作为CD73抑制剂的化合物的制作方法

作为cd73抑制剂的化合物
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年11月5日提交的国际专利申请号pct/cn2019/115702和于2020年10月19日提交的国际专利申请号pct/cn2020/121863的优先权，以上每一篇的内容通过引用整体并入本文。
技术领域
3.本公开大体上涉及化合物，其为cd73抑制剂，并且可用于治疗cd73相关疾病或状况。还提供了含有本公开化合物的组合物。


背景技术：

4.cd73是一种70-kda糖基磷脂酰肌醇(gpi)锚定蛋白，通常在内皮细胞和造血细胞亚群上表达。cd73在暴露于i型干扰素后通过缺氧诱导因子(hif)-1α而上调。在稳态中，cd73调节血管屏障功能，限制淋巴细胞迁移到引流淋巴结中，并且刺激粘膜水化。
5.已在若干类型的癌症中报道了cd73在肿瘤细胞上的表达，这些癌症包括膀胱癌、白血病、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、卵巢癌、甲状腺癌、食道癌、前列腺癌和乳腺癌。(stagg等人，proc.natl.acad.sci.usa[美国国家科学院院刊]107(4):1547-1552)。值得注意的是，cd73表达与黑素瘤和乳腺癌中的转移前表型相关。
[0006]
仍然需要新的cd73抑制剂。在此方面，本文提供的化合物解决了这一需要。


技术实现要素：

[0007]
在一个方面，本文提供了一种式(i)的化合物：
[0008][0009]
或前述任何物质的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中，a、z、y、q、x1、x2以及r1、r2和r4至r5如本文的描述。
[0010]
在另一方面，本文提供了一种包含式(i)的化合物或前述任何物质的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的组合物。
[0011]
在另一方面，本文提供了一种包含式(i)的化合物、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐的试剂盒。在一些实施方式中，本文提供了一种包含式(i)的化合物、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐的药
物。
[0012]
在另一方面，本文提供了一种在有需要的个体中治疗cd73介导的疾病的方法，包括对个体施用治疗有效量的式(i)的化合物、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，疾病为癌症。在一些实施方式中，疾病为膀胱癌、白血病、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、卵巢癌、甲状腺癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、肝癌、胃癌、头颈癌或乳腺癌。在一些实施方式中，该方法还包括对个体施用附加治疗剂，其中该附加治疗剂为免疫检查点抑制剂、化疗剂、免疫调节剂、炎症调节剂或抗感染剂。在一些实施方式中，附加治疗剂为免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，附加治疗剂为细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)抑制剂、程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)抑制剂或程序性死亡配体1(pd-l1)抑制剂。
[0013]
在另一方面，提供了一种在个体中逆转或停止cd73介导的免疫抑制的进展的方法，包括对该个体施用治疗有效量的式(i)的化合物、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
[0014]
在另一方面，本文提供了一种抑制cd73的方法，包括将cd73与式(i)的化合物、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐接触。在一些实施方式中，提供了一种抑制cd73催化的一磷酸腺苷水解的方法，包括将cd73与式(i)的化合物、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐接触。
[0015]
在另一方面，本文提供了根据本文详述的方法制备式(i)的化合物、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐的方法。
具体实施方式
[0016]
本文描述了可以抑制cd73的化合物，包括治疗剂。这些化合物可用于预防和/或治疗本文所述的某些病理学状况。
[0017]
定义
[0018]
为了在本文中使用，除非另有明确指示，否则术语“一/一个/一种(a/an)”等的使用指的是一个(种)或多个(种)。
[0019]
本文中涉及“约”某值或参数包括(并且描述了)涉及该值或参数本身的实施方式。例如，涉及“约x”的描述包括对“x”的描述。
[0020]
除非另有说明，如本文使用的，“烷基”是指并且包括具有指定碳原子数的饱和直链(即，无支链)或支链一价烃链或其组合(即，c
1-10
意味着一至十个碳原子)。具体的烷基是具有1至20个碳原子(“c
1-20
烷基”)、具有1至10个碳原子(“c
1-10
烷基”)、具有6至10个碳原子(“c
6-10
烷基”)、具有1至6个碳原子(“c
1-6
烷基”)、具有2至6个碳原子(“c
2-6
烷基”)或具有1至4个碳原子(“c
1-4
