一种玛巴洛沙韦的制备方法与流程

1.本发明属于药物合成领域，具体涉及一种抗流感药物玛巴洛沙韦的制备方法。


背景技术：

2.baloxavir marboxil中文名称为玛巴洛沙韦，是日本盐野义制药(shionogi)公司研发的抗流感新药，其商品名为xofluza。xofluza是一款创新的cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。它能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mrna 5
‘
端的cap结构，从而抑制流感病毒自身mrna的转录。2018年2月，该药获日本批准，用于成人及儿科患者a型和b型流感的治疗。2018年10月获fda批准上市，用于治疗12岁及以上不超过48小时的无并发症的急性流感患者。
3.玛巴洛沙韦是前体药物，进入体内水解为活性物质巴洛沙韦，发挥抗流感病毒的活性。
[0004][0005]
玛巴洛沙韦化合物结构中包含二苯并噻吩环和噁嗪吡啶三嗪环两部分，最早在专利wo2010147068和专利wo2012039414中公开。专利wo2016175224公开玛巴洛沙韦的合成方法，由二苯并噻吩环结构和噁嗪吡啶三嗪环结构两部分对接后，脱除苄基保护基，再与氯甲基碳酸二甲酯反应，得到玛巴洛沙韦。此路线是得到玛巴洛沙韦最简便最直接的方法，但是由于噁嗪吡啶三嗪环含有手性中心，在与二苯并噻吩环结构对接时，噁嗪吡啶三嗪环上羟基保护基在对接的反应条件下，会产生保护基苄基脱除的副反应，对接后产物产生差向异构化。异构体性质与产物性质相近，极难除去，大大增加精制工序，所以此步反应收率仍然很低，仅有53％左右。
[0006][0007]
专利wo2017221869公布以下合成方法，在噁嗪吡啶三嗪环与二苯并噻吩环对接之前，先进行噁嗪吡啶三嗪环上羟基保护剂的替换，用正己基替换苄基，利用不同取代基的空间位阻及诱导性不同，实现结晶诱导非对映体向产品的转化。此方法在进行正己基替换后，
选择性有所提高，对接收率报道有85％。但此专利方法中，在研究使用正戊基作为取代基反应时，异构体比例仍然高达20％。
[0008][0009]
噁嗪吡啶三嗪环片段是玛巴洛沙韦合成的关键中间体，其化学名称为：(12ar)-3,4,12,12a-四氢-7-(苯基甲氧基)-1h-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮。此中间体本身含有一个手性中心，专利wo2017221869公布如下合成路线，此路线在进行二甲氧基和boc保护基脱除时，会同时产生苄基脱除的副产物，在后续与呋喃甲酸反应时，产生羟基上同时取代的副产物，难以纯化，同时，在化合物5与呋喃甲酸反应的过程中使用到了管制类的化学试剂1-丙基磷酸环酐，且价格昂贵，不利于工业化放大实施，增加了生产成本。
[0010][0011]
随着玛巴洛沙韦在全球各个市场上市及抗流感药物越来越广泛的使用，玛巴洛沙韦的需求量越来越大，因此，开发操作简单，副反应少，纯度高且低成本的工业化路线的需求也越来越迫切。


