柠檬酸甘氨酸镁共盐1.相关申请2.本技术要求2019年12月20日提交的名为二价金属柠檬酸甘氨酸共盐的美国申请号62/951724的优先权，其通过引用并入本文。3.关于联邦赞助的研究或开发的声明4.不适用。
背景技术：
：：5.单独使用或混合使用柠檬酸镁盐和双甘氨酸镁盐，通常产生不太理想的属性或性能。三盐基柠檬酸镁显示出差的水溶性，由于低压缩性，在压片应用中难以压缩。双甘氨酸镁具有良好的水溶性，然而，双甘氨酸镁盐也表现出差的压缩指数，并具有非常令人不快的味道，这可能限制了它们在食品、饮料和其他口服应用中的用途。技术实现要素：6.已经在柠檬酸甘氨酸镁共盐中开发了一种新概念，其引入了等摩尔比的柠檬酸和甘氨酸，以2:1:1的金属与配体比率(即,2摩尔mg、1摩尔柠檬酸和1摩尔甘氨酸)用镁完全中和。这种新的共盐减轻了与差的压缩性和低镁负载量有关的问题，并改善了与单独或作为其混合物使用的柠檬酸镁盐和双甘氨酸镁盐有关的水溶性和差的感官特性。7.简而言之，柠檬酸甘氨酸镁共盐具有化学式mg2c8h9no9–xh2o和建议的以下结构:[0008][0009]柠檬酸甘氨酸镁共盐具有1740kg/m3的表观密度。[0010]该柠檬酸甘氨酸镁共盐在约50mpa至约150mpa的压缩压力的范围内是可压缩的。[0011]柠檬酸甘氨酸镁共盐通过将柠檬酸和甘氨酸以1:1的摩尔比混合以形成柠檬酸和甘氨酸溶液的水性反应混合物，然后用具有镁:配体比为1:1的镁源中和该水性反应混合物来制备。[0012]镁源可以是镁、氧化镁、氢氧化镁或碳酸镁。产生共盐的反应机理是:[0013]2mg c6h8o7 c2h5no2→mg2c8h9no9(aq) 4h2(g)[0014]-或-[0015]2mgo c6h8o7 c2h5no2→mg2c8h9no9(aq) 2h2o(l)[0016]-或-[0017]2mg(oh)2 c6h8o7 c2h5no2→mg2c8h9no9(aq) 4h2o(l)[0018]-或-[0019]2mgco3 c6h8o7 c2h5no2→mg2c8h9no9(aq) 2h2o(l) co2(g)[0020]中和步骤包括将摩尔比为1:1的柠檬酸和甘氨酸水溶液中和至ph在8.5-10.5之间，以形成中和的溶液。[0021]然后可以将中和的溶液干燥成自由流动的粉末。[0022]为了证明柠檬酸甘氨酸镁共盐的独特性质，生产其它二价金属与配体比率为2:1:1的共盐的尝试没有成功。这些二价金属包括钙、铜和锌，其中当反应ph通过柠檬酸的第二pka(ph＝4.8)时，不溶的二价金属三盐基柠檬酸盐沉淀，留下溶解在母液中的甘氨酸。使用铁和锰的实验也不成功，因为当接近完全中和酸性溶液所需的ph时，反应物质中的金属迅速氧化。由于所生产的产物的非二价性质，这些反应显然被终止了。附图说明[0023]图1-3示出了双甘氨酸镁、三盐基柠檬酸镁以及双甘氨酸镁和三盐基柠檬酸镁的“组分干共混物”的热重分析(tga)图谱；[0024]图4示出了柠檬酸甘氨酸镁共盐样品的tga图谱；[0025]图5-7分别示出了双甘氨酸镁、三盐基柠檬酸镁和“组分干共混物”的ft-ir光谱；[0026]图8示出了柠檬酸甘氨酸镁共盐样品的ft-ir光谱；[0027]图9-11分别示出了双甘氨酸镁、三盐基柠檬酸镁和柠檬酸甘氨酸镁共盐的sem(扫描电子显微镜)图像；[0028]图12-14分别示出了双甘氨酸镁、三盐基柠檬酸镁和“干共混物”的xrd图谱；[0029]图15示出了柠檬酸甘氨酸镁共盐样品的xrd图谱；[0030]图16-18分别示出了生产柠檬酸甘氨酸钙、柠檬酸甘氨酸铜和柠檬酸甘氨酸锌的失败尝试的xrd图谱；[0031]图19是柠檬酸甘氨酸镁共盐(左)和“组分干共混物”(右)的照片；[0032]图20是柠檬酸甘氨酸镁共盐(左)和“组分干共混物”(右)各自在水中的照片；[0033]图21是柠檬酸甘氨酸镁共盐(左)在水中24小时后的照片；[0034]图22是柠檬酸甘氨酸镁共盐样品的粒径分布图；[0035]图23含有柠檬酸甘氨酸镁共盐样品的压缩曲线；[0036]在附图的多幅图中，将使用相应的附图标记。具体实施方式[0037]以下的具体实施方式通过示例而非限制的方式说明了所要求保护的发明。该说明书将清楚地使本领域技术人员能够制造和使用所要求保护的发明，并且描述了所要求保护的发明的多个实施方案、修改、变型、替代和用途，包括我们目前认为是执行所要求保护的发明的最佳方式。此外，应当理解，所要求保护的发明在其应用中不限于以下描述中阐述的或附图中图示的构造的细节和组件的布置。所要求保护的发明能够有其他实施方案，并且能够以各种方式实践或执行。