一种7-乙基色醇中间体化合物的制作方法

1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种7-乙基色醇中间体化合物及其制备方法。


背景技术：

2.7-乙基色醇作为医药中间体，主要用于制备强效非甾体抗炎药依托度酸，依托度酸在临床上广泛用于术后疼痛的治疗，缓解类风湿性关节炎和骨节炎的症状，延缓关节炎所引起的骨病病理改变。
3.目前报道的关于7-乙基色醇的制备方法主要有以下几种：
[0004][0005]
美国专利us4062869a、us2006166947a1以及文献《7-乙基-1h-吲哚的合成》.江苏化工,1993,21(1),17-19、《7-乙基吲哚的合成》.中国药物化学杂志,1997,7(1),57-59、heterocycles,2018,96(1),67-73报道以工业生产氯霉素中间体对硝基乙苯的副产物邻硝基乙苯或其下游中间体为原料，经锡粉/盐酸还原得邻乙基苯胺，然后与水合氯醛、盐酸羟胺在酸性条件下形成肟基乙酰胺衍生物，再在浓硫酸中环合得7-乙基吲哚满酮后，用氢化铝锂还原得7-乙基吲哚，最后与草酰氯反应，再经酯化、硼氢化钠还原制得：
[0006][0007]
但上述工艺不仅合成路线较长，操作不便，整体收率较低，同时所用还原剂危险性较大、价格昂贵，不适宜工业化生产。
[0008]
美国专利us4585877a及文献《依托度酸合成工艺的研究》.天津化工,2004,18(5),22-23、《依托度酸的合成工艺》.化工学报,2005,56(8),1536-1540同样以邻硝基乙苯为原料，经铁粉还原得邻乙基苯胺，然后经重氮化反应后，用亚硫酸钠(亚硫酸氢钠或氯化亚锡)还原得邻乙基苯肼盐酸盐，再与2,3-二氢呋喃在1,4-二氧六环中回流反应制得：
[0009][0010]
该fischer indole合成法是现在生产7-乙基色醇的主流工艺，是目前工艺最简单、生产成本最低的合成方法。fischer indole合成法仅从反应式来看似乎是一种较清洁
的合成法，但在试剂应用中，该技术一方面需要用到大量的乙腈、dmf、dmac、异丁醇等不环保有机溶剂或是价格昂贵的溶剂，并且溶剂回收率低；另一方面，fischer重排反应形成吲哚环需强酸催化，但强酸同样可以催化吲哚环发生链式反应产生紫黑色粘状多聚物，进而产生许多杂质，使得的粗产品纯度低，后处理复杂，反应分离得到的产物7-乙基色醇呈深色(通常是棕黑色)粘稠的胶状物或油状物。这种低纯度的深色胶状物的分离纯化方法，据报道有硅胶色谱柱分离法(见美国专利us4585877和wo9959970)和萃取分离法(见w02005002523)等等。尽管硅胶色谱柱分离法可以获得高纯度的产品7-乙基色醇，但是大量溶剂的使用是不经济的并且在工业化生产上也是不现实的。萃取分离法虽然是目前提高工业品7-乙基色醇纯度的有效方法，但是7-乙基色醇粗品(含量通常为60～85％)经分离纯化后纯度仅能达到95～97％，产品的颜色呈深棕色(见w02005002523)。
[0011]
此外，由于吲哚成环后，体系中含有未反应完全的醛(2,3-二氢呋喃水解所得)和2,3-二氢呋喃，极易生成以下三种副产物，使得的粗产品纯度低，后处理复杂：
[0012][0013]
另外，上述工艺中用到价格较高的2,3-二氢呋喃，使得生产成本也相应增加。
[0014]
中国专利申请cn1740153a、cn1740154a及文献《7-乙基色醇的合成新工艺》.高校化学工程学报,2010,24(1),127-131则是先在酸性条件下水解2,3-二氢呋喃得到4-羟基丁醛后，采用“一锅法”与邻乙基苯肼盐反应生成4-羟基丁醛邻乙基苯腙，最后在浓硫酸或乙二醇醚类溶剂条件下fischer成环后减压蒸馏或通过环己烷重结晶制备得到目标产物：
[0015][0016]
但上述工艺仍然难以避免fischer indole合成法的缺陷以及价格较高的2,3-二氢呋喃的使用。
[0017]
类似的，中国专利申请cn107522649a及文献chemical engineering&processing:process intensification,121(2017)144-148则采用微波加热的管式连续流反应技术，将苯肼盐酸盐与4-羟基丁醛反应，实现了7-乙基色醇的连续合成反应。虽然理论上避免了fischer indole合成法中强酸的使用，但该工艺批次量有限，不适合工业化放大生产。
[0018]
文献heterocycles,2003,60(5)1095-1110则采用2,3-二氢呋喃的活性前体3-乙氧基四氢呋喃作为4-羟基丁醛的供体，同样无法避免生产成本较高的问题：
[0019][0020]