技术实现要素：

[0012]
本发明的目的就是提供一种玛巴洛沙韦新的制备方法，此制备方法中间体性质稳定，反应副产物少，而且操作简单，所用试剂简单易得，是一种具有工业化生产前景的制备方法。
[0013]
本发明的一方面，在于提供一种玛巴洛沙韦(式v化合物)的制备方法，所述方法包括以下合成路线
[0014][0015]
在另一优选例中，所述合成路线具体包含以下合成步骤：
[0016]
(1)化合物a与化合物b在缚酸剂条件下缩合，得到消旋的化合物i，进一步精制得到异构体纯的化合物i-1，其中所述缚酸剂选自三乙胺，二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种；
[0017]
(2)化合物i-1在1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯作用下，脱除呋喃甲酰基团，得到化合物ii，其中化合物ii的异构体纯度不低于99.2％；
[0018]
(3)化合物ii与化合物c在有机溶剂体系中，在1-丙基磷酸环酐(t3p)作用下缩合，得到化合物iii；
[0019]
(4)化合物iii在碱金属卤化物及三乙胺作用下，脱除保护基得到化合物iv；
[0020]
(5)化合物iv悬浮于二甲基乙酰胺溶剂中，在钾盐作用下，与氯甲酸碳酸二甲酯反应，得到化合物v，即玛巴洛沙韦。
[0021]
在另一优选例中，所述步骤(1)化合物b由以下方法制备：
[0022][0023]
化合物b-1与氯化试剂反应得到化合物b，所述氯化试剂选自草酰氯，氯化亚砜、磺酰氯、三光气、三氯化磷、五氯化磷中的一种或多种；优选草酰氯和氯化亚砜中的一种或两种；更优选草酰氯。
[0024]
在另一优选例中，化合物b-1与草酰氯的摩尔比为1:0.5～1.5；优选1:0.6～1.0；更优选1:0.6～08。
[0025]
在另一优选例中，所述步骤(1)具体包含以下操作：在有机溶剂中，化合物a与三乙胺的反应体系中，滴加化合物b，室温反应2～3小时，萃取，有机相浓缩后，加入乙酸乙酯，在60～65℃搅拌，然后降温至0～5℃搅拌，抽滤，滤饼再次用乙酸乙酯精制，得到化合物i-1，其中化合物i-1的异构体纯度不低于99.0％。
[0026]
在另一优选例中，步骤(3)中所述有机溶剂体系为正己烷、环己烷，正庚烷，正戊烷中的一种或多种与乙酸乙酯的混合溶剂；优选乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂。
[0027]
在另一优选例中，步骤(4)中所述碱金属卤化物为氯化锂，溴化锂，溴化钠，碘化钠，氯化钾，溴化钾中的一种或多种；优选氯化锂，溴化锂或其组合，更优选溴化锂。
[0028]
在另一优选例中，步骤(5)中所述钾盐为碳酸钾和碘化钾的混合物。
[0029]
在另一优选例中，所述化合物a是由以下方法制备得到：
[0030][0031]
(a)化合物a-1在碱性条件下，和硫酸二甲酯反应，得到化合物a-2；
[0032]
(b)化合物a-2，在含对甲苯磺酸吡啶鎓的体系中，与肼基甲酸叔丁酯反应，得到化合物a-3；
[0033]
(c)化合物a-3和化合物a-4在缩合剂作用下，反应得到化合物a-5，其中缩合剂选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠中的一种或多种；优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯；
[0034]
(d)向含化合物a-5的反应体系中，加入有机酸，反应得到化合物a，其中有机酸选自甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或多种；优选甲磺酸。
[0035]
本发明的提供一种玛巴洛沙韦关键中间体vii的制备方法，本发明的优点在于：
[0036]
(1)通过正戊基保护酚羟基形成稳定的中间体，从而可以实现化合物a与(r)-( )-四氢呋喃-2-甲酰氯高收率的缩合，减少反应过程中因保护基脱除而产生的副产物；
[0037]
(2)革除原管制类试剂1-丙基磷酸环酐的使用，反应条件简单，易于操作；
[0038]
(3)通过溶剂极性的调整，使得中间体产物容易析出，从而易于分离纯化；
[0039]
(4)总反应收率提高约10％，降低了生产成本。
[0040]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一赘述。
具体实施方式
[0041]
下面实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施，所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
[0042]
实施例1
[0043]
式a-2化合物的制备
[0044]
[0045]
室温条件下，将800ml丙酮添加到化合物a-1(91.75g，0.41mol)中，加入碳酸钾(36.51g，0.26mol)，搅拌，滴加硫酸二甲酯(58.91g，0.47mmol)，室温条件下反应至原料完全消失。盐酸调ph至3-4，浓缩，除去丙酮，然后用乙酸乙酯萃取一次，分液后水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得油状物，直接用于下步反应。
[0046]
实施例2
[0047]
式a-3化合物的制备
[0048][0049]