烷基”)的那些烷基。烷基的示例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
[0021]“烷氧基”是指-o-烷基。烷氧基的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异-丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
[0022]
除非另有说明，如本文使用的，“烯基”是指并且包括具有至少一个烯类不饱和位点(即，具有至少一个式c＝c的部分)并且具有指定碳原子数(即，c
2-10
意味着二至十个碳原子)的不饱和直链(即，无支链)或支链一价烃链或其组合。烯基可具有“顺式”或“反式”构
型，或替代性地，可具有“e”或“z”构型。具体的烯基为具有2-20个碳原子(“c
2-20
烯基”)、具有6-10个碳原子(“c
6-10
烯基”)、具有2-8个碳原子(“c
2-8
烯基”)、具有2-6个碳原子(“c
2-6
烯基”)或具有2-4个碳原子(“c
2-4
烯基”)的那些烯基。烯基的示例包括但不限于诸如以下的基团：乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基等。
[0023]
除非另有说明，如本文使用的，“炔基”是指并且包括具有至少一个炔类不饱和位点(即，具有至少一个式c≡c的部分)并且具有指定碳原子数(即，c
2-10
意味着二至十个碳原子)的不饱和直链(即，无支链)或支链一价烃链或其组合。具体的炔基为具有2-20个碳原子(“c
2-20
炔基”)、具有6-10个碳原子(“c
6-10
炔基”)、具有2-8个碳原子(“c
2-8
炔基”)、具有2-6个碳原子(“c
2-6
炔基”)或具有2-4个碳原子(“c
2-4
炔基”)的那些炔基。炔基的示例包括但不限于诸如以下的基团：乙炔基(ethynyl或acetylenyl)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基等。
[0024]
除非另有说明，如本文使用的，“环烷基”是指并且包括环状一价非芳香烃结构，其可为完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，但其为非芳香性的，具有指定的碳原子数(即，c
3-10
意味着三个至十个碳原子)。环烷基可由一个环组成(如环己基)，或由多个环组成(如金刚烷基)。包含多于一个环的环烷基可为稠合的、螺合的或桥接的，或者可为其组合。具体的环烷基为具有3-12个环碳原子的那些环烷基。优选的环烷基为具有3-8个环碳原子(“c
3-8
环烷基”)、具有3-6个碳原子(“c
3-6
环烷基”)或具有3-4个环碳原子(“c
3-4
环烷基”)的环状烃基。环烷基的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基等。环烷基可与芳基、杂芳基或杂环基稠合。在一个变体中，具有多于一个环且其中至少一个环为芳基、杂芳基或杂环基的环烷基在非芳香性烃环基中的环原子处连接到母体结构。
[0025]
如本文使用的，“芳基(aryl)”或“芳(ar)”是指具有单环的不饱和芳香性碳环基团(例如苯基)或者具有多个稠环(这些稠环可以是或不是芳香性的)(例如萘基或蒽基)的不饱和芳香性碳环基团。具体的芳基为具有6-14个环碳原子的那些芳基(“c
6-14
芳基”)。芳基可与杂芳基、环烷基或杂环基稠合。在一个变体中，具有多于一个环且其中至少一个环为杂芳基、环烷基或杂环基的芳基在芳香性碳环基团中的环原子处连接到母体结构。
[0026]
如本文使用的，“杂芳基”是指具有1-14个环碳原子和至少一个环杂原子(包括但不限于诸如氮、氧和硫的杂原子)的不饱和芳环基团。杂芳基可具有单环(例如，吡啶基、呋喃基)或多个稠环(这些稠环可以是或不是芳香性的)(例如，吲哚嗪基、苯并噻吩基)。具体的杂芳基为具有1-12个环碳原子和1-6个独立选自氮、氧和硫的环杂原子的5-14元环，具有1-8个环碳原子和1-4个独立选自氮、氧和硫的环杂原子的5-10元环，或具有1-5个环碳原子和1-4个独立选自氮、氧和硫的环杂原子的5、6或7元环。在一个变体中，具体的杂芳基为具有1-6个环碳原子和1-4个独立选自氮、氧和硫的环杂原子的单环芳香性5、6或7元环。在另一变体中，具体的杂芳基为具有1-12个环碳原子和1-6个独立选自氮、氧和硫的环杂原子的多环芳环。杂芳基可与芳基、环烷基或杂环基稠合。在一个变体中，具有多于一个环且其中至少一个环为芳基、环烷基或杂环基的杂芳基在具有至少一个环杂原子的芳环基团中的环原子处连接到母体结构。杂芳基可在环碳原子或环杂原子处连接到母体结构。
[0027]
如本文使用的，“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指具有单环或多个稠环并且具有
1-14个环碳原子和1-6个环杂原子如氮、硫或氧等的饱和或不饱和非芳环基团。包含多于一个环的杂环可为稠合的、桥接的或螺合的，或者可为其任意组合。杂环基可任选独立被本文所述的一个或多个取代基取代。具体的杂环基为具有1-13个环碳原子和1-6个独立选自氮、氧和硫的环杂原子的3-14元环，具有1-11个环碳原子和1-6个独立选自氮、氧和硫的环杂原子的3-12元环，具有1-9个环碳原子和1-4个独立选自氮、氧和硫的环杂原子的3-10元环，具有1-7个环碳原子和1-4个独立选自氮、氧和硫的环杂原子的3-8元环，或具有1-5个环碳原子和1-4个独立选自氮、氧和硫的环杂原子的3-6元环。在一个变体中，杂环基包括具有1-2个、1-3个、1-4个、1-5个或1-6个环碳原子和1-2个、1-3个或1-4个独立选自氮、氧和硫的环杂原子的单环3、4、5、6或7元环。在另一变体中，杂环基包括具有1-12个环碳原子和1-6个独立选自氮、氧和硫的环杂原子的多环非芳环。杂环基可与芳基、环烷基或杂芳基稠合。在一个变体中，具有多于一个环且其中至少一个环为芳基、环烷基或杂芳基的杂环基在具有至少一个杂原子的非芳环基团中的环原子处连接到母体结构。