此外，应该理解，本文使用的用语(phraseology)和术语(terminology)是用于描述，而不应被视为限制。[0038]制备了多个柠檬酸甘氨酸镁共盐的实验室样品，用于证明组成的重要性和与三盐基柠檬酸镁和双甘氨酸镁的对比研究。[0039]正确制备的柠檬酸甘氨酸镁共盐具有分子式为mg2c8h9no9–xh2o，水溶液生产如方程式1中所示以及通过干燥成自由流动的粉末如方程式2中所示。[0040]方程式1：2mgo c6h8o7(aq) c2h5no2(aq)→mg2c8h9no9(aq) 2h2o(l)[0041]方程式2：mg2c8h9no9(aq)→mg2c8h9no9–xh2o(干燥步骤)[0042]据信柠檬酸甘氨酸镁共盐具有以下结构:[0043][0044]镁源可以是氧化镁(如以上方程式1所示)。或者，镁源可以是镁、氢氧化镁或碳酸镁(即,mg、mg(oh)2或mgco3)。在这种情况下，方程式1将显示为以下的方程式1b-1d：[0045]方程式1b:2mg c6h8o7 c2h5no2→mg2c8h9no9(aq) 4h2(g)[0046]方程式1c:2mg(oh)2 c6h8o7 c2h5no2→mg2c8h9no9(aq) 4h2o(l)[0047]方程式1d:2mgco3 c6h8o7 c2h5no2→mg2c8h9no9(aq) 2h2o(l) co2(g)[0048]柠檬酸甘氨酸镁共盐的分子量为311.8g/mol，镁含量为15.6％(以无水计)。根据干燥程度，共盐通常含有0.0-20.0％的水。[0049]为了证明组成的重要性和产品的优越性，实施了经典化学方法(分析)、热重分析(tga)、红外光谱(ft-ir)、x射线衍射(xrd)、水溶性和感官(味道)测试。[0050]为了有助于组成和比较，通过将1/2摩尔柠檬酸镁三碱水合物与1/2摩尔双甘氨酸镁混合来制备干共混物。这种干共混物具有与柠檬酸甘氨酸二镁(2摩尔mg，1摩尔柠檬酸和1摩尔甘氨酸)相同的1:1的金属与配体摩尔比。该样品将进一步被称为“组分干共混物”,并将用于帮助证明新的柠檬酸甘氨酸镁共盐相对于单独的三盐基柠檬酸镁和双甘氨酸镁的组成独特性以及优越性。[0051]经典化学方法[0052]制备柠檬酸甘氨酸镁共盐的研究样品(样品a和b)和中试样品(样品c),并使用edta滴定法分析镁含量。通过tga测定两个样品的水含量，从而可以计算无水镁含量并与理论无水镁含量进行比较。表1所示的三个样品都含有精确的理论镁量，这与柠檬酸甘氨酸二镁共盐的制剂一致。[0053]表1[0054]柠檬酸甘氨酸镁共盐的镁含量、水含量和理论分析值[0055][0056][0057]热重分析(tga)[0058]tga不仅用于精确测定如表1所示的所产生的共盐的水含量，还用于证明该共盐相对于三盐基柠檬酸镁、双甘氨酸镁和本发明说明书中所述的“组分干共混物”的独特性。图1-3示出了双甘氨酸镁、三盐基柠檬酸镁和“组分干共混物”的tga图谱。[0059]从图1和图2中可以清楚地看出，双甘氨酸镁和三盐基柠檬酸镁的tga图是高度有序的，且表明在小的温度范围内释放出结晶水，这由重量(％)信号的陡峭斜率证明。图3中“组分干共混物”的tga也示出了这种类型的失水图谱。本领域技术人员也将认识到“组分干共混物”tga显示三盐基柠檬酸镁和双甘氨酸镁重量损失事件。[0060]图4示出了根据实施例1(下文)的方法制备的柠檬酸甘氨酸镁共盐样品的tga图谱。显然，这种模式不同于图1-3中看到的模式，因为重量损失事件发生在非常宽的温度范围内。这些类型的tga图谱表明是无定形固体。[0061]如果共盐样品仅仅是柠檬酸镁和双甘氨酸镁的共沉淀，tga图将看起来与图3相同。然而，这种共盐技术不是单独的柠檬酸镁和双甘氨酸镁组分的共沉淀产物，而是一种独特的化学实体，如通过比较图3和图4所证明的。也就是说，tga图表明该产物不仅仅是柠檬酸镁和双甘氨酸镁的混合物，而是一种独特的化合物。[0062]红外光谱也用于证明该共盐对三盐基柠檬酸镁、双甘氨酸镁和本发明说明书中描述的“组分干共混物”的独特性。图5-7示出了双甘氨酸镁、三盐基柠檬酸镁和“组分干共混物”的ft-ir光谱。[0063]双甘氨酸镁(图5)在1572、1404、1319、1107和1036cm-1的指纹区域显示出强吸收，并且强吸收分布在约630至820cm-1之间。[0064]三盐基柠檬酸镁(图6)在1573、1413、1271、1107和1140cm-1的指纹区域具有强吸收，并且较弱的不明确的吸收分布在约391至634cm-1之间。