一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物及其制备方法与应用与流程

1.本发明属于化工合成技术领域，具体的说是涉及一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物及其制备方法与应用。


背景技术：

[0002]
帕博昔里布(palbociclib)是一种口服细胞周期素依赖性激酶(cdks)4/6抑制剂。(cdks)4/6是细胞周期的关键调节因素，其能够触发细胞周期进展。ibrance在美国的适应症为联合来曲唑用于治疗雌激素受体阳性，人类表皮生长因子受体2阴性(er /her2-)绝经后晚期乳腺癌患者，作为初始的内分泌治疗为基础的方案治疗转移性疾病。其结构式如下所示：
[0003][0004]
目前，国际文献所有公开的帕博昔里布的制备方法及类似方法不多，大部分专利所述研发路线相似，专利wo 2016030439a1公开了帕博昔里布的合成路线，该路线先以5-溴-2,4-二氯嘧啶为原料通过与环戊胺缩合制得制备化合物1，1在四氢呋喃中与巴豆酸进行heck偶联、缩合制备化合物2，2与nbs进行羰基α溴代，制得关键化合物5；再以5-溴-2-硝基吡啶为原料在dmso中与boc哌嗪缩合生成化合物，4在异丙醇中氢化还原硝基制得另一关键化合物2。中间体2与中间体5在有机镁或有机锂试剂存在下发生缩合制备化合物7，7与乙烯基丁醚再次进行heck反应制备化合物8，8在酸性条件下脱去保护，经碱化制得目标化合物9。其合成路线如下所示：
[0005][0006]
另外，也有其他文献如专利cn201010255766.6,cn201110115074.6,ep1740184a1等介绍了帕博昔里布的合成方法，大部分专利所述研发路线相似，其合成路线如下：
[0007][0008]
综上所述，在制备帕博昔里布的过程中存在如下缺陷；需要三个步骤，即上溴、钯催化偶联上烯烃、水解变羰基等三步反应；才能获得含有c-3乙酰基吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物，其中间体制备收率过低，且使用了很多复杂的贵金属辅助试剂，和对反应条件苛刻的有机金属试剂，不易于工业化生产。


