口服给药水凝胶组合物、套件和用途的制作方法

1.本发明涉及口服给药的水凝胶组合物、包含该组合物的套件以及该组合物用于治疗超重或肥胖的个体或用于以延时的方式将活性药物或营养成分输送到个体的胃中的用途。


背景技术：

2.肥胖的患病率，是指体重指数(bmi)》30kg/m2，在34年内翻了一番。世界卫生组织（who）估计，2016年有19亿成年人（18岁以上）和4100万儿童（5岁以上）超重或肥胖。这些数字此后一直在持续增加。据估计，到2030年，将有创纪录的33亿成年人超重或肥胖。肥胖具有重大的社会和经济影响。它通常与严重或甚至致命的并发症有关。据估计，全世界每分钟有超过5.3人死于肥胖或超重的直接后果。
3.根据他们的体重指数bmi，患者可以接受三种治疗：药物治疗、手术治疗和胃球囊治疗。
4.胃球囊治疗通常用于bmi大于30且小于40 kg/m2的中度至重度肥胖患者。
5.胃球囊是一种可膨胀的医疗器械，通常由硅胶制成，可以充气体或可以充液体，或可以充气体和液体。插入球囊的程序简单：通过内镜将球囊以瘪的形式（in deflated form）插入患者的胃中。然后通过导管填充。插入和膨胀（inflation）过程可能需要20分钟。膨胀后，然后导管被移除。在治疗期结束时，视球囊的情况持续3至6个月，球囊被取出，再次通过内镜检查。
6.然而，根据现有技术对胃球囊患者的治疗有各种缺点。尤其是内镜下置入和取出胃球囊的程序具有侵入性和危险性。已有报道相当严重的与长期存在于胃中的胃球囊相关的并发症。这些包括胃粘膜的改变，形成溃疡和/或胃穿孔的存在，压迫下面的器官，有时导致急性胰腺炎，或在球囊移动的情况下肠梗阻。


技术实现要素：

7.鉴于上述，本发明提出解决的一个问题是提供用于治疗超重或肥胖个体的方法，其避免使用需要插入胃中或通过内镜取出的可膨胀胃球囊。
8.本发明解决该问题的技术方案首先是口服给药水凝胶组合物，该组合物包括：在阳离子存在下，在水溶液中形成凝胶的海藻酸盐聚合物；用于在水溶液中海藻酸盐聚合物的聚合的阳离子；足量的水溶液；所述海藻酸盐聚合物在水溶液中的溶解剂（dissolving agent）；凝胶阻滞剂（gelation retarder）；和用于在水凝胶组合物中形成co2气泡的漂浮剂（floating agent）；通过口服给药最终溶解剂溶解由所述水凝胶组合物形成的水凝胶。
9.有利的方式：-该组合物还包括用于增强水凝胶的机械结构的增强剂；-该组合物
还包括不透过放射的试剂（radio-opaque agent）；-海藻酸盐聚合物为海藻酸钠聚合物，且阳离子为钙；-海藻酸盐聚合物在水溶液中的溶解剂为蔗糖；-凝胶阻滞剂为na2hpo4；-用于增强水凝胶的机械结构的增强剂选自山梨醇、精胺、壳聚糖、琼脂糖、十二烷基硫酸钠、磷脂酰胆碱、微晶纤维素；-不透过放射的试剂选自包括钡的化合物，例如baso4，和包括碘的化合物；-最终溶解剂选自柠檬酸盐、钙螯合剂，例如柠檬酸钠、柠檬酸或edta；-所述漂浮剂为caco3、葡萄糖酸-δ-内酯或微生物；该组合物包括0.5-5%海藻酸钠，粘度为20-200 mpa.s；1-3�so4；0.10-0.20%na2hpo4；8-15%的蔗糖；2-8�co3或0.1-2%酵母；0.5-8�so4；和0.5-8%壳聚糖，粘度为10-50 mpa.s或0.5-8%纤维素，百分比为重量百分比，单位为g/100ml。