[0065]“组分干共混物”(图7)在1587、1413、1271和1136cm-1的指纹区域具有强吸收。仔细观察它的强吸收和峰形，本领域技术人员会发现这确实是一种物理混合，因为独立光谱(图5和图6)的两个方面都是可见的，但被彼此减弱了。[0066]图8示出了柠檬酸甘氨酸镁共盐(样品a)的ft-ir光谱。共盐在1566和1400cm-1的指纹区具有强吸收。注意到，图5-7中发现的750-1350cm-1之间的尖锐吸光度要么已经消失，要么已经大幅变宽。[0067]图7中的“组分干共混物”和图8中的柠檬酸甘氨酸镁共盐的ft-ir光谱是基本上不同的，这提供有力的证据证明了共盐是一种独特的实体或化合物，而不仅是柠檬酸镁和双甘氨酸镁组分的共混物或混合物。[0068]通过扫描电子显微镜的颗粒形貌[0069]柠檬酸甘氨酸镁共盐的独特性质可以通过三盐基柠檬酸镁和甘氨酸镁证明并可以与其区分。图9-11分别示出了双甘氨酸镁、三盐基柠檬酸镁和柠檬酸甘氨酸镁共盐的sem(扫描电子显微镜)图像。[0070]如图9所示，双甘氨酸镁具有多晶外观，由许多不同尺寸和取向的微晶组成。图10所示的三盐基柠檬酸镁的sem图像显示了由单/三斜晶系板层决定的单一类型的结晶度。[0071]图11所示的柠檬酸甘氨酸镁共盐的sem图像证明了该产品的无定形性质。缺少在双甘氨酸镁中发现的多晶微晶或在三盐基柠檬酸镁中发现的三斜晶板表明这种共盐不仅仅是三盐基柠檬酸镁和双甘氨酸镁的共沉淀混合物，而是独特的化学实体或化合物。[0072]x射线衍射(xrd)图谱分析[0073]如热重分析和扫描电子显微镜的颗粒形貌所述，双甘氨酸镁和三盐基柠檬酸镁是相对高结晶的材料，且原样具有非常独特且可重复的xrd图谱(如图12和13所示)。[0074]同样，上述“组分干共混物”显示出与双甘氨酸镁和三盐基柠檬酸镁一致的独特的xrd图谱(如图14所示)。[0075]由于柠檬酸甘氨酸镁共盐的无定形性质，如通过扫描电子显微镜的颗粒形貌中所示，该化合物通过xrd(如图15所示)没有示出任何程度的结晶度。[0076]“组分干共混物”显示双甘氨酸镁和三盐基柠檬酸镁θ信号，而柠檬酸甘氨酸共盐不显示，这一事实提供了有力的证据，证明该共盐是独特的实体(化合物)，而不仅仅是组分的共混物。[0077]水溶性[0078]已知甘氨酸镁具有良好的水溶性，而柠檬酸镁没有。与上述“组分干共混物”不同，柠檬酸甘氨酸镁共盐具有优异的水溶性。为了证明，在室温下，将10g柠檬酸甘氨酸镁共盐和10g“组分干共混物”(图19)同时各自加入到90g去离子水中。一旦开始搅拌，柠檬酸甘氨酸镁共盐样品几乎立即进入溶液，而“组分干共混物”样品是不溶的浆液(图20)。搅拌5分钟后，柠檬酸甘氨酸镁共盐样品已形成透明且无色的溶液，而“组分干共混物”样品仍然是浆液。[0079]将透明且无色的10％w/w柠檬酸甘氨酸镁共盐溶液静置24小时。对共盐样品溶液的检查(图21)表明，放在初始溶液上的透明且无色标记没有变化，从而证明了柠檬酸甘氨酸镁共盐的水稳定性。[0080]压缩性[0081]使用装有仪器的carver压机评估柠檬酸甘氨酸镁的第二个样品的压缩性。使用0.4”x0.9”的矩形工具压制约1.6g、5mm厚的片。没有使用赋形剂。工具的侧面稍微撒上硬脂酸镁，以促进片排出并消除粘附。使用ta.xt2-plus质构分析仪(来自英国萨里的stablemicro系统)对片施加三点弯曲应力。测量压坯的弯曲强度和杨氏模量。此外，通过片的重量和尺寸测量值计算压实密度。[0082]尝试比较柠檬酸甘氨酸镁与单个盐、三原柠檬酸镁和双甘氨酸镁的压缩性。然而，这些材料的特征在于可压缩性不足，并且在目前的实验条件下没有获得粘性片。[0083]此外，测量了柠檬酸甘氨酸二镁共盐的粒径分布和表观密度。图22示出了柠檬酸甘氨酸二镁的第二个样品的粒径分布。[0084]柠檬酸甘氨酸镁共盐的特征在于表观密度为1740kg/m3。[0085]图23示出了片的压缩曲线。[0086]在较高压力下，产品被过度压缩，然而柠檬酸甘氨酸镁共盐在约50mpa至约150mpa的压缩压力范围内是可压缩的。如前所述，单独的柠檬酸盐和甘氨酸盐无法压片。[0087]感官特性[0088]双甘氨酸盐通常味道相当不好，并且经常与风味掩蔽剂结合使用以获得可口的最终产品。内部味道测试小组已经证实柠檬酸甘氨酸镁共盐的味道特性远远优于单独的双甘氨酸镁。[0089]实施例：[0090]前两个实施例展示了柠檬酸甘氨酸镁共盐的制备。[0091]实施例1：柠檬酸甘氨酸镁共盐的实验室规模制备。[0092]制备溶解在1000g水中的包含96.2g无水柠檬酸和37.5g甘氨酸的水性反应混合物。将水性反应混合物加热至约60℃-80℃。