一种制备含氟苯并喹啉杂环化合物的方法

1.本发明属于化工合成领域。具体地，本发明涉及一种制备含氟苯并喹啉杂环化合物的方法。


背景技术：

2.苯并喹啉类杂环化合物是一类重要的有机化合物和中间体，具有多种用途。例如：苯并喹啉腙类衍生物对细胞周期分裂蛋白cdc 25b和蛋白酪氨酸磷酸酶ptp 1b表现出较显著的抑制活性。10-羟基-苯并喹啉的铟配合物可用作半导体材料生长的前体、烯烃催化聚合中的辅助催化剂以及高效率、高亮度的有机电致发光材料。10-羟基-苯并喹啉的锂配合物是一种良好的发射蓝光的金属有机电致发光材料。同时，10-羟基-苯并喹啉偶氮衍生物是氟离子的高效、定量识别试剂。此外，该类化合物还能作为分离锂同位素的高效萃取剂。
3.由于氟原子具有半径小、电荷密度大等特性，在苯并喹啉类杂环化合物分子中的特定位置引入含氟基团后，可以改变其物理化学性质，如增强分子结构的化学稳定性，有效提升其有机电致发光的效率和寿命。
4.然而，目前在这类杂环化合物分子中引入含氟基团的合成方法十分有限，且区域选择性差，产率不高。
5.综上所述，本领域迫切需要开发一种新的在苯并喹啉类杂环化合物中引入含氟基团的方法。


