齐多夫定叠氮中间体的制备方法与流程

1.本发明属于药物化学合成领域，具体的涉及一种齐多夫定叠氮中间体的制备方法。


背景技术：

2.齐多夫定是世界上第一个获得美国fda批准生产的抗艾滋病药品，因其疗效确切，成为“鸡尾酒”疗法最基本的组合成分。当前，齐多夫定实际上成了一个标准药物。
3.目前以β-胸苷为原料合成齐多夫定的方法是一个有效的方法，其合成路线主要有以下两条路线。
4.路线1：us5124442报道以下合成路线
[0005][0006]
路线2：j.chem.research(s),1993,326-327报道以下合成路线：
[0007][0008]
以β-胸苷为原料合成齐多夫定的路线是目前工业化最主要的路线，其中路线中均涉及到将核糖3’位值的羟基与嘧啶环上的羰基先进行脱水形成氧桥环结构，再使用叠氮试剂开环，得到核糖3’位羟基被叠氮基取代的叠氮化中间体，最后再进行脱除核糖5’位羟基保护基，得到齐多夫定化合物。
[0009]
形成的氧桥环中间体结构与叠氮试剂反应步骤中，一方面使用到了易爆的叠氮化钠试剂，另一方面，反应需要在不低于150℃的高温条件下进行，增加了此步工艺工业化实施的危险性和操作的复杂性。虽然，此步反应已在工业化过程中得到了广泛的实施，但是持续将其向更安全，更简单的操作方向进，仍是制药合成努力的方向。