用40.3g氧化镁中和所得酸溶液，并在约60℃-80℃下在4-8小时消化期间将ph调节至约8.5-10.5。一旦ph稳定，所得反应物质含有155.9g柠檬酸甘氨酸镁共盐,其金属与配体的比率为1:1,保留在溶液中。过滤反应物质以除去任何未反应的氧化镁和其它外来物质。将滤液干燥以产生含有柠檬酸甘氨酸镁共盐(其金属与配体的比率为1:1，且水分含量为0.0-20.0％)的自由流动粉末。[0093]实施例2：柠檬酸甘氨酸镁共盐的中试规模制备。[0094]制备溶解在25kg水中的包含2.41kg无水柠檬酸和0.94kg甘氨酸的水性反应混合物。将该混合物加热至约60℃-80℃。用1.1kg氧化镁中和所得酸溶液，并在约60℃-80℃下在4-8小时的消化期间将ph调节至约8.5-10.5。一旦ph稳定，所得反应物质含有3.90kg柠檬酸甘氨酸镁共盐,其金属与配体的比率为1:1,保留在溶液中。过滤反应物质以除去任何未反应的氧化镁和其它外来物质。将滤液干燥以产生含有柠檬酸甘氨酸镁共盐(其金属与配体的比率为1:1，且水分含量为0.0-20.0％)的自由流动粉末。[0095]最初认为相同的方法可用于制备与其它二价金属，例如锌、钙、铁(亚铁)、锶、铬、铜、镍、锰和钼类似的共盐。然而，如以下实施例3-7所示，生产柠檬酸甘氨酸钙、柠檬酸甘氨酸铜、柠檬酸甘氨酸锌、柠檬酸甘氨酸亚铁和柠檬酸甘氨酸锰共盐的尝试不起作用。如果可以是可生产的，这些盐将需要通过另一种途径来生产。[0096]实施例3：柠檬酸甘氨酸钙共盐的实验室规模制备。[0097]制备溶解在1000g水中的包含96.2g无水柠檬酸和37.5g甘氨酸的水性反应混合物。将该混合物加热至约60℃-80℃。用74.1g氧化镁中和所得酸溶液，并在约60℃-80℃下在4-8小时消化期间将ph调节至约8.5-10.5。一旦ph升至高于约4.8，反应物产生大量白色沉淀。过滤反应物以分离沉淀物。干燥沉淀物以产生如xrd所示的(参见图16)仅含柠檬酸钙的自由流动粉末。没有产生所期望的柠檬酸甘氨酸钙共盐。[0098]实施例4：柠檬酸甘氨酸铜共盐的实验室规模制备。[0099]制备溶解在1000g水中的包含96.2g无水柠檬酸和37.5g甘氨酸的水性反应混合物。将该混合物加热至约60℃-80℃。用110.6g的碱式碳酸铜中和所得酸溶液，并在约60℃-80℃下在4-8小时消化期间将ph调节至约8.5-10.5。一旦ph升至高于约4.8，反应物质产生大量蓝色/绿色沉淀。过滤反应物质以分离沉淀物。干燥沉淀物以产生如xrd所示的(参见图17)仅含柠檬酸铜的自由流动粉末。没有产生所期望的柠檬酸甘氨酸铜共盐。[0100]实施例5：柠檬酸甘氨酸锌共盐的实验室规模制备。[0101]制备溶解在1000g水中的包含96.2g无水柠檬酸和37.5g甘氨酸的水性反应混合物。将该混合物加热至约60℃-80℃。用81.4g氧化锌中和所得酸溶液，并在约60℃-80℃下在4-8小时的消化期间将ph调节至约8.5-10.5。一旦ph升至高于约4.8，反应物产生大量白色沉淀。过滤反应物质以分离沉淀物。干燥沉淀物以产生如xrd所示的(参见图18)仅含柠檬酸锌的自由流动粉末。没有产生所期望的柠檬酸甘氨酸锌共盐。[0102]实施例6：柠檬酸甘氨酸压铁共盐的实验室规模制备。[0103]制备溶解在1000g水中的包含96.2g无水柠檬酸和37.5g甘氨酸的水性反应混合物。将该混合物加热至约60℃-80℃。用55.85g铁粉中和所得酸溶液，并在约60℃-80℃下在4-8小时的消化期间将ph调节至约8.5-10.5。一旦ph升至高于约7.0，反应物质明显变暗，因为所述铁(ii)被氧化成铁(iii)。由于所述铁的氧化，不能以100％的纯度生产所期望的柠檬酸甘氨酸亚铁，因此反应被终止。[0104]实施例7：柠檬酸甘氨酸锰共盐的实验室规模制备。[0105]制备溶解在1000g水中的包含96.2g无水柠檬酸和37.5g甘氨酸的水性反应混合物。将该混合物加热至约60℃-80℃。用54.9g锰粉中和所得酸溶液，并在约60℃-80℃下在4-8小时的消化期间将ph调节至约8.5-10.5。一旦ph升至高于约6.0，反应物质明显变暗，因为锰(ii)正在氧化并产生不溶的二氧化锰沉淀。由于所述锰的氧化，不能以100％的纯度生产所期望的柠檬酸甘氨酸二价锰，因此反应被终止。[0106]鉴于以上所述，可以看出，已经实现了本发明的多个目的和优点，并且已经获得了其他有利的结果。[0107]由于在不脱离本发明的范围的情况下，可以对上述结构进行各种改变，因此上述描述中包含的或附图中示出的所有内容应该被解释为说明性的，而不是限制性的。当前第1页12当前第1页12