技术实现要素：

6.本发明的目的就是提供一种新的在苯并喹啉类杂环化合物中引入含氟基团的方法。
7.在本发明的第一方面，提供了一种制备式(5)化合物的方法，所述的方法包括下述步骤：
[0008][0009]
(a)使式(1)化合物进行羟基保护反应，从而得到酚羟基被保护的式(2)化合物；
[0010]
(b)使式(2)化合物与卤化试剂进行卤代反应，从而得到式(3)化合物；其中，所述卤化试剂为溴化试剂或碘化试剂；
[0011]
(c)使式(3)化合物与含氟烷基试剂进行反应，从而得到式(4)化合物；
[0012]
(d)使式(4)化合物进行脱保护反应，从而得到式(5)化合物；
[0013]
各式中，
[0014]
r1、r2、r3、r4和r5各自独立地选自下组：氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、卤素，或者取代或未取代的苯基或五或六元杂芳基；
[0015]
rf为-r6或-w-r6：其中，w为o或s；r6为被一个或多个氟原子取代c
1-6
烷基；
[0016]
x为br或i；
[0017]
pg基团为酚羟基保护基；
[0018]
除非特别说明，所述的取代是指基团中一个或多个氢被选自下组的取代基所取代：c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基。
[0019]
在另一优选例中，pg基团包括：硅烷类基团、c
1-6
烷基、烷氧基甲基类基团、苄基类基团、酰基类基团，或者磺酰基类基团。
[0020]
在另一优选例中，所述硅烷类基团包括：三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、或叔丁基二苯基硅基。
[0021]
在另一优选例中，所述烷氧基甲基类基团包括：甲氧基甲基、苄氧基甲基、或2-甲氧基乙氧基甲基。
[0022]
在另一优选例中，所述苄基类基团包括：苄基、或对甲氧基苄基。在另一优选例中，所述酰基类基团包括：乙酰基、苯甲酰基、叔丁基甲酰基、叔丁氧基甲酰基、苄氧基甲酰基、或9-芴甲氧基甲酰基。
[0023]
在另一优选例中，所述磺酰基类基团包括：对甲苯磺酰基、或三氟甲磺酰基。
[0024]
在另一优选例中，pg基团包括：三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、甲基、乙基、苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁基甲酰基、叔丁氧基甲酰基、苄氧基甲酰基、9-芴甲氧基甲酰
基、对甲苯磺酰基或者三氟甲磺酰基。
[0025]
在另一优选例中，pg基团为苄基、甲基、叔丁氧基甲酰基、或对甲苯磺酰基。
[0026]
在另一优选例中，r6为全氟取代的c
1-6
烷基；较佳地，选自下组：三氟甲基、全氟乙基、全氟丙基、或全氟丁基。
[0027]
在另一优选例中，步骤(a)中，式(1)化合物与酚羟基保护试剂进行羟基保护反应。
[0028]
在另一优选例中，步骤(a)的反应在碱性条件下进行。
[0029]
在另一优选例中，步骤(a)中，在与酚羟基保护剂反应前，式(1)化合物先与碱性试剂进行反应。
[0030]
在另一优选例中，步骤(a)中，所述碱性试剂为碱金属或碱土金属氢氧化物；较佳地，选自下组：naoh、koh。
[0031]
在另一优选例中，步骤(b)中，所述溴化试剂包括：单质溴、n-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、n-溴代乙酰胺，或其组合；和/或所述或者碘化试剂包括：单质碘、氯化碘、n-碘代丁二酰亚胺，或其组合。
[0032]
在另一优选例中，所述卤化试剂为碘化试剂，且式(2)化合物中x为i。
[0033]
在另一优选例中，步骤(b)中，所述碘化试剂或溴化试剂与式(2)化合物的摩尔比为(1～1.2):1(较佳地，1.1
±
0.05:1)，其中，碘化试剂或溴化试剂的摩尔量以其中的碘或溴原子的摩尔量计。
[0034]
在另一优选例中，当碘化试剂为单质碘时，所述的卤化反应还在2-碘酰基苯甲酸的存在下进行。
[0035]
在另一优选例中，步骤(b)的反应在溶剂b或者溶剂b与液体酸组成的混合溶液中进行。
[0036]
在另一优选例中，所述溶剂b选自dmf、dmso、氯苯、二甲苯、甲苯、乙腈、二氧六环，或其组合。
[0037]
在另一优选例中，所述的液体酸为硝酸。
[0038]
在另一优选例中，溶剂b与液体酸的体积比为4～6:1。
[0039]
在另一优选例中，当碘化试剂为单质碘时，所述的反应在溶剂b与液体酸组成的混合溶液中进行。
[0040]
在另一优选例中，当碘化试剂为n-碘代丁二酰亚胺时，所述的反应在溶剂b中进行。
[0041]
在另一优选例中，步骤(b)中，所述卤化反应的反应温度为10～40℃。
[0042]
在另一优选例中，步骤(b)包括步骤：在2-碘酰基苯甲酸的存在下，在溶剂b与液体酸组成的混合溶液中，使式(2)化合物与碘化试剂进行卤代反应，从而得到式(3)化合物；其中，所述碘化试剂为单质碘。
[0043]
在另一优选例中，步骤(b)包括步骤：在溶剂b中，使式(2)化合物与碘化试剂进行卤代反应，从而得到式(3)化合物；其中，所述碘化试剂为n-碘代丁二酰亚胺。
[0044]
在另一优选例中，步骤(b)中，所述卤代反应在常压下进行。
[0045]
