包衣与片芯的重量比为约0.05:1。在一些实施方案中，半透膜包衣与片芯的重量比为约0.06:1至约0.08:1。在一些实施方案中，半透膜包衣与片芯的重量比为约0.06:1。在一些实施方案中，半透膜包衣与片芯的重量比为约0.07:1。在一些实施方案中，半透膜包衣与片芯的重量比为约0.08:1。

176、在一些实施方案中，该方法还包括：

177、在半透膜包衣上钻出一个或多个递送孔口。

178、在一些实施方案中，通过激光钻孔在半透膜包衣上钻出一个或多个递送孔口。在一些实施方案中，通过机械钻孔在半透膜包衣上钻出一个或多个递送孔口。在一些实施方案中，一个或多个递送孔口具有约0.35 mm至约2.0 mm的直径。在一些实施方案中，一个或多个递送孔口具有约0.4 mm至约0.6 mm的直径。在一些实施方案中，一个或多个递送孔口具有约0.5 mm的直径。在一些实施方案中，递送孔口的数量为一至四个。在一些实施方案中，递送孔口的数量为一个。

179、在一些实施方案中，该方法还包括：

180、在半透膜包衣上涂覆膜包衣。

181、在一些实施方案中，膜包衣包含聚乙烯醇。在一些实施方案中，膜包衣还包含二氧化钛、聚乙二醇和滑石粉。

182、在一些实施方案中，该方法还包括：

183、在半透膜包衣上涂覆密封包衣。

184、在一些实施方案中，密封包衣包含羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇。

185、在一些实施方案中，该方法还包括：

186、在密封包衣上涂覆包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的速释药物包衣。

187、在一些实施方案中，该方法还包括：

188、在半透膜包衣上涂覆包含右旋普拉克索或其药学上可接受的盐的速释药物包衣。

189、在一些实施方案中，药物包衣还包含粘合剂。在一些实施方案中，药物包衣中右旋普拉克索二盐酸盐一水合物当量与粘合剂的重量比为约1:1至约1:4。在一些实施方案中，药物包衣中右旋普拉克索二盐酸盐一水合物当量与粘合剂的重量比为约1:3或约1:2。在一些实施方案中，粘合剂包含羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇。

190、在一些实施方案中，药物包衣中的右旋普拉克索的药学上可接受的盐是右旋普拉克索二盐酸盐或其水合物。在一些实施方案中，药物包衣中的右旋普拉克索的药学上可接受的盐是右旋普拉克索二盐酸盐一水合物。

191、在一些实施方案中，该方法还包括：

192、在药物包衣上涂覆膜包衣。

193、在一些实施方案中，膜包衣包含聚乙烯醇。在一些实施方案中，膜包衣还包含二氧化钛、聚乙二醇和滑石粉。

194、此外，本公开提供了治疗或预防有需要的人受试者的某些疾病的方法，所述方法包括向人受试者经口施用如本文所述的药物组合物。由于右旋普拉克索降低体内嗜酸性粒细胞计数，因此如本文所述的药物组合物通常可应用于治疗或预防人的嗜酸性粒细胞性病症。可用如本文所述的药物组合物治疗或预防的疾病的非限制性实例是哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)。

195、如实施例7.5中所示，制备了不同的渗透片(一些提供相对较快的药物释放并且其他提供相对较慢的药物释放)以用于在临床试验中进行评估。提供较快释放的用于在临床试验中进行评估的示例性片剂包含呈缓释形式的全部药物量(即，300 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量)，而提供较慢释放的用于在临床试验中进行评估的示例性片剂则提供另外呈速释形式的一定量的全部药物量(即，255 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量呈缓释形式并且45 mg右旋普拉克索二盐酸盐当量呈速释形式)。进行用于评估示例性渗透片的i期临床试验(参见实施例8)。另外，实施例9示出制备和临床评估的不同渗透片。

196、在一些方面，本公开还涉及一种治疗或预防有需要的人受试者的哮喘的方法，所述方法包括向人受试者经口施用如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，哮喘是嗜酸性粒细胞性哮喘。

197、在一些方面，本公开还涉及一种治疗或预防有需要的人受试者的慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括向人受试者经口施用如本文所述的药物组合物。

198、在一些方面，本公开还涉及一种治疗或预防有需要的人受试者的嗜酸性粒细胞性病症的方法，所述方法包括向人受试者经口施用如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，嗜酸性粒细胞性病症选自由以下组成的组：嗜酸性粒细胞增多综合征、伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎、鼻息肉病、特应性皮炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、嗜酸性粒细胞性食管炎以及它们的任何组合。

199、在一些实施方案中，药物组合物每日一次施用。

200、在一些方面，本公开还涉及如本文所述的药物组合物，其用作药物。在一些方面，本公开还涉及如本文所述的药物组合物，其用于如本文所述的治疗或预防方法中。

201、在一些方面，本公开还涉及如本文所述的药物组合物在用于如本文所述的治疗或预防方法的药物的制造中的用途。