10.本发明的第二主题是上述组合物用于治疗体重指数大于或等于25kg/m2的超重个体的用途。
11.有利的方式：-用于治疗体重指数大于或等于30kg/m2的肥胖个体。
12.本发明的第三主题是上述组合物用于以延时方式将活性药物或营养成分输送到个体的胃中的用途。
13.本发明的第四主题包括如上所述的组合物和口服给药的溶解剂。
附图说明
14.通过阅读参照附图准备的以下非限制性描述将更好地理解本发明，其中：-图1以示意图的方式显示了将根据本发明的水凝胶插入患者胃中的不同阶段及其溶解；-图2由4张照片组成，照片a和c显示水凝胶组合物和由所述组合物形成的水凝胶，没有增强剂，照片b和d显示水凝胶组合物和由所述组合物形成的水凝胶，有增强剂；-图3显示了根据本发明的水凝胶组合物在凝结时间方面所获得的结果，这取决于它所含的增强剂；-图4a显示了用于确定水凝胶在摄入食物团后对ph变化的抵抗性的不同阶段；-图4b显示了根据本发明的水凝胶（包含增强剂或不含增强剂）在摄入食物团后的体外稳定性的结果；-图5a显示了根据本发明的水凝胶和不同的增强剂在重量损失方面获得的结果；-图5b显示了根据本发明的水凝胶和不同的增强剂所得到的体积损失的结果；-图6显示了在天然钙螯合剂存在下模拟人工消化的体外实验中，水凝胶在重量损失方面获得的结果；-图7a显示了根据本发明水凝胶中产生co2气泡的第一种方式，使用所谓的碳酸钙体系；-图7b显示了根据本发明水凝胶中产生co2气泡的第二种方式，通过使用所谓的nahco3 葡萄糖酸-δ-内酯体系；-图7c显示了根据本发明水凝胶中产生co2气泡的第三种方式，通过使用所谓的酵母/蔗糖体系；-图8a是一张照片，显示了根据本发明的水凝胶在酸性溶液（在体外模拟人胃的酸性溶液）中漂浮；和-图8b是根据本发明的两个水凝胶球囊的内镜视图，它们漂浮在小型猪的胃中。
15.本发明的详细说明本发明涉及一种水凝胶组合物。
16.该组合物以可饮用糖浆的形式口服给药至个体或人类患者。例如，这个个体是成年人。然而，他们也可以是青少年，或甚至至少5岁的儿童。
17.根据本发明的组合物包括海藻酸盐聚合物。在阳离子的存在下，这种海藻酸盐聚合物在水溶液中形成凝胶。有利地，海藻酸盐聚合物是海藻酸钠聚合物，其聚合由钙引发。钙的来源例如由caso4提供。
18.例如，水溶液是水。它在溶液中以足以形成水凝胶的量存在。
19.根据本发明的组合物还包括海藻酸盐聚合物在水溶液中的溶解剂。
20.根据本发明的组合物还包括凝胶阻滞剂。凝胶阻滞剂优选为na2hpo4。
21.最后，根据本发明的组合物包括漂浮剂。所述漂浮剂导致水凝胶组合物中气泡的形成。有利的方式，漂浮剂是caco3、葡萄糖酸-δ-内酯或微生物。根据本发明的水凝胶在酸性溶液（在体外模拟人胃的酸性溶液）中的漂浮，如图8a所示。在图8b所示的内镜视图中进一步说明了这一点。
22.根据本发明的组合物有利地包括增强剂。该增强剂是用于增强水凝胶的机械结构的增强剂。所述增强剂优选为聚合物类型，形成大分子，所述大分子被结合到所述水凝胶中以增加其机械强度。优选地，用于增强水凝胶机械结构的增强剂选自山梨醇、精胺、壳聚糖、琼脂糖、十二烷基硫酸钠、磷脂酰胆碱、微晶纤维素。
23.根据本发明的组合物还以有利的方式包括不透过放射的试剂（radio-opaque agent）。优选地，不透过放射的试剂选自包括钡的化合物和包括碘的化合物。更优选的是，不透过放射的试剂是baso4。