背景技术：
：：5.单独使用或混合使用柠檬酸镁盐和双甘氨酸镁盐，通常产生不太理想的属性或性能。三盐基柠檬酸镁显示出差的水溶性，由于低压缩性，在压片应用中难以压缩。双甘氨酸镁具有良好的水溶性，然而，双甘氨酸镁盐也表现出差的压缩指数，并具有非常令人不快的味道，这可能限制了它们在食品、饮料和其他口服应用中的用途。技术实现要素：6.已经在柠檬酸甘氨酸镁共盐中开发了一种新概念，其引入了等摩尔比的柠檬酸和甘氨酸，以2:1:1的金属与配体比率(即,2摩尔mg、1摩尔柠檬酸和1摩尔甘氨酸)用镁完全中和。这种新的共盐减轻了与差的压缩性和低镁负载量有关的问题，并改善了与单独或作为其混合物使用的柠檬酸镁盐和双甘氨酸镁盐有关的水溶性和差的感官特性。7.简而言之，柠檬酸甘氨酸镁共盐具有化学式mg2c8h9no9–xh2o和建议的以下结构:[0008][0009]柠檬酸甘氨酸镁共盐具有1740kg/m3的表观密度。[0010]该柠檬酸甘氨酸镁共盐在约50mpa至约150mpa的压缩压力的范围内是可压缩的。[0011]柠檬酸甘氨酸镁共盐通过将柠檬酸和甘氨酸以1:1的摩尔比混合以形成柠檬酸和甘氨酸溶液的水性反应混合物，然后用具有镁:配体比为1:1的镁源中和该水性反应混合物来制备。[0012]镁源可以是镁、氧化镁、氢氧化镁或碳酸镁。产生共盐的反应机理是:[0013]2mg c6h8o7 c2h5no2→mg2c8h9no9(aq) 4h2(g)[0014]-或-[0015]2mgo c6h8o7 c2h5no2→mg2c8h9no9(aq) 2h2o(l)[0016]-或-[0017]2mg(oh)2 c6h8o7 c2h5no2→mg2c8h9no9(aq) 4h2o(l)[0018]-或-[0019]2mgco3 c6h8o7 c2h5no2→mg2c8h9no9(aq) 2h2o(l) co2(g)[0020]中和步骤包括将摩尔比为1:1的柠檬酸和甘氨酸水溶液中和至ph在8.5-10.5之间，以形成中和的溶液。[0021]然后可以将中和的溶液干燥成自由流动的粉末。[0022]为了证明柠檬酸甘氨酸镁共盐的独特性质，生产其它二价金属与配体比率为2:1:1的共盐的尝试没有成功。这些二价金属包括钙、铜和锌，其中当反应ph通过柠檬酸的第二pka(ph＝4.8)时，不溶的二价金属三盐基柠檬酸盐沉淀，留下溶解在母液中的甘氨酸。使用铁和锰的实验也不成功，因为当接近完全中和酸性溶液所需的ph时，反应物质中的金属迅速氧化。由于所生产的产物的非二价性质，这些反应显然被终止了。附图说明[0023]图1-3示出了双甘氨酸镁、三盐基柠檬酸镁以及双甘氨酸镁和三盐基柠檬酸镁的“组分干共混物”的热重分析(tga)图谱；[0024]图4示出了柠檬酸甘氨酸镁共盐样品的tga图谱；[0025]图5-7分别示出了双甘氨酸镁、三盐基柠檬酸镁和“组分干共混物”的ft-ir光谱；[0026]图8示出了柠檬酸甘氨酸镁共盐样品的ft-ir光谱；[0027]图9-11分别示出了双甘氨酸镁、三盐基柠檬酸镁和柠檬酸甘氨酸镁共盐的sem(扫描电子显微镜)图像；[0028]图12-14分别示出了双甘氨酸镁、三盐基柠檬酸镁和“干共混物”的xrd图谱；[0029]图15示出了柠檬酸甘氨酸镁共盐样品的xrd图谱；[0030]图16-18分别示出了生产柠檬酸甘氨酸钙、柠檬酸甘氨酸铜和柠檬酸甘氨酸锌的失败尝试的xrd图谱；[0031]图19是柠檬酸甘氨酸镁共盐(左)和“组分干共混物”(右)的照片；[0032]图20是柠檬酸甘氨酸镁共盐(左)和“组分干共混物”(右)各自在水中的照片；[0033]图21是柠檬酸甘氨酸镁共盐(左)在水中24小时后的照片；[0034]图22是柠檬酸甘氨酸镁共盐样品的粒径分布图；[0035]图23含有柠檬酸甘氨酸镁共盐样品的压缩曲线；[0036]在附图的多幅图中，将使用相应的附图标记。具体实施方式[0037]以下的具体实施方式通过示例而非限制的方式说明了所要求保护的发明。该说明书将清楚地使本领域技术人员能够制造和使用所要求保护的发明，并且描述了所要求保护的发明的多个实施方案、修改、变型、替代和用途，包括我们目前认为是执行所要求保护的发明的最佳方式。此外，应当理解，所要求保护的发明在其应用中不限于以下描述中阐述的或附图中图示的构造的细节和组件的布置。所要求保护的发明能够有其他实施方案，并且能够以各种方式实践或执行。此外，应该理解，本文使用的用语(phraseology)和术语(terminology)是用于描述，而不应被视为限制。