吡咯烷衍生物，以及包含其的用于预防或治疗β-淀粉样蛋白或Tau蛋白相关疾病的药物组合物的制作方法

技术特征：
1.一种吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐，由以下化学式i、ii、iii、iv或v表示：在所述化学式i中，x1和x2各自为nh、o或s，y为nh或o，r为h或碳原子数为1至6个的烷基，其中，六元环内的“n”表示其以取代任意选自组成环的6个碳中的一个的方式存在；在所述化学式ii中，x1和x2各自为nh、o或s，y为nh、o或s，r为h或碳原子数为1至6个的烷基；在所述化学式iii中，x1和x2各自为nh或s，r为h或碳原子数为1至6个的烷基；在所述化学式iii中，x1和x2各自为nh、o或s，r为h或碳原子数为1至6个的烷基；在所述化学式v中，x1和x2各自为nh、o或s，r为h或碳原子数为1至6个的烷基。2.根据权利要求1所述的吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述化学式i至v中的r是h或碳原子数为1至4个的烷基。3.根据权利要求1所述的吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述化学式i至v
pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)methylene)-2-thioxothiazolidin-4-one]；(z)-5-(苯并[b]噻吩-3-基亚甲基)-3-乙基-2-硫代咪唑烷-4-酮[(z)-5-(benzo[b]thiophen-3-ylmethylene)-3-ethyl-2-thioxoimidazolidin-4-one]；(z)-5-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)亚甲基)-3-乙基-2-硫代咪唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methylene)-3-ethyl-2-thioxoimidazolidin-4-one]；(z)-5-((1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)亚甲基)-3-乙基-2-硫代咪唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)methylene)-3-ethyl-2-thioxoimidazolidin-4-one]；(z)-5-(苯并[b]噻吩-3-基亚甲基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮[(z)-5-(benzo[b]thiophen-3-ylmethylene)-3-methylimidazolidine-2,4-dione]；(z)-5-((1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)亚甲基)-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)methylene)-3-methylimidazolidine-2,4-dione]；5-(苯并[b]噻吩-3-基亚甲基)-3-甲基-2-硫代咪唑烷-4-酮[5-(benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-3-methyl-2-thioxoimidazolidin-4-one]；(z)-5-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methylene)-2-thioxothiazolidin-4-one]；(z)-5-(噻吩-3-基亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮[(z)-5-(thiophen-3-ylmethylene)thiazolidine-2,4-dione]；5-(呋喃-3-基甲基)噻唑烷-2,4-二酮[5-(furan-3-ylmethyl)thiazolidine-2,4-dione]；5-(噻吩-3-基甲基)噻唑烷-2,4-二酮[5-(thiophen-3-ylmethyl)thiazolidine-2,4-dione]；5-(喹啉-3-基甲基)噻唑烷-2,4-二酮[5-(quinolin-3-ylmethyl)thiazolidine-2,4-dione]；5-((1h-吡咯-3-基)甲基)噻唑烷-2,4-二酮[5-((1h-pyrrol-3-yl)methyl)thiazolidine-2,4-dione]；(z)-5-((1h-吡咯-3-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrol-3-yl)methylene)-2-thioxothiazolidin-4-one]；5-(喹啉-3-基甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮[5-(quinolin-3-ylmethyl)-2-thioxothiazolidin-4-one]；5-((1h-吡咯-3-基)甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮]；[5-((1h-pyrrol-3-yl)methyl)-2-thioxothiazolidin-4-one]；5-(呋喃-3-基甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮[5-(furan-3-ylmethyl)-2-thioxothiazolidin-4-one]；(z)-3-乙基-5-(喹啉-4-基亚甲基)-2-硫代咪唑烷-4-酮[(z)-3-ethyl-5-(quinolin-4-ylmethylene)-2-thioxoimidazolidin-4-one]；(z)-3-乙基-5-(噻吩-3-基亚甲基)-2-硫代咪唑烷-4-酮[(z)-3-ethyl-5-(thiophen-3-ylmethylene)-2-thioxoimidazolidin-4-one]；
((1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)methylene)-3-isopropylimidazolidine-2,4-dione]；(z)-5-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methylene)-2-thioxothiazolidin-4-one]；(z)-5-((1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)methylene)-2-thioxothiazolidin-4-one]；(z)-5-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)亚甲基)-3-甲基-2-硫代噻唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methylene)-3-methyl-2-thioxothiazolidin-4-one]；(z)-5-((1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)亚甲基)-3-甲基-2-硫代噻唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)methylene)-3-methyl-2-thioxothiazolidin-4-one]；(z)-5-((1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)亚甲基)-3-甲基-2-硫代噻唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)methylene)-3-methyl-2-thioxothiazolidin-4-one]；(z)-5-((1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)亚甲基)-3-甲基-2-硫代噻唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)methylene)-3-methyl-2-thioxothiazolidin-4-one]；(z)-5-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)亚甲基)-3-乙基-2-硫代噻唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methylene)-3-ethyl-2-thioxothiazolidin-4-one]；(z)-5-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)亚甲基)-3-异丙基-2-硫代噻唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methylene)-3-isopropyl-2-thioxothiazolidin-4-one]；(z)-5-((1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)亚甲基)-3-异丙基-2-硫代噻唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