24.换句话说，根据本发明的组合物包括0.5-5%海藻酸钠，粘度在20-200 mpa.s和/或1-3% caso4和/或0.10-0.20% na2hpo4和/或8-15%蔗糖和/或2-8�co3或0.1-2%酵母和/或0.5-8% baso4和/或0.5-8%壳聚糖，粘度在10-50 mpa.s或0.5-8%纤维素，百分比为重量百分比，单位为g/100ml。
25.根据本发明，通过口服给药溶解剂溶解由水凝胶组合物形成的水凝胶。这种溶解剂称为最终溶解剂。它有利地选自柠檬酸盐、钙螯合剂，例如植酸、草酸、柠檬酸钠、柠檬酸或edta。水凝胶的溶解有利地是完全的，并且不产生聚集物，作为分解产物。
26.为了实施本发明，向例如患者或保健工作者提供套件（kit）。
27.该套件包括第一容器和第二容器。
28.第一容器包括粉末形式的下列化合物：海藻酸盐聚合物、形成用于海藻酸盐聚合物聚合的阳离子的化合物、海藻酸盐聚合物的溶解剂、凝胶阻滞剂、漂浮剂和有利的增强剂以及不透过放射的试剂。
29.第二容器包括也是粉末形式的水凝胶的溶解剂。
30.将第一容器的内容物溶解在水溶液中，形成水凝胶组合物。
31.如图1的阶段a所示，这种水凝胶组合物溶解后以糖浆的方式由患者饮用。在实践中，阻滞剂（retarding agent）延缓了海藻酸盐聚合物的聚合。结果，该组合物在本发明实施的这一阶段是可饮用的。
32.口服给药的组合物然后通过食道输送到患者的胃。
33.该聚合阻滞剂（polymerization retardant）具有暂时性作用。如图1所示，阶段b，在水凝胶组合物进入胃后，例如在2至3分钟后，组合物在胃中经历凝胶化。实际上，caso4提供的钙使这种凝胶化成为可能。
34.胃具有酸性ph值，随时间而变化。这种酸度是由于胃中存在盐酸。凝胶化伴随着漂浮剂的反应。在一个实施例中，漂浮剂与胃中存在的盐酸反应，在凝胶化的组合物中形成气泡，即co2。所形成的气泡被困在形成凝胶中。因此，这种凝胶是气凝胶。它可以被描述为杂化水凝胶/气凝胶。在另一个实施例中，漂浮剂是由水凝胶组合物中包含的微生物形成的。微生物例如是酵母，它们被困在凝胶中，并在消耗凝胶中也包含的蔗糖后产生co2气泡。它们将葡萄糖糖酵解为丙酮酸，释放co2，或在o2存在下将葡萄糖糖酵解为乙醇。所得到的凝胶，如图1的阶段c所示，基本上是基本球形或卵球形球囊的形式。凝胶漂浮在胃中，在那里它占据了一个空间，这个空间随输送到胃的组合物的量而变化。
35.为了消化，胃收缩然后放松。该增强剂增强了根据本发明凝胶的结构。它的存在使它有可能延长水凝胶在胃内停留的时间。它可以机械地抵抗胃里肌肉层施加的收缩力。
36.不像壳聚糖凝胶和淀粉凝胶那样，海藻酸盐凝胶具有抗酸性介质，不被人α-淀粉酶降解的特性。根据本发明的凝胶在胃中建立是稳定的。其稳定性维持数周或数月。
37.如图1所示，在阶段d中，有利的方式，在3周的时间内依次服用根据本发明的水凝胶组合物。每周，患者吞下一定体积的组合物，形成一个200至250毫升的球囊。总共有3个200到250毫升的球囊将出现在患者的胃里。连续摄入使患者能够习惯胃内物体的感觉，并限制一些不良事件，如恶心、呕吐和腹痛。由于不透过放射的试剂的存在，通过简单地对胃所在的患者身体的腹部区域进行x光可以检查本发明的水凝胶在患者胃中的位置和情况。