技术实现要素：

[0009]
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物及其制备方法与应用。通过一步法直接合成帕博昔里布关键中间体吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物，缩短了合成路线且采用价格更为廉价，易于购买和运输的试剂，操作简单，产品的收率稳定，纯度高，该中间体可以直接用于下一步帕博昔里布药物的合成。
[0010]
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
[0011]
一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物，所述吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物的结构式如(i)所示：
[0012][0013]
式(i)中，r1、r2、r3的组合方式为下述(a)、(b)中的任意一种：
[0014]
(a)r1为氯基；r2为甲基、环丙基、环戊基中的任意一种；r3为甲基或苯基；
[0015]
(b)r1为甲基、氯基、溴基中的任意一种；r2为环戊基；r3为甲基或苯基。
[0016]
作为优选，所述r1为氯基；r2为甲基、环丙基、环戊基中的任意一种；r3为甲基。
[0017]
作为优选，所述r1为氯基；r2为环戊基中的任意一种；r3为苯基。
[0018]
当r1为氯基时，r2为甲基、环丙基、环戊基，r3为甲基；吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物结构式分别如(i-1)、(i-2)、(i-3)所示：
[0019][0020]
当r1为氯基，r2为环戊基，r3为苯基时；吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物结构式分别如(i-4)所示：
[0021][0022]
本发明还提供了上述吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物的制备方法，包括下述步骤：
[0023]
(1)将结构式如(ii)所示化合物、结构式如(iii)所示化合物、氧化剂、银催化剂加入反应容器中，加入溶剂，置于油浴锅反应；
[0024][0025]
(2)待反应完成后，经过滤、萃取、浓缩、分离提纯得到结构式如(i)所示的吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物。
[0026][0027]
作为优选，反应后多余的银盐进行回收再生利用。本发明用银催化一步脱羧可制得，其中银催化剂可回收，银盐可以回收利用，反应后多余的ag2co3和所有的银物种都可以通过过滤后与硝酸和na2co3处理方便地回收，再生的ag2co3仍然能够以相当的产率促进这种酰化官能化，而不会失去活性。
[0028][0029]
作为优选，步骤(1)中反应温度为60～80℃。
[0030]
作为优选，所述银催化剂为碳酸银、硝酸银、醋酸银中的一种。
[0031]
作为优选，所述氧化剂为k2s2o8。
[0032]
作为优选，所述结构式如(ii)所示化合物、结构式如(iii)所示化合物、氧化剂、银催化剂的摩尔比为1：2：2：0.2～0.4；所述溶剂为乙腈水溶液，其中，乙腈与水的质量比为1：0.5～1。
[0033]
上述吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物在制备帕博昔里布药物中的应用。本发明制备得到的中间体可以直接用于下一步帕博昔里布药物的合成。
[0034]
本发明所提供的吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物的合成方法科学合理，且采用廉价的银作为催化剂催化反应，以绿色、高效的合成方法合成palbociclib药物关键中间体。
[0035]
本发明的技术效果在于：
[0036]
(1)以金属银作为催化剂，在较温和条件下吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物的c-c脱羧偶联反应，解决了传统贵金属pd催化剂等问题；
[0037]
(2)该反应以丙酮酸作为原料，原料成本更低，通过一步法直接合成帕博昔里布关键中间体吡啶并[2,3-d]嘧啶类衍生物，缩短了合成路线；解决了传统使用乙烯基丁醚作原料先进行heck反应后脱羧的繁琐步骤，以绿色、高效的合成方法促进反应体系产业化的可能；
[0038]
(3)高效拓展了具有不同取代基的吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物，其中5-环戊基取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶和丙酮酸参与的反应，操作简单，产品的收率及纯度得到了很大的提升，目标产物的收率可以高达83％以上，该产物为帕博昔里布的重要中间体，该中间体可以直接用于下一步帕博昔里布药物的合成。
附图说明
[0039]
图1是本发明实施例1制备的化合物的1h nmr谱图；
[0040]
图2是本发明实施例1制备的化合物的
13
c nmr谱图。
具体实施方式
[0041]
下面结合具体实施例对发明作进一步说明，但发明的保护范围并不限于此。本领域的普通技术人员可以且应当知晓任何基于本发明实质精神的简单变化或者替换均应属于本发明所要求的保护范围。
[0042]
实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0043]
实施例1
[0044]
6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮的制备(r1＝氯基，r2＝环戊基，r3＝甲基)
[0045]
在25ml反应管中分别加入2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(1.0mmol，263mg)，丙酮酸(2.0mmol，176mg)，碳酸银(0.2mmol,55mg)，k2s2o8(2mmol，540mg)和5ml乙腈和5ml水溶液，置于70℃油浴反应6h，用tlc检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮253.78mg，产率为83％。
[0046]
6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮的结构1h nmr谱图及
13
c nmr谱图如图1、图2所示：
[0047]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.89(s,1h),5.94
–
5.83(m,1h),2.58(s,3h),2.43(s,3h),2.24(dt,j＝14.1,7.0hz,2h),2.19
–
2.11(m,2h),1.96(dt,j＝9.9,4.9hz,2h),1.75
–
1.68(m,2h)；
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ201.60,160.45,157.18,155.36,140.01,135.15,113.06,31.32,28.75,26.10,14.23。
[0048]
分析结果表明，获得的目的产物正确。
[0049]
实施例2
[0050]
6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮的制备(r1＝氯基，r2＝环戊基，r3＝甲基)
[0051]
在25ml反应管中分别加入2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(1.0mmol，263mg)，丙酮酸(2.0mmol，176mg)，硝酸银(0.2mmol,35mg)，k2s2o8(2mmol，540mg)和5ml乙腈和5ml水溶液，置于70℃油浴反应6h，用tlc检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮235.43mg，产率为77％。
[0052]
