环丁基-脲衍生物的制作方法

技术特征：
1.一种式(i)的化合物其中x1表示氮或cr
x1
；其中r
x1
表示氢、卤素、(c
1-4
)烷基或(c
1-4
)烷氧基；x2表示氮或cr
x2
；其中r
x2
表示氢、卤素、(c
1-4
)烷基或(c
1-4
)烷氧基；x3表示氮或cr
x3
；其中r
x3
表示氢、卤素、(c
1-4
)烷基、(c
1-4
)烷氧基或羟基；r1表示氢或甲基；r
x4
表示氢、卤素或(c
1-4
)烷基；r
2a
表示氢；(c
1-4
)烷基；(c
2-4
)烯基；(c
2-4
)炔基；(c
3-6
)环烷基；(c
1-4
)氟烷基；(c
1-4
)羟烷基；(c
1-4
)烷氧基-(c
1-2
)烷基；(c
1-2
)烷氧基-(c
1-2
)烷氧基-(c
1-2
)烷基；(c
1-2
)烷基-s-(c
1-2
)烷基；(c
1-2
)烷基-(so2)-(c
1-2
)烷基；氰基；(c
1-2
)氰基烷基；h2n-c(o)-(c
1-2
)烷基；(r
n1
)2n-(c
1-2
)烷基或(r
n1
)2n-c(o)-，其中r
n1
独立地表示氢或(c
1-2
)烷基；或含有一至四个氮原子的5员杂芳基，其中该5员杂芳基系独立地未经取代或经(c
1-4
)烷基单取代；且r
2b
表示氢或甲基；或r
2a
及r
2b
与其所连接的碳原子一起形成3至6个成员的环，其中完成该环所需的成员各自独立地选自-ch
2-及-o-，且其中该环不含有超过一个-o-成员；l表示一直接键、环丙-1,1-二基、-chr
l-o-*
、-o-ch
2-*
、-ch
2-nh-*
、-ch
2-n(ch3)-*
、-o-或-(so2)-；其中r
l
表示氢、(c
1-4
)烷基、ch
3-o-ch
2-或(ch3)2nch
2-；其中星号表示连接至芳族碳原子的键；r3表示氢或氟；r4表示氢或(c
1-4
)烷基；r5表示氢、氟或羟基；及r6表示氟或(c1)氟烷基；或r4及r5一起表示选自-ch
2-及-ch2ch
2-的桥连基团；及r6表示氢、氟、(c1)氟烷基或(c
1-4
)烷基；或其盐。2.如权利要求1的化合物，其中x1表示cr
x1
；其中r
x1
表示氢或卤素；x2表示氮或ch；x3表示氮或ch；r1表示氢；r
x4
表示氢、卤素或(c
1-4
)烷基；
r
2a
表示氢；(c
1-4
)烷基；(c
1-4
)氟烷基；(c
1-4
)羟烷基；或(c
1-4
)烷氧基-(c
1-2
)烷基；r
2b
表示氢；l表示一直接键、-ch
2-o-*
或-o-；其中星号表示连接至芳族碳原子的键；r3表示氢或氟；r4表示氢或(c
1-4
)烷基；r5表示氢、氟或羟基；及r6表示氟或(c1)氟烷基；或r4及r5一起表示选自-ch
2-及-ch2ch
2-的桥连基团；及r6表示氢、氟、(c1)氟烷基或(c
1-4
)烷基；或其盐。3.如权利要求1或2中任一项的化合物，其中r
2a
表示氢、(c
1-4
)烷基、(c
1-4
)氟烷基、(c
1-4
)羟烷基或甲氧基甲基；且r
2b
表示氢；或其盐。4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中l表示一直接键；或其盐。5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中r3表示氟；或其盐。6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中r
x4
表示氢；或其盐。7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中x1、x2及x3中的每一者表示ch；或其盐。8.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中片段表示：其中r
x4
表示氢或卤素；r3表示氢或氟；且l表示一直接键、-ch
2-o-*
或-o-；其中星号表示连接至芳族碳原子的键；或其中x3表示氮或ch；r
x4
表示氢或(c
1-4
)烷基；r3表示氢或氟；且l表示-ch
2-o-*
或-o-；其中星号表示连接至芳族碳原子的键；
或其盐。9.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中r4表示氢；r5表示氢或氟；且r6表示氟、二氟甲基或三氟甲基；或其盐。10.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中r4及r5一起表示-ch
2-桥连基团；且r6表示氢、氟、二氟甲基或三氟甲基；或其盐。11.如权利要求1的化合物，其选自由以下组成的群：1-(3,3-二氟-环丁基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；1-双环[1.1.1]戊-1-基-3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲；1-(3-二氟甲基-环丁基)-3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲；1-(3-氟-双环[1.1.1]戊-1-基)-3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲；1-(3-二氟甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-3-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲；1-双环[1.1.1]戊-1-基-3-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-脲；1-(3-二氟甲基-环丁基)-3-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-脲；1-(3-氟-双环[1.1.1]戊-1-基)-3-[1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-脲；1-[2,2-二氟-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-(3-羟基-3-三氟甲基-环丁基)-脲；1-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-3-[2,2-二氟-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲；1-双环[1.1.1]戊-1-基-3-[1-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-脲；1-(3-二氟甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-3-[2-羟基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲；1-(3-二氟甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-3-[2,2-二氟-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲；1-(3-二氟甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-3-[2-甲氧基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-脲；1-(3-二氟甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-3-(2-氟-3-三氟甲基-苄基)-脲；1-(3-二氟甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-脲；1-(3-氟-双环[1.1.1]戊-1-基)-3-