38.为了去除水凝胶，如图1所示，阶段e，使用根据本发明套件的第二容器中包含的溶解剂。
39.该溶解剂例如溶解在水溶液中。然后被患者喝掉。包括这种试剂的溶液然后进入胃途经十二指肠。一旦与本发明的水凝胶接触，它溶解本发明的水凝胶，并随后在胃排空期间从患者的胃中排出。后一个阶段在图1中表示为f。
40.根据本发明，水凝胶组合物因此能够用于治疗体重指数大于或等于25 kg/m2的超重个体。有利的方式，它用于治疗体重指数大于或等于30 kg/m2的肥胖个体。
41.根据本发明，水凝胶组合物可用于将活性药物或营养成分以延时的方式输送到个体的胃中。活性成分有利地包含在水凝胶组合物中，然后被捕获在其中，并且它们向胃中的释放被延迟。
42.最后，本发明涉及一种创新的iii类胃内装置，该装置能够减少与胃球囊相关的安全问题以及成本。它优选是为体重指数在30-40 kg/m2之间的成年人开发的，但最终可能会提供给青少年或儿童。根据本发明的凝胶组合物的配方是独特的，并且由可生物相容的试剂组成。使用非毒性试剂。该组合物最终以糖浆的形式口服给药。它形成球形或卵球形结构，其由于气泡的存在而是充气的，当胃液存在时，尤其是ph值在2-3之间时，具放射不透过性。这种结构在模拟胃内环境中稳定4个月以上。在治疗结束时，它保留了80%的重量/体积。然后，可通过第二种溶液几小时后完全溶解而不形成聚集体，第二种溶液类似地含水，也是口服给药的，并由食品添加剂组成。
具体实施方式
43.实施例1：水凝胶制备根据以下发明制备水凝胶组合物，所述百分比以重量相对于体积w/v表示：海藻酸钠
ꢀꢀꢀ
2�so4ꢀꢀꢀꢀꢀ
1.75%na2hpo4ꢀꢀꢀꢀꢀ
0.16%蔗糖
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
12�co3ꢀꢀ
ꢀꢀꢀꢀꢀ
1%水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
83.09%。
44.为了制备这种水凝胶，将所有成分以粉末形式混合在烧杯中，然后加入水，获得250毫升的水凝胶体积，相当于患者一次摄入一个球囊。
45.实施例2：水凝胶组合物的另一实施例根据以下发明制备水凝胶组合物，其中所述百分比以重量相对于体积w/v表示：海藻酸钠
ꢀꢀꢀ
2�so4ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.75%na2hpo4ꢀꢀꢀꢀꢀ
0.14%蔗糖(d )
ꢀꢀꢀ
12�co
3 ꢀꢀꢀꢀꢀ
5%壳聚糖
ꢀꢀꢀꢀꢀ
0.5-1%纤维素
ꢀꢀꢀꢀꢀ
0.5-1�so4ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
5%水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
适量。
46.实施例2：水凝胶的增强剂应该指出的是，关于人体胃腔内所遇到的压力的科学文献很少。根据第一篇文献，这些力不超过13kpa。根据第二篇文献，在消化过程中，这些力在5kpa到67kpa之间变化。根据第三篇文献，对于一个喂食的人类胃来说，它们平均为96
±
12pa。根据本发明的水凝胶的机械性能通过静态压缩试验，利用lloyd
™ꢀ