[0038]制备了多个柠檬酸甘氨酸镁共盐的实验室样品，用于证明组成的重要性和与三盐基柠檬酸镁和双甘氨酸镁的对比研究。[0039]正确制备的柠檬酸甘氨酸镁共盐具有分子式为mg2c8h9no9–xh2o，水溶液生产如方程式1中所示以及通过干燥成自由流动的粉末如方程式2中所示。[0040]方程式1：2mgo c6h8o7(aq) c2h5no2(aq)→mg2c8h9no9(aq) 2h2o(l)[0041]方程式2：mg2c8h9no9(aq)→mg2c8h9no9–xh2o(干燥步骤)[0042]据信柠檬酸甘氨酸镁共盐具有以下结构:[0043][0044]镁源可以是氧化镁(如以上方程式1所示)。或者，镁源可以是镁、氢氧化镁或碳酸镁(即,mg、mg(oh)2或mgco3)。在这种情况下，方程式1将显示为以下的方程式1b-1d：[0045]方程式1b:2mg c6h8o7 c2h5no2→mg2c8h9no9(aq) 4h2(g)[0046]方程式1c:2mg(oh)2 c6h8o7 c2h5no2→mg2c8h9no9(aq) 4h2o(l)[0047]方程式1d:2mgco3 c6h8o7 c2h5no2→mg2c8h9no9(aq) 2h2o(l) co2(g)[0048]柠檬酸甘氨酸镁共盐的分子量为311.8g/mol，镁含量为15.6％(以无水计)。根据干燥程度，共盐通常含有0.0-20.0％的水。[0049]为了证明组成的重要性和产品的优越性，实施了经典化学方法(分析)、热重分析(tga)、红外光谱(ft-ir)、x射线衍射(xrd)、水溶性和感官(味道)测试。[0050]为了有助于组成和比较，通过将1/2摩尔柠檬酸镁三碱水合物与1/2摩尔双甘氨酸镁混合来制备干共混物。这种干共混物具有与柠檬酸甘氨酸二镁(2摩尔mg，1摩尔柠檬酸和1摩尔甘氨酸)相同的1:1的金属与配体摩尔比。该样品将进一步被称为“组分干共混物”,并将用于帮助证明新的柠檬酸甘氨酸镁共盐相对于单独的三盐基柠檬酸镁和双甘氨酸镁的组成独特性以及优越性。[0051]经典化学方法[0052]制备柠檬酸甘氨酸镁共盐的研究样品(样品a和b)和中试样品(样品c),并使用edta滴定法分析镁含量。通过tga测定两个样品的水含量，从而可以计算无水镁含量并与理论无水镁含量进行比较。表1所示的三个样品都含有精确的理论镁量，这与柠檬酸甘氨酸二镁共盐的制剂一致。[0053]表1[0054]柠檬酸甘氨酸镁共盐的镁含量、水含量和理论分析值[0055][0056][0057]热重分析(tga)[0058]tga不仅用于精确测定如表1所示的所产生的共盐的水含量，还用于证明该共盐相对于三盐基柠檬酸镁、双甘氨酸镁和本发明说明书中所述的“组分干共混物”的独特性。图1-3示出了双甘氨酸镁、三盐基柠檬酸镁和“组分干共混物”的tga图谱。[0059]从图1和图2中可以清楚地看出，双甘氨酸镁和三盐基柠檬酸镁的tga图是高度有序的，且表明在小的温度范围内释放出结晶水，这由重量(％)信号的陡峭斜率证明。图3中“组分干共混物”的tga也示出了这种类型的失水图谱。本领域技术人员也将认识到“组分干共混物”tga显示三盐基柠檬酸镁和双甘氨酸镁重量损失事件。[0060]图4示出了根据实施例1(下文)的方法制备的柠檬酸甘氨酸镁共盐样品的tga图谱。显然，这种模式不同于图1-3中看到的模式，因为重量损失事件发生在非常宽的温度范围内。这些类型的tga图谱表明是无定形固体。[0061]如果共盐样品仅仅是柠檬酸镁和双甘氨酸镁的共沉淀，tga图将看起来与图3相同。然而，这种共盐技术不是单独的柠檬酸镁和双甘氨酸镁组分的共沉淀产物，而是一种独特的化学实体，如通过比较图3和图4所证明的。也就是说，tga图表明该产物不仅仅是柠檬酸镁和双甘氨酸镁的混合物，而是一种独特的化合物。[0062]红外光谱也用于证明该共盐对三盐基柠檬酸镁、双甘氨酸镁和本发明说明书中描述的“组分干共混物”的独特性。图5-7示出了双甘氨酸镁、三盐基柠檬酸镁和“组分干共混物”的ft-ir光谱。[0063]双甘氨酸镁(图5)在1572、1404、1319、1107和1036cm-1的指纹区域显示出强吸收，并且强吸收分布在约630至820cm-1之间。[0064]三盐基柠檬酸镁(图6)在1573、1413、1271、1107和1140cm-1的指纹区域具有强吸收，并且较弱的不明确的吸收分布在约391至634cm-1之间。[0065]“组分干共混物”(图7)在1587、1413、1271和1136cm-1的指纹区域具有强吸收。仔细观察它的强吸收和峰形，本领域技术人员会发现这确实是一种物理混合，因为独立光谱(图5和图6)的两个方面都是可见的，但被彼此减弱了。