[0028]“卤代”或“卤素”是指原子序数为9-85的第17族系列元素。优选的卤代基团包括氟基、氯基、溴基和碘基。卤代烷基为被一个或多个卤素取代的烷基。当残基被多于一个卤素取代时，可通过使用与所连接的卤素部分的数量相对应的前缀来指代残基，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等，这是指被两个(“二/di”)或三个(“三/tri”)卤代基团取代的芳基和烷基，这些卤代基团可以是但并非必须是相同的卤素；因此，4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。
[0029]“羰基”是指c＝o基团。
[0030]“氧代”是指＝o部分。
[0031]
除非另有说明，“任选取代”意味着基团可为未取代的，或者被一个或多个(例如1个、2个、3个、4个或5个)被列举用于该基团的取代基取代，其中取代基可相同或不同。在一个实施方式中，任选取代的基团具有一个取代基。在另一实施方式中，任选取代的基团具有两个取代基。在另一实施方式中，任选取代的基团具有三个取代基。在另一实施方式中，任选取代的基团具有四个取代基。在一些实施方式中，任选取代的基团具有1-2个、1-3个、1-4个、1-5个、2-3个、2-4个或2-5个取代基。在一个实施方式中，任选取代的基团为未取代的。
[0032]
除非另有明确说明，如本文使用的，“个体”意指表示哺乳动物，包括但不限于灵长类动物、人类、牛类、马类、猫类、犬类或啮齿类动物。在一个变体中，个体为人类。
[0033]
如本文使用的，“治疗(treatment或treating)”为获得有益或理想结果(包括临床结果)的方法。对于本公开，有益或理想结果包括但不限于以下中的一项或多项：减少因疾病所致的一种或多种症状、降低疾病程度、稳定疾病(例如，预防或延缓疾病恶化)、预防或延缓疾病传播、延缓疾病发作或复发、延缓或减缓疾病进展、改善疾病状态、提供疾病缓解(无论是部分缓解还是总体缓解)、减少治疗疾病所需的一种或多种药物的剂量、增强另一种药物的作用、延缓疾病进展、提高生活质量和/或延长生存期。本公开的方法设想了这些治疗方面的任何一种或多种。
[0034]
如本文使用的，术语“有效量”意指本文描述的化合物的此类量：该量在指定治疗形式下应当有效。如本领域中所理解的，有效量可为一个或多个剂量，即，可需要单个剂量或多个剂量以实现理想的治疗终点。有效量可在施用一种或多种治疗剂(例如，化合物或其药学上可接受的盐)的上下文中考虑，并且如果单一试剂与一种或多种其他试剂结合可实
现或实现了理想的或有益的结果，则该单一试剂可被认为是以有效量给予。由于化合物的结合作用(例如，累加效应或协同效应)，可任选地降低任何共同施用的化合物的合适剂量。
[0035]“治疗有效量”是指足以产生期望的治疗成果的化合物或其盐的量。
[0036]
如本文使用的，“单位剂量形式”是指适合作为单位剂量的物理上离散的单位；每个单位包含预定量的活性成分，经计算产生与所需药物载体相关的期望治疗效果。单位剂量形式可包含单合一或组合疗法。
[0037]
如本文使用的，“药学上可接受”或“药理学上可接受”意指材料不是在生物上或其他方面不理想的，例如，可将材料加入到施用给患者的药物组合物中而不会引起显著的不理想生物作用或以有害方式与包含该材料的组合物的任何其他成分相互作用。药学上可接受载体或赋形剂优选符合毒理学和生产测试标准，和/或被包含在美国食品和药品管理局(the u.s.food and drug administration)制定的《非活性成分指南》(inactive ingredient guide)中。
[0038]“药学上可接受的盐”是保留了游离(非盐)化合物的至少一些生物活性并且能作为药物或药品施用给个体的那些盐。此类盐，例如，包括：(1)与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸形成的酸加成盐；或与诸如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等有机酸形成的酸加成盐；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代时或与有机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。药学上可接受的盐可在生产过程中原位制备，或者通过单独地将游离酸或游离碱形式的本公开的纯化化合物与合适的有机或无机的碱或酸反应并且在后续的纯化期间分离由此形成的盐来制备。
[0039]
如本文使用的，术语“赋形剂”意味着可用于制备药物或药品(如含有本公开化合物作为活性成分的片剂)的惰性或非活性物质。术语赋形剂可涵盖各种物质，包括但不限于用作以下的任何物质：粘合剂、崩解剂、包衣、压缩/密封助剂、乳膏或乳液、润滑剂、用于肠胃外施用的溶液、用于咀嚼片的材料、增甜剂或香料、悬浮/胶凝剂或湿法制粒剂。