lrx plus材料抗压强度测量机进行评价。在此之前，根据凝胶的性质，特别是凝胶的尺寸、受力范围、变形范围、最大变形量，对该机的参数进行了优化。选择预载荷为0.5n和压缩速度为10mm/min。
47.已经测试了实施例1的水凝胶。这种不含增强剂的凝胶在断裂前能承受1342
±
50pa的平均应力，对应于其长度的26
±
9%的平均变形。
48.图2中的照片在左侧照片c中显示了根据实施例1的本发明的水凝胶组合物获得的凝胶，没有增强剂（壳聚糖），在右侧照片d中显示了具有相同组成但包括壳聚糖作为增强剂的凝胶。从这些照片中可以看出，增强剂允许最终凝胶在25分钟后保持所需的形式。
49.将下表中所含的增强剂以0.1-20%w/v的浓度引入实施例1的凝胶中。所生产的凝胶及其应力/应变数据的总结可以在下表中找到。
50.[表1]
。
[0051]
实施例3：包含增强剂的水凝胶的凝胶化时间在本实施例中，测定了含有增强剂的海藻酸盐凝胶组合物的凝胶化时间，和所述海藻酸盐凝胶组合物能够抵抗至少4000帕的最大应力。该凝胶化时间不应小于5分钟，以便患者有时间喝下根据本发明的组合物并将其给药到胃中。这些组合物是实施例2的组合物，其包括壳聚糖hv(0.1和1%w/v)和lv(0.1、1.5和10%w/v)、琼脂糖(1.5和10%w/v)、纤维素(10%w/v)、硫酸钡(1.5、10和20%w/v)、碳酸钙(20%w/v)和壳聚糖lv-硫酸钡（均为5%w/v)。首先，确定了这些增强凝胶的凝结时间。为此，一旦混合，粉末被加入蒸馏水，然后用铲子搅拌溶液几秒钟。在环境温度下，在摇臂板上以10rpm的速度搅拌该水分散体。每分钟将容器倾斜90
°
，以验证溶液是否仍在流动。测量在25分钟后停止。考虑到饮水后胃排空时间的一半为13
±
1min,选择此时限。
[0052]
结果如图3所示。从图中可以看出，壳聚糖，特别是lv，是最感兴趣的，因为它对凝结时间影响很小，并产生良好的机械强度。碳酸钙对凝胶动力学的影响也很小，但对机械强度的促进作用较小。相反，纤维素和硫酸钡诱导了高的抗应力/应变能力，但引发了快速的凝胶化。硫酸钡作为放射检查和计算机断层扫描的造影剂也很有意义。最后，基于壳聚糖lv和硫酸钡的复合材料力学性能较好，但形成凝胶速度过快。然而，由于它结合了壳聚糖的力
学性能和硫酸钡的造影性能，这种复合材料可以是一个很好的折衷。
[0053]
实施例4：水凝胶的体外稳定性和增强剂的影响将根据本发明的水凝胶置于模拟胃液中4个月，从极酸性ph、ph=2.4振荡3小时或16小时至准中性ph6.4振荡3小时，如图4a所示。连续4个月每天进行2次转换（3 小时-》 3 小时-》 3 小时-》 16 小时）。
[0054]
在图4b中，它说明了根据随时间的百分比重量损失而获得的结果，水凝胶1是包括在增强剂存在下由水溶液中的阳离子聚合的海藻酸盐聚合物的水凝胶。水凝胶2是实施例2的水凝胶，包含增强剂。水凝胶3是由聚合的海藻酸盐形成的，无增强剂，包括不透过放射的试剂即baso4。水凝胶4由聚合的海藻酸盐形成，无增强剂和无不透过放射的试剂。
[0055]
从图4b所示的曲线可以看出，在实验的4个月中，只有包括增强剂的水凝胶1和2随时间的推移显示出或多或少恒定的抗力。在没有这种试剂的情况下，水凝胶的稳定性不能随着时间的推移而得到保证。
[0056]