在另一优选例中，步骤(c)中，所述含氟烷基试剂选自下组：r6br、r6i、ag(wr6)、氟代甲基-r
si
或三氟甲基化试剂；其中，r
si
为硅烷类基团(如三甲基硅烷基)，w和r6如上定义。
[0046]
在另一优选例中，r6i选自下组：三氟碘甲烷、五氟碘乙烷、全氟碘代丙烷、或全氟
碘代丁烷。
[0047]
在另一优选例中，ag(wr6)包括：三氟甲硫基银盐(agscf3)。
[0048]
在另一优选例中，氟代甲基-r
si
中，所述氟代甲基包括：三氟甲基、二氟甲基或单氟甲基；较佳地，为三氟甲基或二氟甲基。
[0049]
在另一优选例中，氟代甲基-r
si
包括：三氟甲基三甲基硅烷、或二氟甲基三甲基硅烷。
[0050]
在另一优选例中，所述三氟甲基化试剂是源于二氟卡宾的三氟甲基化试剂。
[0051]
在另一优选例中，所述三氟甲基化试剂包括：二氟甲基三甲基硅烷、氟磺酰基二氟乙酸甲酯、三甲基硅烷基-2-(氟磺酰基)二氟乙酸酯、二氟溴乙酸乙酯、溴二氟乙酸钾盐，或其组合。
[0052]
在另一优选例中，当rf为-r6时，所述含氟烷基试剂选自下组：r6br、r6i、氟代甲基-r
si
或三氟甲基化试剂。
[0053]
在另一优选例中，当rf为-w-r6时，所述含氟烷基试剂为ag(wr6)。
[0054]
在另一优选例中，步骤(c)中，所述含氟烷基试剂包括：三氟碘甲烷、五氟碘乙烷、全氟碘代丙烷、全氟碘代丁烷、三氟甲基三甲基硅烷、二氟甲基三甲基硅烷、氟磺酰基二氟乙酸甲酯、三甲基硅烷基-2-(氟磺酰基)二氟乙酸酯、二氟溴乙酸乙酯、溴二氟乙酸钾盐、或三氟甲硫基银盐(agscf3)。
[0055]
在另一优选例中，步骤(c)中，所述反应在含铜物质的存在下进行。
[0056]
在另一优选例中，所述含铜物质选自下组：单质铜(如铜粉)、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜，或其组合；较佳地，所述含铜物质选自下组：单质铜、碘化亚铜，或其组合。
[0057]
在另一优选例中，步骤(c)中，所述反应在含铜物质和任选的金属卤化物的存在下进行。
[0058]
在另一优选例中，所述金属卤化物为金属氟化物；更佳地，所述金属卤化物选自下组：氟化钾、氟化钠，或其组合。
[0059]
在另一优选例中，步骤(c)中，式(3)化合物与含氟烷基试剂的摩尔比为1：(1～10)。
[0060]
在另一优选例中，步骤(c)中，式(3)化合物与含铜物质的摩尔比为1：(1～10)；较佳地，为1：(3～6)；更佳地，1：(4～5)。
[0061]
在另一优选例中，步骤(c)中，当所述的含氟烷基试剂为r6br或r6i时，式(3)化合物与含氟烷基试剂的摩尔比为1：(1～5)，较佳地，为1：(1～2)。
[0062]
在另一优选例中，步骤(c)中，当所述的含氟烷基试剂为r6br或r6i时，所述反应在含铜物质的存在下进行，并且所述含铜物质为单质铜(如铜粉)。
[0063]
在另一优选例中，步骤(c)中，当所述的含氟烷基试剂为r6br或r6i时，式(3)化合物和含铜物质的摩尔比为1：(3～6)。
[0064]
在另一优选例中，步骤(c)中，当所述的含氟烷基试剂为ag(wr6)时，式(3)化合物与含氟烷基试剂的摩尔比为1：(1～5)，较佳地，为1：(1.5～3)。
[0065]
在另一优选例中，步骤(c)中，当所述的含氟烷基试剂为ag(wr6)时，所述反应在含铜物质的存在下进行，并且所述含铜物质选自下组：碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜，或其组合。
[0066]
在另一优选例中，步骤(c)中，当所述的含氟烷基试剂为氟代甲基-r
si
时，式(3)化合物与含氟烷基试剂的摩尔比为1：(3～10)，较佳地，为1：(5～7)。
[0067]
在另一优选例中，步骤(c)中，当所述的含氟烷基试剂为氟代甲基-r
si
时，所述反应在含铜物质和任选的金属卤化物的存在下进行，并且所述含铜物质选自下组：碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜，或其组合。
[0068]
在另一优选例中，步骤(c)中，当所述的含氟烷基试剂为氟代甲基-r
si
时，式(3)化合物和含铜物质的摩尔比为1：(3～6)；较佳地，1：(4～5)。
[0069]
在另一优选例中，步骤(c)中，当所述的含氟烷基试剂为氟代甲基-r
si
时，式(3)化合物和金属卤化物的摩尔比为1：(3～6)；较佳地，1：(4～5)。
[0070]
在另一优选例中，步骤(c)中，所述反应的反应温度为50～150℃，较佳地，60～120℃。
[0071]
在另一优选例中，步骤(c)中，当所述的含氟烷基试剂为r6br或r6i时，所述反应的反应温度为100～150℃。
[0072]
在另一优选例中，步骤(c)中，当所述的含氟烷基试剂为氟代甲基-r
si
时，所述反应的反应温度为50～100℃。
[0073]
在另一优选例中，步骤(c)中，当所述的含氟烷基试剂为ag(wr6)时，所述反应的反应温度为50～100℃。
[0074]
在另一优选例中，步骤(c)中，所述反应在常压下进行。
[0075]
在另一优选例中，步骤(d)中，所述的脱保护反应在脱保护试剂的存在下进行。
[0076]