文献journal of labelled compounds and radiopharmaceuticals,vol.xiv,
no.3,1978,411-425则改变策略，在3-取代-7乙基吲哚引入氰基后再水解还原制备：
[0021][0022]
但该工艺应用剧毒品kcn，操作危险性较大，同时所得氰基取代中间体存在2-位异构体杂质，所得产品纯度较低，此外羧酸还原应用价格较高、危险性较大的氢化铝锂，使得操作安全性较低，难于工业化放大生产。
[0023]
此外，文献journal of medicinal chemistry,1976,19(3),391-395则采用reformatsky反应对相关吲哚满酮衍生物进行了设计与合成，但是该工艺同样需要应用价格较高、危险性较大的氢化铝锂：
[0024][0025]
另外，文献organic syntheses,coll.vol.9,p.417(1998)；vol.74,p.248(1997)则先在正丁基锂条件下，应用叔丁基二甲基氯硅烷(tmdmscl)对1-位吲哚氢进行保护后，通过nbs在3-位引入溴，进而在正丁基锂条件下经li取代后，与环氧丙烷亲核取代，脱保护制得相关衍生物：
[0026][0027]
但是上述工艺不仅合成步骤较多，操作较繁琐，整体收率较低；同时需要多次应用到与水，二氧化碳接触自燃、遇热，明火易燃并且需要超低温操作的危险试剂正丁基锂，使得操作安全性较低，同样难于工业化放大生产。
[0028]
综上，现已报道的7-乙基色醇制备方法主要存在以下问题：
[0029]
1.工艺路线较长，终产品涉及减压分馏操作，操作繁琐，使得整体收率较低的问题。
[0030]
2.采用强酸性条件下的fischer indole合成法制备目标产品，所得产品杂质较多，难于提纯，收率较低的问题。
[0031]
3.工艺需要用到大量的乙腈、dmf、dmac、异丁醇等不环保有机溶剂或是价格昂贵的溶剂，并且溶剂回收率低的问题。
[0032]
4.工艺采用危险性较高的氢化铝锂以及剧毒品kcn，使得操作安全性较低的问题。
[0033]
综上，目前7-乙基色醇的制备方法在工艺安全、操作繁琐，收率不高，生产成本较高等方面存在许多不足，因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯
度高，生产成本低的适合工业化生产7-乙基色醇的反应路线仍是目前需要解决的问题。


技术实现要素：

[0034]
针对目前现有7-乙基色醇制备技术存在的问题，本发明提供了一种新中间体化合物i以及利用该中间体制备7-乙基色醇的新方法。该方法反应条件温和，操作过程简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
[0035]
本发明的具体技术方案如下：
[0036]
一种7-乙基色醇中间体化合物，为式i所示，结构式如下：
[0037][0038]
一种7-乙基色醇中间体化合物i的制备方法，以3-取代-7-乙基吲哚为起始原料，在惰性气体保护下与苄基乙烯基醚在催化剂作用下进行反应制得化合物i，合成路线如下：
[0039][0040]
其中，x为i，tfo，br，cl中的一种。
[0041]
优选地，一种7-乙基色醇中间体化合物i的制备方法如下：在惰性气体下，将催化剂加入有机溶剂中，室温搅拌，加入碱、3-取代-7-乙基吲哚和苄基乙烯基醚，控温搅拌反应，反应结束，制得化合物i。
[0042]
优选地，所述的惰性气体为氮气，氩气中的一种。
[0043]
优选地，所述的催化剂为pd(pph3)4，pd(pph3)2cl2，pd(dppf)cl2，pd2(dba)3中的一种或两种，优选pd2(dba)3。
[0044]
优选地，所述的有机溶剂为乙腈，1,4-二氧六环，甲苯，n,n-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜中的一种或其组合。
[0045]
优选地，所述的碱为k2co3，na2co3，cs2co3，k3po4，ch3coona，ch3cook，dmap，dipea，t-buona中的一种或其组合，优选ch3cook。
[0046]
优选地，所述原料3-取代-7-乙基吲哚为7-乙基-3-碘代-吲哚，7-乙基-3-溴代-吲哚，7-乙基-3-氯代-吲哚，7-乙基-3-三氟甲磺酸基-吲哚中的一种，优选3-溴代-7-乙基吲哚。
[0047]
优选地，所述3-取代-7-乙基吲哚与乙烯基苯甲醚、碱、催化剂的投料摩尔比为1：1.1～1.6：2～6：0.02～0.06，优选1：1.2：3：0.04。
[0048]
优选地，所述控温反应温度为78～120℃。
[0049]
