一种用于预测肿瘤免疫治疗疗效的基因集、评分体系及其应用

技术特征：
1.一种用于预测肿瘤免疫治疗疗效的基因集，其特征在于，包含atrx基因或包含atrx及abl1、arid1a、atm、atr、brip1、ercc4、fanca、mre11a、nbn、parp1、pole、rad50、rad51b或rad51c中的至少一个或多个基因。2.根据权利要求1所述的基因集，其特征在于，包含atrx和atm基因，或包含atrx、atm和pole基因，或包含atrx、atm、pole、brip1、fanca、abl1基因，或包含abl1、atm、atrx、brip1、fanca、mer11a、pole、rad50、rad51b、rad51c基因，或包含abl1、arid1a、atm、atr、atrx、brip1、ercc4、fanca、mre11a、nbn、parp1、pole、rad50、rad51b、rad51c基因。3.权利要求1～2任一项所述基因集作为免疫治疗生物标志物在制备预测肿瘤免疫治疗疗效的产品中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，肿瘤可以为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、泌尿上皮癌、肾癌、头颈部癌、头颈部鳞癌、食管癌、神经胶质瘤、结直肠癌、淋巴瘤、肝癌、胃癌、宫颈癌、默克尔细胞癌、鼻咽癌、原发不明的肿瘤、乳腺癌和非黑色素瘤皮肤癌中的一种或多种。5.一种用于预测肿瘤免疫治疗疗效的基因检测panel，其特征在于，用于检测权利要求1～2任一项所述基因集中基因的外显子区域是否发生突变。6.一种预测肿瘤免疫治疗疗效的评分体系的构建方法，其特征在于，包括步骤：s1、获取人类基因组中ddr通路相关基因位点，并基于经免疫治疗的癌症患者的样本数据筛选其中与长期生存显著相关的多个基因位点；s2、通过多因素cox回归分析获得步骤s1中多个基因位点在免疫治疗获益预测中的权重，构建用于获得治疗获益预测评分的免疫治疗疗效预测计算公式；s3、将步骤s1癌症患者样本数据导入免疫治疗疗效预测计算公式中计算，获得全部样本治疗获益预测评分，对应相应癌种从大到小排序，将每类癌症中评分在18～22％以前的对应样本作为获益样本，对比获益样本与其他样本的生存率，从18～22％中选出临界点，将临界点相应治疗获益预测评分值作为相应癌种的治疗获益预测评分截断值。7.根据权利要求6所述的预测肿瘤免疫治疗疗效的评分体系的构建方法，其特征在于，将每类癌症中评分在20％以前的对应样本作为获益样本，20％临界点相应治疗获益预测评分值作为相应癌种的治疗获益预测评分截断值。8.一种预测肿瘤免疫治疗疗效的评分体系，其特征在于，包括：由atrx和atm基因构成的基因集，计算公式：p＝b1x1 b2x2；其中，p为治疗获益预测评分，b1和b2分别对应atrx和atm基因位点的突变状态系数，当基因位点发生有意义突变时，相应基因突变状态系数为1，否则为0；x1和x2分别对应atrx和atm基因位点的权重因子，且分别为0.23和0.25；或，由atrx、atm和pole基因构成的基因集，计算公式：p＝b1x1 b2x2 b3x3；其中，p为治疗获益预测评分，b1、b2和b3分别对应atrx、atm和pole基因位点的突变状态系数，当基因位点发生有意义突变时，相应基因突变状态系数为1，否则为0；x1、x2和x3分别对应atrx、atm和pole基因位点的权重因子，且分别为0.23、0.25和0.33；或，
由atrx、atm、pole、brip1、fanca、abl1基因构成的基因集，计算公式：p＝b1x1 b2x2 b3x3 b4x4 b5x5 b6x6；其中，p为治疗获益预测评分，b1、b2、b3、b4、b5、b6分别对应atrx、atm、pole、brip1、fanca、abl1基因位点的突变状态系数，当基因位点发生有意义突变时，相应基因突变状态系数为1，否则为0；x1、x2、x3、x4、x5、x6分别对应atrx、atm、pole、brip1、fanca和abl1基因位点的权重因子，且分别为0.23、0.25、0.33、0.40、0.49和0.90；或，由abl1、atm、atrx、brip1、fanca、mer11a、pole、rad50、rad51b、rad51c基因构成的基因集，计算公式：p＝b1x1 b2x2 b3x3 b4x4 b5x5 b6x6 b7x7 b8x8 b9x9 b
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x
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；其中，p为治疗获益预测评分，b1、b2、b3、b4、b5、b6、b7、b8、b9、b
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分别对应abl1、atm、atrx、brip1、fanca、mer11a、pole、rad50、rad51b、rad51c基因位点的突变状态系数，当基因位点发生有意义突变时，相应基因突变状态系数为1，否则为0；x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x
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分别对应abl1、atm、atrx、brip1、fanca、mer11a、pole、rad50、rad51b、rad51c基因位点的权重因子，且分别为0.90、0.25、0.23、0.40、0.49、0.75、0.33、0.66、0.87、0.86；或，由abl1、arid1a、atm、atr、atrx、brip1、ercc4、fanca、mre11a、nbn、parp1、pole、rad50、rad51b、rad51c基因构成的基因集，计算公式：p＝b1x1 b2x2 b3x3 b4x4 b5x5 b6x6 b7x7 b8x8 b9x9 b
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x
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b
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x
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x
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b
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b
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；其中，p为治疗获益预测评分，b1、b2、b3、b4、b5、b6、b7、b8、b9、b