在另一优选例中，步骤(d)中，脱保护试剂包括：盐酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、醋酸、溴化氢、氟化氢、氟化钾、四丁基氟化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三氯化铁、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、四氯化钛、钯碳、氢气、氢氧化钾或者氢氧化钠。
[0077]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
[0078]
发明人经过广泛而深入地研究，首次开发了一种新的、高效的在式(1)化合物中引入含氟基团的方法。尤其是该方法中特定的碘化反应或溴化反应使得br或i原子能够选择性地取代酚羟基对位的氢，从而使得该方法具有高区域选择性高、收率高。而且本发明的方法条件温和(无高温高压等苛刻条件)、且该方法后处理简单。基于此发明人完成了本发明。
[0079]
术语
[0080]
如本文所用，术语“式(1)化合物”和“化合物(1)”可以互换使用，是指如式(1)所示的化合物。类似地，术语“式(2)化合物”和“化合物(2)”，术语“式(3)化合物”和“化合物(3)”,术语“式(4)化合物”和“化合物(4)”，术语“式(5)化合物”和“化合物(5)”可以互换使用，并代表相应结构式所示的化合物。
[0081]
除非另有定义，在本文中，术语“卤素”指f、cl、br、和i。
[0082]
除非另有定义，在本文中，术语“c
1-6
烷基”是指包括1-6个碳原子的直链或支链的
烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、或类似基团。
[0083]
除非另有定义，在本文中，术语“c
1-6
烷氧基”包括1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
[0084]
除非另有定义，在本文中，术语“c
1-6
卤代烷基”是指包括1-6个碳原子的被一个或多个(如1、2、3、4、5或6个)卤素取代的烷基，其中烷基和卤素如前所述。
[0085]
除非另有定义，在本文中，术语"杂芳基"是指含有1、2或3个选自n、o、和s的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，氮原子任选被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接于分子的其余部分。杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。
[0086]
除非特别说明，在本文中各缩写具有本领域技术人员所熟知的含义，例如，
[0087]
tms是指三甲基硅烷，bn是指苄基，dmf是指二甲基甲酰胺，thf是指四氢呋喃，me是指甲基，et是指乙基，nis是指n-碘代丁二酰亚胺，nbs是指n-溴代丁二酰亚胺，tfa是指三氟乙酸。
[0088]
制备方法
[0089]
基于本发明人意外的发现，提供了一种制备引入了含氟基团的式(5)化合物的方法，该方法包括下述步骤：
[0090][0091]
(a)使式(1)化合物进行羟基保护反应，从而得到酚羟基被保护的式(2)化合物；
[0092]
(b)使式(2)化合物与卤化试剂进行卤代反应，从而得到式(3)化合物；其中，所述卤化试剂为溴化试剂或碘化试剂；
[0093]
(c)使式(3)化合物与含氟烷基试剂进行反应，从而得到式(4)化合物；
[0094]
(d)使式(4)化合物进行脱保护反应，从而得到式(5)化合物；
[0095]
各式中，
[0096]
r1、r2、r3、r4和r5各自独立地选自下组：氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、卤素(f、cl、br或i)，或者取代或未取代的苯基或五或六元杂芳基；
[0097]
rf为-r6或-w-r6：其中，w为o或s；r6为被一个或多个氟原子取代c
1-6
烷基；
[0098]
pg基团为酚羟基保护基；
[0099]
除非特别说明，所述的取代是指基团中一个或多个氢被选自下组的取代基所取代：c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基。
[0100]
优选地，所述的r1、r2、r3、r4和r5各自独立地为氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、卤素或者苯基。
[0101]
在另一个具体的实施方案中，步骤(a)为：将式(1)化合物与酚羟基保护试剂反应，获得羟基被pg基团保护的化合物(2)。
[0102]
优选地，所述的pg基团包括：硅烷类基团、c1-6烷基、烷氧基甲基类基团、苄基类基团、酰基类基团或者磺酰基类基团。
[0103]
更优选地，步骤(a)为：通过碱性试剂(如氢氧化钠等)与化合物(1)中的酚羟基反应，然后加入保护试剂，使化合物(1)的羟基与保护试剂中的pg基团结合，从而生成化合物(2)。
[0104]
较优的，所述的pg基团包括：三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、甲基、乙基、苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁基甲酰基、叔丁氧基甲酰基、苄氧基甲酰基、9-芴甲氧基甲酰基、对甲苯磺酰基或者三氟甲磺酰基。
[0105]