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体步骤为：反应液降温，过滤，将滤液倒入5～10倍量的纯化水中，有机溶剂萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩至干即得化合物i；所述萃取溶剂为二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种。
[0050]
另一方面，本发明提供了一种式i所示中间体化合物制备7-乙基色醇的方法，将化
合物i、供氢体、催化剂加入有机溶剂中，控温搅拌反应，反应结束，制得7-乙基色醇。合成路线如下：
[0051][0052]
优选地，所述供氢体为环己烯、环己二烯、四氢化萘、α-蒎烯中的一种或其组合，优选环己烯。
[0053]
优选地，所述催化剂选自pd/c、pd(oh)2/c中的一种，优选pd/c。
[0054]
优选地，所述有机溶剂为甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正己烷、四氢呋喃中的一种，优选异丙醇。
[0055]
优选地，所述化合物i与供氢体的投料摩尔比为1：3.0～6.5，优选1：4.5。
[0056]
优选地，所述化合物i与钯碳的投料质量比为1：0.005～0.05，优选1：0.02。
[0057]
优选地，所述控温反应温度为95～130℃，优选110～115℃。
[0058]
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体步骤为：将反应液降至室温，过滤，滤液经纯化水洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相干燥，减压浓缩至干，制得7-乙基色醇。
[0059]
本发明的有益效果：
[0060]
本发明提供了一种新的7-乙基色醇中间体化合物i，并提供了一种利用化合物i制备7-乙基色醇的新方法；以3-取代-7-乙基吲哚为起始物料，与乙烯基苯甲醚在催化剂作用下制得化合物i，化合物i经还原反应制得7-乙基色醇；可有效避免fischer indole合成法制备7-乙基色醇时，所得产品杂质较多，难于提纯，收率较低的问题；同时也有效避免剧毒品kcn的使用，提高了操作安全性，并且目标产品不需要减压分馏操作提纯，简化了生产操作；本发明所述7-乙基色醇的制备工艺，相较于现有技术缩短了工艺路线，操作简便、安全，更适合工业化生产。
具体实施方式
[0061]
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
[0062]
对本发明得到的中间体化合物i结构确证如下：
[0063][0064]
esi-hrms(m/z)：278.1538[m h]

；1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.80(s,1h),7.73(s,1h),7.42(dd,j＝7.56、1.38hz,1h),7.30～7.24(m,5h),7.16～6.88(m,2h),6.45(d,j＝12.62hz,1h),5.54(d,j＝12.62hz,1h),4.92(s,2h),2.91(d,j＝6.80hz,2h),1.26(t,j＝6.80hz,3h)；
13
c-nmr(101mhz,dmso-d6)δ151.26,138.32,138.13,131.46,130.57,128.76,
128.20,128.05,127.84,122.30,118.63,117.20,116.90,114.68,70.12,27.43,13.45.
[0065]
对本发明得到的7-乙基色醇化合物结构确证如下：
[0066][0067]
esi-hrms(m/z)：190.1230[m h]

；1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.06(s,1h),7.47(dd,j＝7.80、1.02hz,1h),7.09(t,j＝7.20hz,1h),7.03～7.05(m,2h),3.89(t,j＝6.36hz,2h),3.02(dt,j＝6.12、0.66hz,2h),2.83(q,j＝7.56hz,2h),1.71(s,1h),1.35(t,j＝7.62hz,3h)；
13
c-nmr(101mhz,cdcl3)δ135.26,127.09,126.66,122.19,120.68,119.74,116.54,112.56,62.57,28.82,23.97,13.81.