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、b
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、b
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、b
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、b
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、b
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分别对应abl1、arid1a、atm、atr、atrx、brip1、ercc4、fanca、mer11a、nbn、parp1、pole、rad50、rad51b、rad51c基因位点的突变状态系数，当基因位点发生有意义突变时，相应基因突变状态系数为1，否则为0；x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x
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、x
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、x
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、x
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、x
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、x
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分别对应abl1、arid1a、atm、atr、atrx、brip1、ercc4、fanca、mer11a、nbn、parp1、pole、rad50、rad51b、rad51c基因位点的权重因子，且分别为0.83、0.08、0.20、0.23、0.19、0.34、0.34、0.44、0.66、0.35、0.33、0.29、0.62、0.75、0.77；中的一种或多种；p截断值，用于区分免疫治疗获益、免疫治疗不获益的治疗获益预测评分值。9.根据权利要求8所述的评分体系，其特征在于，由atrx和atm基因构成的基因集的评分体系，在膀胱癌、乳腺癌、原发不明肿瘤、结肠癌、食管癌、神经胶质瘤、头颈部肿瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌中，p截断值为0.23，当p≥0.23时，预测能够从免疫治疗中获益，当p<0.23时，预测不能从免疫治疗中获益；由atrx、atm和pole基因构成的基因集的评分体系，在膀胱癌、乳腺癌、原发不明肿瘤、结肠癌、食管癌、神经胶质瘤、头颈部肿瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌中，p截断值为0.23，当p≥0.23时，预测能够从免疫治疗中获益，当p<0.23时，预测不能从免疫治疗中生存获益；由atrx、atm、pole、brip1、fanca、abl1基因构成的基因集的评分体系，在膀胱癌中，p截断值为0.25，当p≥0.25时，预测能够从免疫治疗获益，当p<0.25，预测不能从免疫治疗获益；在黑色素瘤中，p截断值为0.33，当p≥0.33时，预测能够从免疫治疗获益，在p<0.33，预
测不能从免疫治疗获益；在乳腺癌、食管癌、胶质瘤、头颈部肿瘤、非小细胞肺癌和肾癌中，p截断值为0.23，当p≥0.23时，预测能够从免疫治疗中获益，当p<0.23时，预测不能从免疫治疗中获益；由abl1、atm、atrx、brip1、fanca、mer11a、pole、rad50、rad51b、rad51c基因构成的基因集的评分体系，在肺癌和膀胱癌中，p截断值为0.25，当p≥0.25时，预测能够从免疫治疗获益，当p<0.25,预测不能从免疫治疗获益；在黑色素瘤中，p截断值为0.4，当p≥0.4时，预测能够从免疫治疗获益，在p<0.4，预测不能从免疫治疗获益；在结肠癌中，p截断值为0.66，p≥0.66时，预测能够从免疫治疗获益，p<0.66时，预测不能从免疫治疗获益；在乳腺癌、食管癌、神经胶质瘤和头颈部癌中，p截断值为0.23，当p≥0.23时，预测能够从免疫治疗中获益，当p<0.23时，预测不能从免疫治疗中获益；由abl1、arid1a、atm、atr、atrx、brip1、ercc4、fanca、mre11a、nbn、parp1、pole、rad50、rad51b、rad51c基因构成的基因集的评分体系，在膀胱癌中，p截断值为0.34，当p≥0.34时，预测能够从免疫治疗获益，当p<0.34，预测不能从免疫治疗获益；在结肠癌中，p截断值为0.68，p≥0.68时，预测能够从免疫治疗获益，p<0.68时，预测不能从免疫治疗获益；在食管癌和胶质瘤中，p截断值为0.20，p≥0.20时，预测能够从免疫治疗获益，p<0.20时，预测不能从免疫治疗获益；在黑色素瘤中，p截断值为0.37，当p≥0.37时，预测能够从免疫治疗获益，在p<0.37，预测不能从免疫治疗获益；在非小细胞肺癌中，p截断值为0.23，当p≥0.23时，预测能够从免疫治疗获益，在p<0.23，预测不能从免疫治疗获益；在乳腺癌、头颈部肿瘤和肾癌中，p截断值为0.08，当p≥0.08时，预测能从免疫治疗中生存获益，当p<0.08时，预测不能够从免疫治疗中获益。10.一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，其特征在于，所述计算机程序被处理器执行时实现权利要求8～9任一项所述预测肿瘤免疫治疗疗效的评分体系的数据处理。

技术总结
本发明公开了一种用于预测肿瘤免疫治疗疗效的基因集、评分体系及其应用，通过该基因集、评分体系能够有效挑选出更可能从免疫治疗中获益的肿瘤患者，克服现有技术类似标志物的缺陷，促进肿瘤免疫治疗的发展。而且，本发明基因集数量较现有技术免疫治疗预测所需基因位点数量少，便于快速检测，具有良好的临床应用前景。较现有技术标志物，如TMB免疫治疗疗效预测标志物，本发明提供的基因集、评分体系总体预测效果更好，更重要的是，本发明还能应用于多种类型肿瘤中并获得有效预测结果。同时，基因集、评分体系还能应用于设备、医疗用材中，以便快速提供预测结果并直观显示于医疗人员前，提供指导意见，促进有效治疗方案的制定。促进有效治疗方案的制定。促进有效治疗方案的制定。


技术研发人员：胡海 赵一鸣
受保护的技术使用者：中山大学孙逸仙纪念医院
技术研发日：2021.03.02
技术公布日：2022/9/1