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基]-脲；1-(3-二氟甲基-环丁基)-3-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基]-脲；1-[3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基]-3-(3-三氟甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-脲；1-(3-二氟甲氧基-苄基)-3-(3-氟-双环[1.1.1]戊-1-基)-脲；1-(3-二氟甲氧基-苄基)-3-(3-二氟甲基-环丁基)-脲；1-(3-二氟甲氧基-苄基)-3-(3-三氟甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-脲；1-(3-三氟甲氧基-苄基)-3-(3-三氟甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-脲；1-(3-氟-双环[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-三氟甲氧基-苄基)-脲；1-(3-二氟甲基-环丁基)-3-(3-三氟甲氧基-苄基)-脲；1-双环[1.1.1]戊-1-基-3-(3-三氟甲氧基-苄基)-脲；1-(3-二氟甲基-苄基)-3-(3-二氟甲基-环丁基)-脲；1-(3-二氟甲基-苄基)-3-(3-三氟甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-脲；1-(3-二氟甲基-环丁基)-3-(2-三氟甲氧基-吡啶-4-基甲基)-脲；
1-(2-三氟甲氧基-吡啶-4-基甲基)-3-(3-三氟甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-脲；1-(3-二氟甲基-环丁基)-3-{2-甲氧基-1-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基]-乙基}-脲；1-{2-甲氧基-1-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-环丁基)-脲；1-[1-(2-二氟甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]-3-(3-二氟甲基-环丁基)-脲；1-{1-[2-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-脲；1-双环[1.1.1]戊-1-基-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；1-(3-氟-双环[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；1-(3-三氟甲基-苄基)-3-(3-三氟甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-脲；1-(3-二氟甲基-环丁基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；1-(3-甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；1-(3-氟甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；1-(3-三氟甲基-苄基)-3-(3-三氟甲基-环丁基)-脲；1-(3-羟基-3-三氟甲基-环丁基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；1-双环[1.1.1]戊-1-基-3-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-脲；1-(3-氟-双环[1.1.1]戊-1-基)-3-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-脲；1-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-3-(3-三氟甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-脲；1-(3-二氟甲基-环丁基)-3-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-4-基甲基]-脲；1-(3-二氟甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；1-双环[2.1.1]己-1-基-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；1-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-3-(3-三氟甲基-苄基)-脲；1-(3-(三氟甲基)苄基)-3-((1s,3s)-3-(三氟甲基)环丁基)脲；1-(3-(三氟甲基)苄基)-3-((1r,3r)-3-(三氟甲基)环丁基)脲；1-((1s,3s)-3-(二氟甲基)环丁基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)脲；1-((1r,3r)-3-(二氟甲基)环丁基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)脲；1-{(s)-1-[2-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-4-基]-乙基}-3-(3-三氟甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-脲；1-((1r,3r)-3-(二氟甲基)环丁基)-3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)脲；1-((1s,3s)-3-(二氟甲基)环丁基)-3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)脲；1-((1s,3r)-3-(二氟甲基)环丁基)-3-((s)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲；及1-((1r,3s)-3-(二氟甲基)环丁基)-3-((s)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)脲；或其盐。12.一种医药组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1至11中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐，以及至少一种治疗惰性赋形剂。13.如权利要求1至11中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐，其系用作药剂。14.如权利要求1至11中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗
选自以下的疾病：癫痫症、肌纤维颤动、耳鸣、听障、神经性及发炎性疼痛、精神障碍、物质使用疾患、神经疾病及影响平滑肌的疾病。15.一种如权利要求1至11中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其系用于制备用以预防或治疗选自以下的疾病的药剂：癫痫症、肌纤维颤动、耳鸣、听障、神经性及发炎性疼痛、精神障碍、物质使用疾患、神经疾病及影响平滑肌的疾病。

技术总结
本发明系关于式(I)化合物其中X1、X2、X3、L、R


技术研发人员：奥利维耶
受保护的技术使用者：爱杜西亚药品有限公司
技术研发日：2021.06.24
技术公布日：2023/2/13