在另一优选例中，所述的pg基团是：苄基。
[0106]
在另一优选例中，所述的pg基团是：甲基。
[0107]
在另一优选例中，所述的pg基团是：叔丁氧基甲酰基
[0108]
在另一优选例中，所述的pg基团是：对甲苯磺酰基。
[0109]
在另一个具体的实施方案中，步骤(b)为：通过溴化试剂或者碘化试剂与化合物(2)反应，获得溴或者碘原子取代的化合物(3)；
[0110]
羟基被保护以后，化合物(2)与溴化试剂或者碘化试剂反应时，能够区域选择性地得到羟基对位取代的产物，而不是邻位取代产物。该类含氟苯并喹啉杂环化合物的含氟基团位于羟基的对位，具有特定的分子结构稳定性和功能作用。
[0111]
较优地，所述的溴化试剂或者碘化试剂包括：单质溴、n-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、n-溴代乙酰胺、单质碘、氯化碘或者n-碘代丁二酰亚胺。
[0112]
较优的，反应溶剂(即惰性溶剂b)选自dmf、dmso、氯苯、二甲苯、甲苯、乙腈或者二氧六环，或它们的混合溶剂。
[0113]
较优地，反应温度为10～40℃。
[0114]
在另一优选例中，所述的碘化试剂是单质碘。
[0115]
在另一优选例中，所述的碘化试剂是n-碘代丁二酰亚胺。
[0116]
在另一优选例中，所述的溴化试剂是n-溴代丁二酰亚胺。
[0117]
在另一个具体的实施方案中，步骤(c)为：通过含氟烷基试剂与化合物(3)中的溴或碘发生反应，生成含氟基团rf取代的化合物(4)。
[0118]
优选地，所述的rf基团包括：一个或者多个氟原子取代的c
1-6
烷基、一个或者多个氟原子取代的c
1-6
烷基氧基(如三氟甲氧基)、一个或者多个氟原子取代的c
1-6
烷基硫基(如三氟甲硫基)。
[0119]
较优地，所述的含氟烷基试剂包括三氟碘甲烷、五氟碘乙烷、全氟碘代丙烷、全氟碘代丁烷、三氟甲基三甲基硅烷、二氟甲基三甲基硅烷、氟磺酰基二氟乙酸甲酯、三甲基硅
烷基-2-(氟磺酰基)二氟乙酸酯、二氟溴乙酸乙酯，溴二氟乙酸钾盐或者三氟甲硫基银盐。
[0120]
较优地，所述的步骤中加入单质铜、碘化亚铜、溴化亚铜或者氯化亚铜中的一种或者多种，促进反应的发生。
[0121]
在另一优选例中，所述的含氟烷基试剂是全氟碘代丁烷。
[0122]
在另一优选例中，所述的含氟烷基试剂是三氟甲基三甲基硅烷。
[0123]
在另一优选例中，所述的含氟烷基试剂是三氟甲硫基银盐。
[0124]
在另一个具体的实施方案中，步骤(d)：加入脱保护试剂，脱除化合物(4)中的保护基团，获得式(5)化合物。
[0125]
较优地，所述的脱保护试剂包括：盐酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、醋酸、溴化氢、氟化氢、氟化钾、四丁基氟化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三氯化铁、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、四氯化钛、钯碳、氢气、氢氧化钾或者氢氧化钠。
[0126]
针对不同的pg保护基团，选择不同的保护试剂，进行反应，以获得羟基化的式(5)化合物。
[0127]
在另一优选例中，所述的脱保护试剂是钯碳。
[0128]
在另一优选例中，所述的脱保护试剂是三溴化硼。
[0129]
在另一优选例中，所述的脱保护试剂是三氟乙酸。
[0130]
在另一优选例中，所述的脱保护试剂是氢氧化钾。
[0131]
本发明的主要优点包括：
[0132]
本发明提供了一种制备含氟苯并喹啉杂环化合物的方法，该方法能够区域选择性的引入含氟基团，反应的步骤简洁，各步反应的产率高，反应条件温和，试剂来源方便。
[0133]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
[0134]
实施例1
[0135]
化合物5a的制备方法：
[0136][0137]
步骤(a)：化合物1a(24.375g，125mmol，1eq)溶解于300ml dmf中，室温下加入naoh(5.50g，137.5mmol，1.1eq)固体，搅拌1小时。缓慢加入bnbr(苄基溴)(23.512g，137.5mmol，
1.1eq)，室温搅拌过夜。反应体系加入300ml水，用乙酸乙酯进行萃取(250ml三次)，饱和食盐水250ml洗涤有机相，无水硫酸钠进行干燥。减压蒸出溶剂后获得粗产物，粗产物加入石油醚150ml，室温搅拌1小时，过滤并用石油醚洗涤，得到固体产品2a，31.04g，产率87％，产物纯度≥98％。
[0138]
步骤(b)：2-碘酰基苯甲酸(ibx)(15.4g,55mmol,0.55eq)加入到500ml ch3cn和100ml hno3混合溶液中，单质碘(i2)(13.97g,55mmol,0.55eq)加入溶液中并在室温下搅拌1小时。化合物2a(28.5g,100mmol,1eq)溶解于900ml ch3cn溶液中，并加入到上述溶液中，室温下搅拌72小时。反应体系倒入1000ml水中，加入nahco3溶液调节ph＝7。室温下体系加入250ml 10％na2s2o3溶液并搅拌1小时。过滤得到固体粗产物并用少量水和石油醚洗涤。粗产物加入到甲基叔丁基醚中进行搅拌1小时，过滤并用石油醚洗涤，得到产物3a，33.62g，产率82％，产物纯度≥98％，ms(esi):m/z 434(m na