6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮的结构鉴定：
[0053]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.89(s,1h),5.94
–
5.83(m,1h),2.58(s,3h),2.43(s,3h),2.24(dt,j＝14.1,7.0hz,2h),2.19
–
2.11(m,2h),1.96(dt,j＝9.9,4.9hz,2h),1.75
–
1.68(m,2h)；
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ201.60,160.45,157.18,155.36,
140.01,135.15,113.06,31.32,28.75,26.10,14.23。
[0054]
分析结果表明，获得的目的产物正确。
[0055]
实施例3
[0056]
6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮的制备(r1＝氯基，r2＝环戊基，r3＝甲基)
[0057]
在25ml反应管中分别加入2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(1.0mmol，263mg)，丙酮酸(2.0mmol，176mg)，醋酸银(0.2mmol,33mg)，k2s2o8(2mmol，540mg)和5ml乙腈和5ml水溶液，置于70℃油浴反应6h，用tlc检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮220.14mg，产率为72％。
[0058]
6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮的结构鉴定：
[0059]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.89(s,1h),5.94
–
5.83(m,1h),2.58(s,3h),2.43(s,3h),2.24(dt,j＝14.1,7.0hz,2h),2.19
–
2.11(m,2h),1.96(dt,j＝9.9,4.9hz,2h),1.75
–
1.68(m,2h)；
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ201.60,160.45,157.18,155.36,140.01,135.15,113.06,31.32,28.75,26.10,14.23。
[0060]
分析结果表明，获得的目的产物正确。
[0061]
实施例4
[0062]
6-苯甲酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮的制备(r1＝氯基，r2＝环戊基，r3＝苯基)
[0063]
在25ml反应管中分别加入2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(1.0mmol，263mg)，苯甲酰甲酸(2.0mmol，300mg)，碳酸银(0.2mmol,55mg)，k2s2o8(2mmol，540mg)和5ml乙腈和5ml水溶液，置于70℃油浴反应6h，用tlc检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品6-苯甲酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮338.40mg，产率为92％。
[0064]
6-苯甲酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮的结构鉴定：
[0065]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.90(s,1h),7.92(d,j＝7.4hz,2h),7.66(t,j＝7.4hz,1h),7.52(t,j＝7.7hz,2h),5.91(p,j＝8.7hz,1h),2.37(s,3h),2.25(dq,j＝14.0,7.1,6.7hz,2h),2.11(td,j＝11.7,11.0,6.4hz,2h),2.00
–
1.91(m,2h),1.68(dq,j＝10.1,5.1,4.6hz,2h)。
[0066]
分析结果表明，获得的目的产物正确。
[0067]
实施例5
[0068]
6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮的制备(r1＝氯基，r2＝环戊基，r3＝甲基)
[0069]
在25ml反应管中分别加入2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(1.0mmol，263mg)，丙酮酸(2.0mmol，176mg)，碳酸银(0.4mmol,66mg)，k2s2o8(2mmol，540mg)和5ml乙腈和5ml水溶液，置于70℃油浴反应6h，用tlc检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提
纯得到纯度大于99％的白色固体产品6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮238.49mg，产率为78％。
[0070]
6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮的结构鉴定：
[0071]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.89(s,1h),5.94
–
5.83(m,1h),2.58(s,3h),2.43(s,3h),2.24(dt,j＝14.1,7.0hz,2h),2.19
–
2.11(m,2h),1.96(dt,j＝9.9,4.9hz,2h),1.75
–
1.68(m,2h)；
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ201.60,160.45,157.18,155.36,140.01,135.15,113.06,31.32,28.75,26.10,14.23。
[0072]
分析结果表明，获得的目的产物正确。
[0073]
实施例6
[0074]
6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮的制备(r1＝氯基，r2＝环戊基，r3＝甲基)
[0075]
在25ml反应管中分别加入2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(1.0mmol，263mg)，丙酮酸(2.0mmol，176mg)，碳酸银(0.2mmol,66mg)，k2s2o8(2mmol，540mg)和6ml乙腈和3ml水溶液，置于70℃油浴反应6h，用tlc检测。待反应完成后，用硅藻土过滤，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮189.57mg，产率为62％。
[0076]
6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮的结构鉴定：
[0077]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.89(s,1h),5.94
–
5.83(m,1h),2.58(s,3h),2.43(s,3h),2.24(dt,j＝14.1,7.0hz,2h),2.19
–
2.11(m,2h),1.96(dt,j＝9.9,4.9hz,2h),1.75
–
1.68(m,2h)；
13
c nmr(101mhz,chloroform-d)δ201.60,160.45,157.18,155.36,140.01,135.15,113.06,31.32,28.75,26.10,14.23。
[0078]
分析结果表明，获得的目的产物正确。
[0079]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。