[0066]图8示出了柠檬酸甘氨酸镁共盐(样品a)的ft-ir光谱。共盐在1566和1400cm-1的指纹区具有强吸收。注意到，图5-7中发现的750-1350cm-1之间的尖锐吸光度要么已经消失，要么已经大幅变宽。[0067]图7中的“组分干共混物”和图8中的柠檬酸甘氨酸镁共盐的ft-ir光谱是基本上不同的，这提供有力的证据证明了共盐是一种独特的实体或化合物，而不仅是柠檬酸镁和双甘氨酸镁组分的共混物或混合物。[0068]通过扫描电子显微镜的颗粒形貌[0069]柠檬酸甘氨酸镁共盐的独特性质可以通过三盐基柠檬酸镁和甘氨酸镁证明并可以与其区分。图9-11分别示出了双甘氨酸镁、三盐基柠檬酸镁和柠檬酸甘氨酸镁共盐的sem(扫描电子显微镜)图像。[0070]如图9所示，双甘氨酸镁具有多晶外观，由许多不同尺寸和取向的微晶组成。图10所示的三盐基柠檬酸镁的sem图像显示了由单/三斜晶系板层决定的单一类型的结晶度。[0071]图11所示的柠檬酸甘氨酸镁共盐的sem图像证明了该产品的无定形性质。缺少在双甘氨酸镁中发现的多晶微晶或在三盐基柠檬酸镁中发现的三斜晶板表明这种共盐不仅仅是三盐基柠檬酸镁和双甘氨酸镁的共沉淀混合物，而是独特的化学实体或化合物。[0072]x射线衍射(xrd)图谱分析[0073]如热重分析和扫描电子显微镜的颗粒形貌所述，双甘氨酸镁和三盐基柠檬酸镁是相对高结晶的材料，且原样具有非常独特且可重复的xrd图谱(如图12和13所示)。[0074]同样，上述“组分干共混物”显示出与双甘氨酸镁和三盐基柠檬酸镁一致的独特的xrd图谱(如图14所示)。[0075]由于柠檬酸甘氨酸镁共盐的无定形性质，如通过扫描电子显微镜的颗粒形貌中所示，该化合物通过xrd(如图15所示)没有示出任何程度的结晶度。[0076]“组分干共混物”显示双甘氨酸镁和三盐基柠檬酸镁θ信号，而柠檬酸甘氨酸共盐不显示，这一事实提供了有力的证据，证明该共盐是独特的实体(化合物)，而不仅仅是组分的共混物。[0077]水溶性[0078]已知甘氨酸镁具有良好的水溶性，而柠檬酸镁没有。与上述“组分干共混物”不同，柠檬酸甘氨酸镁共盐具有优异的水溶性。为了证明，在室温下，将10g柠檬酸甘氨酸镁共盐和10g“组分干共混物”(图19)同时各自加入到90g去离子水中。一旦开始搅拌，柠檬酸甘氨酸镁共盐样品几乎立即进入溶液，而“组分干共混物”样品是不溶的浆液(图20)。搅拌5分钟后，柠檬酸甘氨酸镁共盐样品已形成透明且无色的溶液，而“组分干共混物”样品仍然是浆液。[0079]将透明且无色的10％w/w柠檬酸甘氨酸镁共盐溶液静置24小时。对共盐样品溶液的检查(图21)表明，放在初始溶液上的透明且无色标记没有变化，从而证明了柠檬酸甘氨酸镁共盐的水稳定性。[0080]压缩性[0081]使用装有仪器的carver压机评估柠檬酸甘氨酸镁的第二个样品的压缩性。使用0.4”x0.9”的矩形工具压制约1.6g、5mm厚的片。没有使用赋形剂。工具的侧面稍微撒上硬脂酸镁，以促进片排出并消除粘附。使用ta.xt2-plus质构分析仪(来自英国萨里的stablemicro系统)对片施加三点弯曲应力。测量压坯的弯曲强度和杨氏模量。此外，通过片的重量和尺寸测量值计算压实密度。[0082]尝试比较柠檬酸甘氨酸镁与单个盐、三原柠檬酸镁和双甘氨酸镁的压缩性。然而，这些材料的特征在于可压缩性不足，并且在目前的实验条件下没有获得粘性片。[0083]此外，测量了柠檬酸甘氨酸二镁共盐的粒径分布和表观密度。图22示出了柠檬酸甘氨酸二镁的第二个样品的粒径分布。[0084]柠檬酸甘氨酸镁共盐的特征在于表观密度为1740kg/m3。[0085]图23示出了片的压缩曲线。[0086]在较高压力下，产品被过度压缩，然而柠檬酸甘氨酸镁共盐在约50mpa至约150mpa的压缩压力范围内是可压缩的。如前所述，单独的柠檬酸盐和甘氨酸盐无法压片。[0087]感官特性[0088]双甘氨酸盐通常味道相当不好，并且经常与风味掩蔽剂结合使用以获得可口的最终产品。内部味道测试小组已经证实柠檬酸甘氨酸镁共盐的味道特性远远优于单独的双甘氨酸镁。[0089]实施例：[0090]前两个实施例展示了柠檬酸甘氨酸镁共盐的制备。[0091]实施例1：柠檬酸甘氨酸镁共盐的实验室规模制备。[0092]制备溶解在1000g水中的包含96.2g无水柠檬酸和37.5g甘氨酸的水性反应混合物。将水性反应混合物加热至约60℃-80℃。用40.3g氧化镁中和所得酸溶液，并在约60℃-80℃下在4-8小时消化期间将ph调节至约8.5-10.5。