)。
[0139]
步骤(c)：氮气保护下，三口瓶中加入化合物3a(4.11g,10mmol,1.0eq)，铜粉(2.56g,40mmol,4.0eq)和dmso 150ml，加入全氟碘代丁烷
[0140]
cf3cf2cf2cf2i(3.81g,11mmol,1.1eq)，反应体系加热至120℃，搅拌24小时。冷却至室温后，过滤，加入水并用二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，柱层析得到化合物4a，4.12g，产率82％，产物纯度≥98％，ms(esi):m/z 503(m na

)。
[0141]
步骤(d)：化合物4a(12.1g，24mmol)溶解于干燥的400ml thf溶液中，加入10％pd/c(1.3g)，室温下通入氢气(1atm)，搅拌24小时。tlc监测反应完全后，过滤并浓缩有机相。固体加入etoh进行重结晶，过滤后用石油醚洗涤，烘干后得到产品5a，8.84g，产率89％，产物纯度≥99％。
[0142]
5a核磁共振谱图数据：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.90(d,j＝4.8hz,1h),8.36(d,j＝8.4hz,1h),8.24(d,j＝8.9hz,1h),7.93(d,j＝9.0hz,1h),7.80(d,j＝9.9hz,1h),7.68(dd,j＝8.4hz,j＝4.8hz,1h),7.31(d,j＝8.7hz,1h).
19
f nmr(282mhz,cdcl3)δ-81.3(t,j＝8.5hz,3f),-103.2(s,2f),-121.6(s,2f),-126.0(s,2f).
[0143]
实施例2
[0144]
化合物5b的制备方法：
[0145][0146]
步骤(a)：化合物1b(6.27g，30mmol，1eq)溶解于300ml干燥thf中，室温下加入naoh(2.40g，60mmol，2.0eq)固体，硫酸二甲酯(me2so4)(4.0ml，2.0eq)。反应体系加热至80℃回流12小时。tlc监测反应基本完成，冷却，加水淬灭，补加少量naoh至水相强碱性，室温搅拌
30分钟。减压蒸去thf，加入二氯甲烷约150ml萃取，有机相用50ml水洗两遍，干燥后蒸去二氯甲烷得固体产物2b，5.75g，产率86％，产物纯度≥98％。
[0147]
步骤(b)：将化合物2b(7.2g，32.3mmol,1.0eq)溶于300ml乙腈中，向该浅色溶液中加入n-碘代丁二酰亚胺(nis)(8.0g，35.5mmol,1.1eq)，室温搅拌反应20小时后，tlc监测反应基本完成，减压蒸去乙腈，加二氯甲烷200ml，水100ml，并过滤除去部分黄色不溶物，水相用50ml二氯甲烷萃取两次，合并的有机相用50ml饱和食盐水洗涤两次，干燥后蒸去二氯甲烷，得黄色固体。固体用丙酮和石油醚重结晶，得产物3b，8.1g，产率72％，产物纯度≥98％，ms(esi):m/z 372(m na