室温条件下，将300ml n,n-二甲基乙酰胺添加到实施例1制备得到a-2浓缩物中，然后加入对甲苯磺酸吡啶鎓(265.42g，1.06mol)，加热反应体系至60℃，然后，将肼基甲酸叔丁酯(69.80g,0.53mmol)的n,n-二甲基乙酰胺(200ml)溶液缓慢添加到上反应混合物，滴毕，保温搅拌1小时，然后将至室温。加入水和乙酸乙酯，萃取，分液后，浓缩有机相。向浓缩物中加入100ml乙醇和600ml水打浆，搅拌1小时，抽滤，真空干燥，得124.2g化合物a-3，纯度95.4％，收率86.3％。
[0050]
实施例3
[0051]
式a-5化合物的制备
[0052][0053]
室温条件下，向40ml thf中加入化合物a-3(10.3g,0.07mol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(8.9g，0.058mol)，向溶液中添加到化合物a-4(18.93g，0.053mol)，搅拌溶清。反应体系升温至60℃，保温搅拌至底物转化完毕。体系降至室温，加入水和乙酸，调ph至5-6。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得到油状物。向油状物中加入甲基叔丁基醚，搅拌，有固体析出，过滤，得22.0g淡黄色至类白色固体化合物a-5，纯度92.1％，摩尔收率87.4％。
[0054]
实施例4
[0055]
式a化合物的制备
[0056][0057]
将化合物a-5(19.19g，0.041mol)加到170ml乙腈和30ml水的混合体系中，搅拌，然
后将反应体系升温至60℃，缓慢滴加甲磺酸(11.70g，0.12mol)，保温搅拌3～5小时，反应完毕。体系降至室温，用30％氢氧化钠水溶液调节ph至6-7，浓缩反应体系中的乙腈，将残留物在水中搅拌，过滤收集所得的黄色沉淀物，干燥后得10.2g呈黄色晶体的化合物a，纯度94.1％，收率85.7％。
[0058]
实施例5
[0059]
式i-1化合物的制备
[0060][0061]
式b化合物的制备
[0062]
将(r)-( )-四氢呋喃-2-甲酸(化合物b-1，7.10g，0.06mol)，加入55ml的二氯甲烷中，控制内温低于15℃滴入草酰氯(5.1g，0.04mol)，滴完保温搅拌0.5h，然后升至室温搅拌10h，40℃浓缩除二氯甲烷和草酰氯，得到化合物v，备用。
[0063]
式i-1化合物的制备
[0064]
另一反应瓶内加入化合物a(9.4g，0.03mol)、80ml n,n-二甲基甲酰胺和三乙胺(8.0g，0.08mol)，控制内温低于15℃滴入上述已制备好的化合物b。滴完，室温搅拌2-3小时，反应完毕。加入80ml的二氯甲烷，降温，加入水，搅拌，分液，浓缩有机相，向浓缩物中加入50ml的乙酸乙酯，在60-65℃下搅拌0.5h，进一步降温至0～5℃，搅拌0.5小时，抽滤，滤饼再次用30ml的乙酸乙酯精制，抽滤，真空干燥，得到5.8g化合物vi-1，纯度99.3％，收率47.1％。
[0065]
实施例6
[0066]
式ii化合物的制备
[0067][0068]
将化合物vi-1(14.56g，0.036mol)加入到120ml乙酸乙酯中，搅拌溶解后，加入1,8-二氮杂双环[.4.0]-7-十一烯(dbu)(5.3g，0.035mol)，将反应混合物加热至30℃，保温搅拌1小时，进一步降温至0～5℃，搅拌0.5h，过滤，干燥得10.76g白色固体即化合物ii，纯度99.1％，收率97.3％。
[0069]
实施例7
[0070]
式iii化合物的制备
[0071][0072]
称取化合物ii(10.0g，30mmol)，化合物c(8.3g，31mmol)加入到50ml乙酸乙酯和10ml正己烷的混合溶液中。加入50(w/w)％1-丙基磷酸环酐(19g，48mmol)乙酸乙酯溶液及甲磺酸(6g,60mmol)。将反应混合物加热至65-70℃搅拌反应4h，并降至55-60℃继续搅拌至大量固体析出。降至室温，过滤，滤饼用n-甲基吡咯烷酮和甲醇混合溶剂回流打浆1小时，然后冰水浴降温打浆过滤，滤饼真空干燥，得到16.7g式iii化合物，纯度99.4％，收率93.1％。
[0073]
实施例8
[0074]
式iv化合物的制备
[0075][0076]
将三乙胺(1.56g,15.4mmol)添加到10ml n-甲基吡咯烷酮中，加入化合物iii(10.0g,22.6mmol)，搅拌，然后向反应体系中加入溴化锂(8.02g,92.4mmol)和醋酸(0.93g,15.5mmol)，后将所得混合物加热至100℃，并搅拌4小时，后冷却至40℃，将乙腈和水加入到反应体系中搅拌。然后进一步滴加80ml水，并室温搅拌1.5小时后，过滤，收集所得白色沉淀物。真空干燥得到8.15g化合物iv，纯度99.2％，收率93.3％。
[0077]
实施例9
[0078]
式v化合物的制备
[0079][0080]
将化合物iv(15g,31mmol)加入到60ml n,n-二甲基乙酰胺溶液中，然后加入氯甲酸碳酸二甲酯(5.8g,46.5mmol)，碳酸钾(8.6g,62mmol)和碘化钾(5.1g,31mmol)，升温至50℃，搅拌6小时。降至室温后过滤,在冰浴冷却下，向得到的滤液滴加1mol/l盐酸水溶液10ml，搅拌1小时，过滤，真空干燥，得到16.7g化合物v，即为玛巴洛沙韦，纯度99.5％，收率94.2％。
[0081]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可
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