实施例5：根据ph值的水凝胶的稳定性根据本发明的水凝胶在模拟胃液体(ph2.5和6.4）中的物理化学稳定性通过每周测量其重量和体积进行评估，为期六周。本研究比较了四种凝胶组合物：实施例1的基础组合物，以及包括壳聚糖lv10%w/v、琼脂糖10%w/v、baso410%(w/v)的组合物。
[0057]
如图5a和5b所示，实施例1的组合物(10%w/v)显示出快速但可变的重量减少和较慢的体积减少。这种随时间的演化与这些凝胶的漂浮能力相对应。包括壳聚糖lv(10%w/v)的组合物是令人感兴趣的，发现随着时间的推移，重量和体积缓慢增加。然而，这样形成的水凝胶不能漂浮。包括琼脂糖(10%w/v)的水凝胶在观察到重量和体积降解之前，在四周内略有稳定。这种凝胶不能漂浮，像前一种凝胶那样。包括硫酸钡(10%w/v)的水凝胶的重量和体积下降缓慢而稳定，与其他凝胶一样，它不能漂浮。
[0058]
实施例6：增强剂的体外稳定性和影响：人工体外消化通过人工体外消化试验测试根据实施例2的水凝胶组合物的稳定性。将相当于50毫升体积的水凝胶的量在37℃的消化缓冲液中搅拌连续14天，在ph=3的条件下，添加或不添加含有高含量钙螯合剂的食物，即含有植酸的扁豆、含有草酸的菠菜或含有柠檬酸的橙汁。如图6所示，根据本发明的水凝胶对与消化有关的极端条件（酸性ph和食物提供的天然钙螯合剂）具有完美的抗性，当所述水凝胶不包括钙螯合剂时进行对照。
[0059]
实施例7：水凝胶的可浮性根据本发明的水凝胶的发泡和溶胀能力与漂浮剂的含量和反应活性有关。用碳酸钙成功地制备了co2和气凝胶。通过采用实施例1的基础组合物，证明酸性介质足以触发碳酸钙的溶解和凝胶的漂浮。或者，碳酸钙体系可以用葡萄糖酸内酯-碳酸氢钠体系或酵母-蔗糖体系代替。这三个系统如图7a、7b和7c所示。
[0060]
图7a是一张照片，显示了在包含hcl的酸性溶液中根据实施例1的组合物获得的凝胶。如该图所示，在体外，凝胶漂浮在酸性溶液中。图5b是小型猪胃里在摄入水凝胶组合物1周后，在体内的两个相同凝胶球囊的内镜视图。同样，水凝胶，或者说，水凝胶-气凝胶的杂化物，漂浮在这只小型猪的胃里。
[0061]
碳酸钙体系使用方便。它是安全的。已研究包括壳聚糖为增强剂的水凝胶。所有被测试的凝胶都被发现是机械稳定的。然而，在ph2.5下，一天后，尽管在它们的表面可以观察
到一些气泡，但没有一个能够漂浮。相反，就在ph为1.2的酸性介质中培养后，所有的样品都能迅速漂浮。7天后未见变化。
[0062]
图7b所示的葡萄糖内酯-碳酸氢钠体系是基于内酯水解生成葡萄糖酸，葡萄糖酸与碳酸氢钠反应生成co2。用壳聚糖增强海藻酸盐凝胶对该体系进行了测试。明显地，壳聚糖增强的凝胶没有被发泡体系明显弱化和一些凝胶在ph2.5条件下培养第一天后漂浮。壳聚糖的存在改善了凝胶的弹性性能，并防止了气体膨胀引起的弱化和破坏。凝胶的溶胀与壳聚糖的浓度成反比。
[0063]
酵母-蔗糖系统（saccharomyces cerevisiae/sucrose）是目前用于烘焙的一种系统，以确保面包面团在通过烹饪凝固之前膨胀。在这个生物发酵过程中，co2是由消耗蔗糖（然后是好氧或厌氧糖酵解）产生的。用壳聚糖增强海藻酸盐凝胶对该体系进行了测试。对于所有组合物，凝胶是机械稳定的，可能是由于壳聚糖的交叉扭结。从第一天开始，一些被测试的组合物，其含有0.6%和0.9%(w/v)干酵母，能够产生足够的气体形成气凝胶。培养3天后，含0.3%(w/v)干酵母的水凝胶也能漂浮。