)。
[0148]
步骤(c)：氮气保护下，三口瓶中加入cucl(24.75g,250mmol,5eq)，kf(14.5g,250mmol,5eq)和400ml干燥的dmf溶液。tmscf3(35.55g,250mmol,5eq)溶解于50ml干燥的dmf中，并在10℃下滴加到上述的溶液中。搅拌0.5小时后，化合物3b(17.45g,50mmol,1eq)的400ml dmf溶液，滴加到反应体系中。加热至80℃搅拌反应18小时。反应溶液冷却至室温后倒入1000ml水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后得到粗产物。用300ml乙醇和10ml四氢呋喃混合溶剂进行重结晶，得到产物4b，12.08g，产率83％，产物纯度≥98％，ms(esi):m/z 314(m na

)。
[0149]
步骤(d)：氮气保护下，化合物4b(12.08g，41.5mmol，1eq)溶解于干燥的400ml干燥的二氯甲烷溶液中，室温下，逐滴滴加1mol/l的bbr3的二氯甲烷溶液41.5ml(41.5mmol，1eq)，搅拌14小时。将反应液缓慢倒入1000ml水中，加4mol/l的naoh溶液中和至ph约7～8。再加入二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，干燥后蒸去二氯甲烷得粗产物，再用乙醇重结晶，得到产物5b，9.66g，产率85％，产物纯度≥99％。
[0150]
5b核磁共振谱图数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.72(s,1h),8.15(d,j＝8.0hz,1h),8.14(s,1h),7.94(d,j＝8.0hz,1h),7.74(d,j＝8.0hz,1h),7.20(d,j＝12.0hz,1h),2.61(s,3h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-57.6(s,3f).
[0151]
实施例3
[0152]
化合物5c的制备方法：
[0153][0154]
反应路线如上所示，操作方式与实施例2类似。其中：
[0155]
步骤(a)采用的保护基团为叔丁氧基甲酰基。
[0156]
步骤(b)溴化试剂为n-溴代丁二酰亚胺(nbs)，3c：ms(esi):m/z 424(m na