)methylene)-3-isopropyl-2-thioxothiazolidin-4-one]；(z)-5-((1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)亚甲基)-3-异丙基-2-硫代噻唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)methylene)-3-isopropyl-2-thioxothiazolidin-4-one]；(z)-5-((1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)亚甲基)-3-异丙基-2-硫代噻唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)methylene)-3-isopropyl-2-thioxothiazolidin-4-one]；(z)-5-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)亚甲基)-3-异丙基-2-硫代噁唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methylene)-3-isopropyl-2-thioxooxazolidin-4-one]；(z)-5-((1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)亚甲基)-3-异丙基-2-硫代噁唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)methylene)-3-isopropyl-2-thioxooxazolidin-4-one]；
(z)-5-((1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)亚甲基)-3-异丙基-2-硫代噁唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)methylene)-3-isopropyl-2-thioxooxazolidin-4-one]；(z)-5-((1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)亚甲基)-3-异丙基-2-硫代噁唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)methylene)-3-isopropyl-2-thioxooxazolidin-4-one]；(z)-5-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)亚甲基)-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methylene)-3-isopropylthiazolidine-2,4-dione]；(z)-5-((1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)亚甲基)-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)methylene)-3-isopropylthiazolidine-2,4-dione]；(z)-5-((1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)亚甲基)-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)methylene)-3-isopropylthiazolidine-2,4-dione]；(z)-5-((1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)亚甲基)-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)methylene)-3-isopropylthiazolidine-2,4-dione]；(z)-5-((1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)亚甲基)-3-异丙基-2-硫代咪唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)methylene)-3-isopropyl-2-thioxoimidazolidin-4-one]；(z)-5-((1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)亚甲基)-3-异丙基-2-硫代咪唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3-yl)methylene)-3-isopropyl-2-thioxoimidazolidin-4-one]；以及(z)-5-((1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)亚甲基)-3-异丙基-2-硫代咪唑烷-4-酮[(z)-5-((1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)methylene)-3-isopropyl-2-thioxoimidazolidin-4-one]。7.根据权利要求1所述的吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐用于制备蛋白降解靶向嵌合体化合物。8.一种蛋白降解靶向嵌合体(protac)化合物，其含有权利要求1所述的吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求8所述的蛋白降解靶向嵌合体化合物，其中，所述蛋白降解靶向嵌合体化合物还含有靶结合配体及连接基团。10.根据权利要求8所述的蛋白降解靶向嵌合体化合物，其中，所述蛋白降解靶向嵌合体化合物为由化学式vi表示的tau-1化合物或由化学式vii表示的tau-2化合物。[化学式vi]
[化学式vii]11.一种用于抑制β-淀粉样蛋白聚集的组合物，其包含选自权利要求1至7中任一项所述的吡咯烷衍生物及其药学上可接受的盐、以及权利要求8所述的蛋白降解靶向嵌合体化合物中的至少一种作为有效成分。12.一种用于抑制tau蛋白聚集的组合物，其包含选自权利要求1至7中任一项所述的吡咯烷衍生物及其药学上可接受的盐、以及权利要求8所述的蛋白降解靶向嵌合体化合物中的至少一种作为有效成分。13.一种用于降解β-淀粉样蛋白聚集体的组合物，其包含选自权利要求1至7中任一项所述的吡咯烷衍生物及其药学上可接受的盐、以及权利要求8所述的蛋白降解靶向嵌合体化合物中的至少一种作为有效成分。14.一种用于降解tau蛋白聚集体的组合物，其包含选自权利要求1至7中任一项所述的吡咯烷衍生物及其药学上可接受的盐、以及权利要求8所述的蛋白降解靶向嵌合体化合物中的至少一种作为有效成分。15.一种用于抑制β-淀粉样蛋白聚集的组合物，其包含选自权利要求1至7中任一项所述的吡咯烷衍生物及其药学上可接受的盐、以及权利要求8所述的蛋白降解靶向嵌合体化合物中的至少一种作为有效成分。16.一种用于保护脑神经细胞的组合物，其包含选自权利要求1至7中任一项所述的吡咯烷衍生物及其药学上可接受的盐、以及权利要求8所述的蛋白降解靶向嵌合体化合物中的至少一种作为有效成分。17.根据权利要求16所述的用于保护脑神经细胞的组合物，其中，所述保护脑神经细胞是指保护脑神经细胞免受由β-淀粉样蛋白或tau蛋白的聚集或积累引起的损伤。18.一种用于预防或治疗β-淀粉样蛋白或tau蛋白的聚集或积累相关疾病的组合物，其包括选自权利要求1至7中任一项所述的吡咯烷衍生物及其药学上可接受的盐、以及权利要求8所述的蛋白降解靶向嵌合体化合物中的至少一种作为有效成分。19.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述β-淀粉样蛋白或tau蛋白的聚集或积累
相关疾病为：阿尔茨海默病(alzheimer's disease)、血管性痴呆、轻度认知障碍(mild cognitive impairment)、大脑淀粉样血管病、康氏综合征、淀粉样脑卒中(stroke)、系统性淀粉样变性、荷兰(dutch)型淀粉样变性、tau蛋白病、路易体痴呆(dementia with lewy bodies，dlb)、多发性梗塞性痴呆(multi-infarct dementia，mid)、额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration，ftld)、皮克病(pick's disease)、皮质基底节变性(corticobasal degeneration，cbd)、进行性核上性麻痹(progressive supernuclear，psp)、帕金森氏病或亨廷顿氏病。

技术总结
本发明提供一种新型吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐、以及包含其的具有β-淀粉样蛋白和/或Tau蛋白聚集抑制效果、和/或β-淀粉样蛋白和/或酪蛋白的聚集体降解效果、和/或β-淀粉样蛋白和/或Tau蛋白相关疾病预防和/或治疗效果的药物组合物。或治疗效果的药物组合物。或治疗效果的药物组合物。


技术研发人员：金泳秀 辛芝树 洪起范 柳志勋 李知勋 金多泷 田熙典 宋在瑛 朴晋完 李周锡 李沅锡 金荣奎 金成奂 尹熙晳
受保护的技术使用者：大邱庆北尖端医疗产业振兴财团
技术研发日：2020.12.22
技术公布日：2022/8/26