粘合剂包括例如卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣包括例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糖糊精、肠溶衣等；压缩/密封助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc＝“直接可压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或一水合物；任选地与阿斯巴甜、纤维素或微晶纤维素联用)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂，包括例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羧甲淀粉钠等；乳膏或乳液包括例如麦芽糖糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂基富马酸钠等；用于咀嚼片的材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选与阿斯巴甜或纤维素联用)等；悬浮/胶凝剂包括例如角叉菜胶、羧甲淀粉钠、黄原胶等；增甜剂包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨醇、蔗糖dc等；且湿法制粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。
[0040]
如本文使用的，术语“前药”是指在施用给使用该前药的个体之后通过体内化学和/或生物过程(例如，通过水解和/或酶转化)提供活性化合物的化合物。前药本身可为活性的，或者其可为相对非活性的、随后转化为更高活性的化合物。本公开涵盖本文所述的化合物的前药。
[0041]
当一个部分被表示为被“至少一个”取代基取代时，这也涵盖恰好一个取代基的公
开内容。
[0042]
本技术中提到的所有公开出版物，包括专利文献、科技论文和数据库，均通过引用整体并入用于所有目的，其程度等于每个单独的公开出版物通过引用单独并入。如果本文所阐述的定义与通过引用并入本文的专利、申请、公开申请和其他公开出版物中所阐述的定义矛盾或以其他方式不一致，以本文中阐述的定义而不是通过引用并入本文的定义为准。
[0043]
除非另有明确说明，本文献及其变体中使用的术语和短语应解释为开放性而非限制性的。作为前述内容的示例：术语“包括”应解读为意指“包括但不限于”或类似含义；术语“例如”或“如”用于提供讨论项目的示例性情况，而非其穷举性或限制性列表。本文使用的章节标题仅用于组织目的，不得解释为限制描述的主题。
[0044]
化合物
[0045]
在一个方面，提供了式(i)的化合物：
[0046][0047]
或前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中：
[0048]
表示完全饱和环、部分饱和环或芳香性环；
[0049]
x1和x2各自独立为h、-cn、c
1-6
烷基、-or’或卤素，其中r’为h、c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基；
[0050]
q为n或cr3；
[0051]
y为ch或n；
[0052]
z为ch、o、s或n，条件是，
[0053]
当z为o、s或n时，则y为ch，
[0054]
当z为ch时，则y为n，并且
[0055]
当z为ch、o或n时，则q为cr3；
[0056]
a为c或n；
[0057]
r1为-nr
1ar1b
或-or
1a
，其中r
1a
和r
1b
各自独立为h、c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基，其中r
1a
和r
1b
的c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基和c
6-14
芳基各自独立地任选被r7取代，或
[0058]r1a
和r
1b
与其所连接的氮原子共同形成任选被c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基、c
6-14
芳基、卤素、羟基、c
1-6
烷氧基或-cn取代的3-12元杂环基，其中c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基和c
6-14
芳基各自独立被c
1-6
烷基、卤素、羟基、c
1-6
烷氧基或-cn取代；
[0059]
r2为h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、卤素、-cn、-nr
2ar2b
、-or
2a
、c
3-12
环烷基、3-12元
杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基，其中r2的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基和c
6-14
芳基各自独立地任选被r8取代，并且其中：
[0060]r2a
和r
2b
各自独立为h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基，或
[0061]r2a
和r
2b
与其所连接的氮原子共同形成任选被c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、卤素、羟基、c
1-6
烷氧基或-cn取代的3-12元杂环基；
[0062]
r3为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤素或-cn；
[0063]
r4、r5和r6各自独立为h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基；
[0064]
每个r7独立为氧代、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、卤素、-cn、-or
7a
、-sr
7a
、-nr
7ar7b
、-no2、-c(o)r
7a
、-oc(o)r
7a
、-c(o)or
7a