)。
[0157]
步骤(c)氟烷基试剂为cf3tms，4c：ms(esi):m/z 414(m na

)。
[0158]
步骤(d)脱保护试剂为三氟乙酸(tfa)，得到5c，该步反应产率88％，产物纯度≥99％。
[0159]
5c核磁共振谱图数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ15.75(s,1h),8.73(s,1h),8.15(d,j＝11.2hz,1h),8.12(s,1h),7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.75(d,j＝9.6hz,1h),7.19(d,j＝8.4hz,1h),2.92(q,j＝7.6hz,2h),1.40(t,j＝7.6hz,3h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-62.8(s,3f).
[0160]
实施例4
[0161]
化合物5d的制备方法：
[0162][0163]
反应路线如上所示，其中步骤(a)、步骤(b)和步骤(d)的操作方式与实施例1相同。
[0164]
步骤(c)：氮气保护下，100毫升四氟玻璃耐压瓶中，加入干燥的氯化亚铜(3.465g，25mmol，5eq)，氟化钾(1.45g，25mmol，5eq)和35毫升无水dmf和无水吡啶(py)，再加入tmscf3(3.555g，35mmol，7eq)，室温搅拌30分钟后，加热至80℃搅拌反应10小时。冷却至室温，加入碘代物3a(2.055g，5mmol，1eq)，加热至80℃反应48小时。冷却至室温，倒入300毫升水中。搅拌30分钟后硅藻土助滤，乙酸乙酯洗涤。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤。干燥有机相，减压浓缩后柱层析纯化得到产物4d，1.61g，产率80％，产物纯度≥99％，ms(esi):m/z 426(m na

)。
[0165]
步骤(d)的操作同实施例1中的步骤(d)，产物5d的产率85％，产物纯度≥99％。
[0166]
5d核磁共振谱图数据：1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.85(d,j＝4.8hz,1h),8.30(d,j＝8.4hz,1h),8.23(d,j＝8.4hz,1h),7.92(d,j＝8.0hz,1h),7.75(d,j＝9.6hz,1h),7.63(dd,j＝8.4hz,j＝4.8hz,1h),7.28(d,j＝9.3hz,1h).
19
f nmr(282mhz,cdcl3)δ-84.0(s,3f),-106.9(s,2f).
[0167]
实施例5
[0168]
化合物5e的制备方法：
[0169][0170]
反应路线如上所示，操作方式与实施例2类似。其中：步骤(a)采用的保护基团为对甲苯磺酰基。步骤(b)溴化试剂为n-碘代丁二酰亚胺，3e：ms(esi):m/z512(m na

)，产率71％。步骤(c)氟烷基试剂为cf3tms，4e：ms(esi):m/z 454(m na

)，产率80％。步骤(d)脱保护试剂为氢氧化钾，得到5e，该步反应产率86％，产物纯度≥99％。
[0171]
5e核磁共振谱图数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.80(dd,j＝4.7hz,1.8hz,1h),8.23(d,j＝8.1hz,1h),8.11(d,j＝8.8hz,1h),7.68(s,1h),7.61(dd,j＝8.0hz,4.6hz,1h),7.23(d,j＝7.6hz,1h),2.88(s,3h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-49.7(s,3f).
[0172]
实施例6
[0173]
化合物5f的制备方法：
[0174][0175]
反应路线如上所示，操作方式与实施例1类似。其中：步骤(a)采用的保护基团为苄基。步骤(b)碘化试剂为单质碘，3a：ms(esi):m/z 434(m na

)。步骤(c)的反应在cubr存在下进行，氟烷基试剂为agscf3(2.0当量)，产率68％。4f：ms(esi):m/z 408(m na

)。步骤(d)脱保护试剂为pd/c-h2，得到5f，该步产率83％，产物纯度≥99％。
[0176]
5f核磁共振谱图数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.85(d,j＝4.6hz,1h),8.58(d,j＝9.2hz,1h),8.32(d,j＝8.0hz,1h),8.04(d,j＝8.4hz,1h),7.81(d,j＝9.2hz,1h),7.63(dd,j＝8.1hz,4.6hz,1h),7.30-7.20(m,1h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-43.8(s,3f).
[0177]
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引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。