[0068]
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
[0069]
中间体化合物i的制备
[0070]
实施例1
[0071]
氩气保护下，将pd2(dba)3(3.66g，4.00mmol)加入n,n-二甲基甲酰胺(200ml)中，室温搅拌0.5h后，加入ch3cook(25.25g，0.3mol)，3-溴-7-乙基吲哚(22.31g，0.10mol)和乙烯基苯甲醚(16.10g，0.12mol)，95～100℃反应，经检测反应完成，反应液降至室温，过滤，将滤液倒入纯化水(2000ml)中，二氯甲烷(250ml
×
3)萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩至干，制得化合物i，收率90.2％，hplc纯度98.83％。
[0072]
实施例2
[0073]
氩气保护下，将pd(pph3)2cl2(2.81g，4.00mmol)加入乙腈(200ml)中，室温搅拌0.5h后，加入ch3coona(24.61g，0.3mol)，3-氯-7-乙基吲哚(17.91g，0.10mol)和乙烯基苯甲醚(21.47g，0.16mol)，78～82℃反应，经检测反应完成，反应液降至室温，过滤，将滤液倒入纯化水(1000ml)中，二氯甲烷(250ml
×
3)萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩至干，制得化合物i，收率89.6％，hplc纯度98.53％。
[0074]
实施例3
[0075]
氩气保护下，将pd(dppf)cl2(3.08g，4.00mmol)加入1,4-二氧六环(200ml)中，室温搅拌0.5h后，加入t-buona(28.83g，0.3mol)，3-三氟甲磺酰基-7-乙基吲哚(29.30g，0.10mol)和乙烯基苯甲醚(24.15g，0.18mol)，90～95℃反应，经检测反应完成，反应液降至室温，过滤，将滤液倒入纯化水(1500ml)中，二氯甲烷(250ml
×
3)萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩至干，制得化合物i，收率85.5％，hplc纯度97.80％。
[0076]
实施例4
[0077]
氩气保护下，将pd(pph3)4(4.62g，4.00mmol)加入甲苯(200ml)中，室温搅拌0.5h后，加入k2co3(41.46g，0.3mol)，3-碘-7-乙基吲哚(27.10g，0.10mol)和乙烯基苯甲醚(14.76g，0.11mol)，105～110℃反应，经检测反应完成，反应液降至室温，过滤，将滤液倒入纯化水(2000ml)中，二氯甲烷(250ml
×
3)萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩至干，制得化合物i，收率88.4％，hplc纯度98.62％。
[0078]
实施例5
[0079]
氩气保护下，将pd2(dba)3(3.66g，4.00mmol)加入二甲基亚砜(200ml)中，室温搅拌
0.5h后，加入na2co3(31.80g，0.3mol)，3-溴-7-乙基吲哚(22.41g，0.10mol)和乙烯基苯甲醚(13.42g，0.10mol)，115～120℃反应，经检测反应完成，反应液将至室温，过滤，将滤液倒入纯化水(2000ml)中，二氯甲烷(250ml
×
3)萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩至干，制得化合物i，收率84.1％，hplc纯度98.27％。
[0080]
实施例6
[0081]
氮气保护下，将pd2(dba)3(3.66g，4.00mmol)加入n,n-二甲基甲酰胺(200ml)中，室温搅拌0.5h后，加入diepa(77.54g，0.6mol)，3-溴-7-乙基吲哚(22.41g，0.10mol)和乙烯基苯甲醚(16.10g，0.12mol)，110～115℃反应，经检测反应完成，反应液将至室温，过滤，将滤液倒入纯化水(2000ml)中，二氯甲烷(250ml
×
3)萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩至干，制得化合物i，收率89.7％，hplc纯度98.56％。
[0082]
实施例7
[0083]
氩气保护下，将pd2(dba)3(3.66g，4.00mmol)加入n,n-二甲基甲酰胺(200ml)中，室温搅拌0.5h后，加入dmap(24.43g，0.2mol)，3-溴-7-乙基吲哚(22.41g，0.10mol)和乙烯基苯甲醚(16.10g，0.12mol)，100～105℃反应，经检测反应完成，反应液降至室温，过滤，将滤液倒入纯化水(2000ml)中，二氯甲烷(250ml
×
3)萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩至干，制得化合物i，收率88.9％，hplc纯度98.63％。
[0084]
实施例8
[0085]