一旦ph稳定，所得反应物质含有155.9g柠檬酸甘氨酸镁共盐,其金属与配体的比率为1:1,保留在溶液中。过滤反应物质以除去任何未反应的氧化镁和其它外来物质。将滤液干燥以产生含有柠檬酸甘氨酸镁共盐(其金属与配体的比率为1:1，且水分含量为0.0-20.0％)的自由流动粉末。[0093]实施例2：柠檬酸甘氨酸镁共盐的中试规模制备。[0094]制备溶解在25kg水中的包含2.41kg无水柠檬酸和0.94kg甘氨酸的水性反应混合物。将该混合物加热至约60℃-80℃。用1.1kg氧化镁中和所得酸溶液，并在约60℃-80℃下在4-8小时的消化期间将ph调节至约8.5-10.5。一旦ph稳定，所得反应物质含有3.90kg柠檬酸甘氨酸镁共盐,其金属与配体的比率为1:1,保留在溶液中。过滤反应物质以除去任何未反应的氧化镁和其它外来物质。将滤液干燥以产生含有柠檬酸甘氨酸镁共盐(其金属与配体的比率为1:1，且水分含量为0.0-20.0％)的自由流动粉末。[0095]最初认为相同的方法可用于制备与其它二价金属，例如锌、钙、铁(亚铁)、锶、铬、铜、镍、锰和钼类似的共盐。然而，如以下实施例3-7所示，生产柠檬酸甘氨酸钙、柠檬酸甘氨酸铜、柠檬酸甘氨酸锌、柠檬酸甘氨酸亚铁和柠檬酸甘氨酸锰共盐的尝试不起作用。如果可以是可生产的，这些盐将需要通过另一种途径来生产。[0096]实施例3：柠檬酸甘氨酸钙共盐的实验室规模制备。[0097]制备溶解在1000g水中的包含96.2g无水柠檬酸和37.5g甘氨酸的水性反应混合物。将该混合物加热至约60℃-80℃。用74.1g氧化镁中和所得酸溶液，并在约60℃-80℃下在4-8小时消化期间将ph调节至约8.5-10.5。一旦ph升至高于约4.8，反应物产生大量白色沉淀。过滤反应物以分离沉淀物。干燥沉淀物以产生如xrd所示的(参见图16)仅含柠檬酸钙的自由流动粉末。没有产生所期望的柠檬酸甘氨酸钙共盐。[0098]实施例4：柠檬酸甘氨酸铜共盐的实验室规模制备。[0099]制备溶解在1000g水中的包含96.2g无水柠檬酸和37.5g甘氨酸的水性反应混合物。将该混合物加热至约60℃-80℃。用110.6g的碱式碳酸铜中和所得酸溶液，并在约60℃-80℃下在4-8小时消化期间将ph调节至约8.5-10.5。一旦ph升至高于约4.8，反应物质产生大量蓝色/绿色沉淀。过滤反应物质以分离沉淀物。干燥沉淀物以产生如xrd所示的(参见图17)仅含柠檬酸铜的自由流动粉末。没有产生所期望的柠檬酸甘氨酸铜共盐。[0100]实施例5：柠檬酸甘氨酸锌共盐的实验室规模制备。[0101]制备溶解在1000g水中的包含96.2g无水柠檬酸和37.5g甘氨酸的水性反应混合物。将该混合物加热至约60℃-80℃。用81.4g氧化锌中和所得酸溶液，并在约60℃-80℃下在4-8小时的消化期间将ph调节至约8.5-10.5。一旦ph升至高于约4.8，反应物产生大量白色沉淀。过滤反应物质以分离沉淀物。干燥沉淀物以产生如xrd所示的(参见图18)仅含柠檬酸锌的自由流动粉末。没有产生所期望的柠檬酸甘氨酸锌共盐。[0102]实施例6：柠檬酸甘氨酸压铁共盐的实验室规模制备。[0103]制备溶解在1000g水中的包含96.2g无水柠檬酸和37.5g甘氨酸的水性反应混合物。将该混合物加热至约60℃-80℃。用55.85g铁粉中和所得酸溶液，并在约60℃-80℃下在4-8小时的消化期间将ph调节至约8.5-10.5。一旦ph升至高于约7.0，反应物质明显变暗，因为所述铁(ii)被氧化成铁(iii)。由于所述铁的氧化，不能以100％的纯度生产所期望的柠檬酸甘氨酸亚铁，因此反应被终止。[0104]实施例7：柠檬酸甘氨酸锰共盐的实验室规模制备。[0105]制备溶解在1000g水中的包含96.2g无水柠檬酸和37.5g甘氨酸的水性反应混合物。将该混合物加热至约60℃-80℃。用54.9g锰粉中和所得酸溶液，并在约60℃-80℃下在4-8小时的消化期间将ph调节至约8.5-10.5。一旦ph升至高于约6.0，反应物质明显变暗，因为锰(ii)正在氧化并产生不溶的二氧化锰沉淀。由于所述锰的氧化，不能以100％的纯度生产所期望的柠檬酸甘氨酸二价锰，因此反应被终止。[0106]鉴于以上所述，可以看出，已经实现了本发明的多个目的和优点，并且已经获得了其他有利的结果。[0107]由于在不脱离本发明的范围的情况下，可以对上述结构进行各种改变，因此上述描述中包含的或附图中示出的所有内容应该被解释为说明性的，而不是限制性的。当前第1页12当前第1页12
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