技术实现要素：

[0010]
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一利用管式反应器制备齐多夫定叠氮中间体的方法，所使用的管式反应器构造简单，设备造价低，操作简单，运用管式反应进行叠氮中间体的制备工艺，操作安全性高，反应稳定，收率高，产品质量满足要求。
[0011]
本发明的一方面，提供一种利用管式反应器制备齐多夫定叠氮中间体(式i化合物)的方法，其特征在于包含以下步骤：
[0012][0013]
(1)预混液的制备：将式ii化合物、叠氮化钠、有机酸溶于dmso溶液，预热，备用；
[0014]
(2)将步骤(1)中制备的预混溶液通过蠕动泵输入到管式反应器中；
[0015]
(3)接收瓶置于管式反应器的出口，接到的流出液即为含式i化合物的反应混合液；
[0016]
(4)反应混合物通过蠕动泵泵入水中，常温搅拌，析晶，过滤，烘干即得式i化合物。
[0017]
其中，所述管式反应器为具有一定内径的管道盘绕而成。
[0018]
在另一优选例中，步骤(1)中所述有机酸选自浓硫酸，醋酸，丙酸，正丁酸，甲磺酸，多聚磷酸，磷酸中的一种或多种；优选醋酸或磷酸中的一种或两种；更优选磷酸。
[0019]
在另一优选例中，所述磷酸为85％的磷酸溶液。
[0020]
在另一优选例中，步骤(1)中所述预混液预热温度为80～100℃；优选80～90℃。
[0021]
在另一优选例中，步骤(1)中所述式ii化合物与叠氮化钠的摩尔比为1.0:1.5～3.5；优选1.0:1.5～2.5。
[0022]
在另一优选例中，步骤(1)中所述式ii化合物与有机酸的质量比为1.0:0.01～0.20；优选1.0:0.05～0.15，更优选1.0:0.05～0.1。
[0023]
在另一优选例中，步骤(1)中所述式ii化合物与dmso的体积比为1.0:2.0～5.0；优选1.0:2.5～3.5。
[0024]
在另一优选例中，步骤(2)中所述蠕动泵的泵料速率为1.0ml/min～5.0ml/min，优选2.0ml/min～3.5ml/min。
[0025]
在另一优选例中，步骤(2)中所述管式反应器需置于加热介质中，加热介质包含但不限于蒸汽，二甲基硅油；加热介质温度为110～170℃，优选150～160℃。
[0026]
在另一优选例中，步骤(2)中所述预混液在管式反应器中的停留时间为10min～20min，优选10min～15min。
[0027]
在另一优选例中，所述管式反应器的内径为1.0mm～10.0mm，优选1.5mm～5.0mmm，更优选1.5mm～3.0mm。
[0028]
在另一优选例中，齐多夫定叠氮中间体的制备方法，具体包括以下步骤：
[0029]
(a)预混液的制备：将式ii化合物、叠氮化钠、有机酸溶于dmso溶液，预热100～110℃，备用；
[0030]
(b)将步骤(a)中制备的预混溶液通过蠕动泵泵出，管道保温80～90℃，输入到管式反应器中，管式反应器中置于油浴中，油浴保温150～155℃，物料在管式反应器中停留时间为11.5min；
[0031]
(c)接收瓶置于管式反应器的出口，接到的流出液即为含式i化合物的反应混合液；
[0032]
(d)接收的反应混合物通过蠕动泵泵入水中，常温搅拌0.5～1小时，过滤，滤饼置于干燥箱中，40～45℃干燥至恒重，即得式i化合物。
[0033]
其中，所述管式反应器的管径为1.5mm～3.0mm。
[0034]
在另一优选例中，所述管式反应器为不锈钢材质或钛材质；管式反应器为卧式管式反应器。
[0035]
应理解，在本发明的范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一赘述。
附图说明
[0036]
图1为本发明的管式反应器的流程图
具体实施方式
[0037]
本发明经过长期广泛而深入的研究，发现一种使用管式反应器制备齐多夫定叠氮中间体(式i化合物)的方法，所用设备简单易操作，而且同时实现反应时间及反应收率的提高。
[0038]
管式反应器是一种呈管状、长径比很大的连续操作反应器，属于平推流反应器。本专利方法中所述管式反应器(如图1示)包含预反应瓶，蠕动泵，管式反应器，接收装置四个部分，其中管式反应器部分为反应器的主体，为一定材质一定管径的管道盘旋而成，其中管式反应器的材质可以为不锈钢材质或钛材质，管式反应器的内径选择依据配套反应釜，反应规模而定。
[0039]
所述管式反应器可以为立式反应器和卧式反应器，其中立式反应器由于反应体系产生水汽或其他气体原因，会带动反应液出现返混现象，而导致底物转化不完全；而卧式反应器可以很好的避免返混现象，但同样由于管内水汽或其他气体的产生，会出现流出液断断续续，管内体积利用率降低的现象。
[0040]
本发明中齐多夫定叠氮化钠中间体的制备方法中，由于叠氮化钠易致爆，传统的反应釜投料，对设备，投料操作均有较严苛的要求，采用管式反应器，将其溶在溶剂中，通过设备进行连续化的反应操作，可以很好的规避叠氮化钠物料易爆的特性，在工业化生产中更容易实施；同时由于齐多夫定的叠氮中间体在高温条件下容易降解破坏，在高温的叠氮反应的体系中，产生的产物会部分破坏，导致反应收率较低，而且也增加了后处理的难度，使用管式反应，反应停留时间段，反应转化后，通过管道流出，进入接收瓶后，体系温度单独控制，避免了产物由于长期高温导致的降解，反应收率大大提高，而且后处理仅需要简单的水析，即能满足质量要求。
[0041]
本发明的优点：
[0042]
(1)所使用的管式反应器设备简单易操作，设备成本低，适合工业化推广；
[0043]
(2)规避叠氮化钠使用传统反应釜投料易爆的危险性；
[0044]
(3)反应产物及时分离，避免了高温分解的副产物，提高了收率；
[0045]
(4)产物纯度提高，后处理仅需要简单的水析操作，即可得到满足质量要求的叠氮中间体；
[0046]
(5)通过使用管式反应器，反应连续进行，实现反应效率的大幅度提高；
[0047]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均从市售渠道获得。
[0048]
实施例1
[0049]
向预反应瓶中加入75.0g(1.0eq)的式ii化合物(参考us5124442制备方法制备)，19.9g(1.9eq)叠氮化钠，150ml二甲基亚砜溶剂，7.5g 85％磷酸溶液，反应混合加热至100℃，搅拌10～15min，待大部分固体溶解，体系保温，备用；
[0050]
将管式反应器的加热介质油浴升温至155～160℃，蠕动泵设置流速1.5ml/min，将预先制备的反应混合液通过蠕动泵向管式反应器进料，同时蠕动泵的泵头和管子需要保温90～100℃；运行15min左右，用接收瓶接收流出液，流出液即为含有式i化合物的反应液。
[0051]
将含有式i化合物反应液泵入添加有水的反应瓶中，搅拌0.5～1小时，过滤，滤饼用水洗涤，将滤饼置于真空干燥箱干燥至恒重，得到式i化合物78.6g(收率96.3％，纯度96.7％)
[0052]
实施例2
[0053]
向预反应瓶中加入75.0g(1.0eq)的式ii化合物(参考us5124442制备方法制备)，24.1g(2.3eq)叠氮化钠，225ml二甲基亚砜溶剂，7.5g 85％磷酸溶液，反应混合加热至100℃，搅拌10～15min，待大部分固体溶解，体系保温，备用；
[0054]
将管式反应器的加热介质油浴升温至155～160℃，蠕动泵设置流速2.5ml/min，将预先制备的反应混合液通过蠕动泵向管式反应器进料，同时蠕动泵的泵头和管子需要保温90～100℃；运行10min左右，用接收瓶接收流出液，流出液即为含有式i化合物的反应液。
[0055]
将含有式i化合物反应液泵入添加有水的反应瓶中，搅拌0.5～1小时，过滤，滤饼用水洗涤，将滤饼置于真空干燥箱干燥至恒重，得到式i化合物76.3g(收率93.6％，纯度95.3％)
[0056]
对比例1
[0057]
向预反应瓶中加入75.0g(1.0eq)的式ii化合物(参考us5124442制备方法制备)，19.9g(1.9eq)叠氮化钠，150ml二甲基亚砜溶剂，7.5g 85％磷酸溶液，搅拌，体系升温至150～155℃，保温搅拌0.5～1小时，然后反应体系快速降温至70℃左右，然后将反应液滴加到水中，室温搅拌1～2小时，过滤，滤饼用常温水洗涤，将滤饼置于真空干燥箱干燥至恒重，得到式i化合物67.6g(收率82.7％，纯度87.8％)
[0058]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述列举内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。