氩气保护下，将pd2(dba)3(5.48g，6.00mmol)加入n,n-二甲基甲酰胺(200ml)中，室温搅拌0.5h后，加入cs2co3(97.74g，0.3mol)，3-溴-7-乙基吲哚(22.41g，0.10mol)和乙烯基苯甲醚(16.10g，0.12mol)，95～100℃反应，经检测反应完成，反应液将至室温，过滤，将滤液倒入纯化水(2000ml)中，二氯甲烷(250ml
×
3)萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩至干，制得化合物i，收率90.1％，hplc纯度98.09％。
[0086]
实施例9
[0087]
氩气保护下，将pd2(dba)3(1.83g，2.00mmol)加入n,n-二甲基甲酰胺(200ml)中，室温搅拌0.5h后，加入k3po4(63.68g，0.3mol)，3-溴-7-乙基吲哚(22.41g，0.10mol)和乙烯基苯甲醚(16.10g，0.12mol)，95～100℃反应，经检测反应完成，反应液将至室温，过滤，将滤液倒入纯化水(2000ml)中，二氯甲烷(250ml
×
3)萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩至干，制得化合物i，收率89.3％，hplc纯度98.46％。
[0088]
7-乙基色醇的制备
[0089]
实施例10
[0090]
将化合物i(13.87g，0.05mol)、环己烯(18.48g，0.225mol)、2％钯碳(0.55g)加入异丙醇(100ml)中，控温25～30℃反应，经检测反应完毕后，将反应液降至室温，过滤，滤液经纯化水(30ml
×
2)洗涤，饱和食盐水(30ml
×
2)洗涤，有机相干燥，减压浓缩至干，制得7-乙基色醇，收率92.6％，纯度98.25％。
[0091]
实施例11
[0092]
将化合物i(13.87g，0.05mol)、环己烯(26.69g，0.325mol)、2％钯碳(0.55g)加入甲苯(100ml)中，控温55～60℃反应，经检测反应完毕后，将反应液降至室温，过滤，滤液经纯化水(30ml
×
2)洗涤，饱和食盐水(30ml
×
2)洗涤，有机相干燥，减压浓缩至干，制得7-乙基色醇，收率91.0％，纯度97.95％。
[0093]
实施例12
[0094]
将化合物i(13.87g，0.05mol)、环己烯(28.74g，0.35mol)、2％钯碳(0.55g)加入甲醇(100ml)中，控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，将反应液降至室温，过滤，滤液经纯化水(30ml
×
2)洗涤，饱和食盐水(30ml
×
2)洗涤，有机相干燥，减压浓缩至干，制得7-乙基色醇，收率88.2％，纯度97.29％。
[0095]
实施例13
[0096]
将化合物i(13.87g，0.05mol)、环己烯(12.32g，0.15mol)、3％氢氧化钯碳(0.83g)加入正丙醇(100ml)中，控温35～40℃反应，经检测反应完毕后，将反应液降至室温，过滤，滤液经纯化水(30ml
×
2)洗涤，饱和食盐水(30ml
×
2)洗涤，有机相干燥，减压浓缩至干，制得7-乙基色醇，收率93.6％，纯度97.61％。
[0097]
实施例14
[0098]
将化合物i(13.87g，0.05mol)、环己烯(10.27g，0.125mol)、2％钯碳(0.55g)加入乙醇(100ml)中，控温30～35℃反应，经检测反应完毕后，将反应液降至室温，过滤，滤液经纯化水(30ml
×
2)洗涤，饱和食盐水(30ml
×
2)洗涤，有机相干燥，减压浓缩至干，制得7-乙基色醇，收率87.5％，纯度97.47％。
[0099]
实施例15
[0100]
将化合物i(13.87g，0.05mol)、环己二烯(18.03g，0.225mol)、0.5％钯碳(0.14g)加入正己烷(100ml)中，控温40～45℃反应，经检测反应完毕后，将反应液降至室温，过滤，滤液经纯化水(30ml
×
2)洗涤，饱和食盐水(30ml
×
2)洗涤，有机相干燥，减压浓缩至干，制得7-乙基色醇，收率90.1％，纯度98.02％。
[0101]
实施例16
[0102]
将化合物i(13.87g，0.05mol)、四氢化萘(29.73g，0.225mol)、5％钯碳(1.38g)加入四氢呋喃(100ml)中，控温30～35℃反应，经检测反应完毕后，将反应液降至室温，过滤，滤液经纯化水(30ml
×
2)洗涤，饱和食盐水(30ml
×
2)洗涤，有机相干燥，减压浓缩至干，制得7-乙基色醇，收率92.3％，纯度97.54％。
[0103]
实施例17
[0104]
将化合物i(13.87g，0.05mol)、α-蒎烯(30.65g，0.225mol)、3％氢氧化钯碳(0.83g)加入异丙醇(100ml)中，控温45～50℃反应，经检测反应完毕后，将反应液降至室温，过滤，滤液经纯化水(30ml
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2)洗涤，饱和食盐水(30ml
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2)洗涤，有机相干燥，减压浓缩至干，制得7-乙基色醇，收率91.9％，纯度97.72％。