、-c(o)nr
7ar7b
、-oc(o)nr
7ar7b
、-nr
7a
c(o)r
7b
、-nr
7a
c(o)or
7b
、-s(o)r
7a
、-s(o)2r
7a
、-nr
7a
s(o)r
7b
、-c(o)nr
7a
s(o)r
7b
、-nr
7a
s(o)2r
7b
、-c(o)nr
7a
s(o)2r
7b
、-s(o)nr
7ar7b
、-s(o)2nr
7ar7b
、-p(o)(or
7a
)(or
7b
)、c
3-6
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基，其中r7的c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基和c
6-14
芳基各自独立地任选被c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、卤素、羟基、c
1-6
烷氧基或-cn取代，并且其中：
[0065]r7a
和r
7b
各自独立为h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基，或
[0066]r7a
和r
7b
与其所连接的氮原子共同形成任选被c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、卤素、羟基、c
1-6
烷氧基或-cn取代的3-12元杂环基；
[0067]
每个r8独立为氧代、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、卤素、-cn、-or
8a
、-sr
8a
、-nr
8ar8b
、-no2、-c＝nh(or
8a
)、-c(o)r
8a
、-oc(o)r
8a
、-c(o)or
8a
、-c(o)nr
8ar8b
、-oc(o)nr
8ar8b
、-nr
8a
c(o)r
8b
、-nr
8a
c(o)or
8b
、-s(o)r
8a
、-s(o)2r
8a
、-nr
8a
s(o)r
8b
、-c(o)nr
8a
s(o)r
8b
、-nr
8a
s(o)2r
8b
、-c(o)nr
8a
s(o)2r
8b
、-s(o)nr
8ar8b
、-s(o)2nr
8ar8b
、-p(o)(or
8a
)(or
8b
)、c
3-6
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基，其中：
[0068]r8a
和r
8b
各自独立为h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基，或
[0069]r8a
和r
8b
与其所连接的氮原子共同形成任选被c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、卤素、羟基、c
1-6
烷氧基或-cn取代的3-12元杂环基。
[0070]
在一些实施方式的式(i)的化合物、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，表示芳环。
[0071]
在一些实施方式的式(i)的化合物、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，z为ch。在一些实施方式中，z为o。在一些实施方式中，z为n。在一些实施方式中，z为s。在一些实施方式中，z为ch，n或s。在一些实施方式中，z为ch，n或o。在一些实施方式中，z为ch或n。
[0072]
在一些实施方式的式(i)的化合物、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，y为ch。在一些实施方式中，y为n。在一些实施方式中，z为ch且y为n。在一些实施方式中，z为o且y为ch。在一些实施方式中，z为n且y为ch。在一些实施方式中，z为s且y为ch。
[0073]
在一些实施方式的式(i)的化合物、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前
药或药学上可接受的盐中，q为n。在一些实施方式中，q为cr3。在一些实施方式中，z为s且q为cr3。在一些实施方式中，z为s且q为n。
[0074]
在一些实施方式的式(i)的化合物、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，a为n。在一些实施方式中，a为c。在一些实施方式中，z为ch且a为n。在一些实施方式中，z为ch且a为c。在一些实施方式中，z为o且a为n。在一些实施方式中，z为o且a为c。在一些实施方式中，z为n且a为n。在一些实施方式中，z为n且a为c。在一些实施方式中，z为s且a为n。在一些实施方式中，z为s且a为c。在一些实施方式中，z为s；q为cr3；且a为n。在一些实施方式中，z为s；q为cr3；且a为c。在一些实施方式中，z为s；q为n；且a为n。在一些实施方式中，z为s；q为n；且a为c。
[0075]
在一些实施方式中，式(i)的化合物为式(ii)的化合物、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，
[0076][0077]
其中x1、x2和r1至r6如本文中针对式(i)的化合物的任何实施方式的定义。
[0078]
在一些实施方式中，式(i)的化合物为式(iii)的化合物、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，
[0079][0080]
其中x1、x2和r1至r6如本文中针对式(i)的化合物的任何实施方式的定义。
[0081]
在一些实施方式中，式(i)的化合物为式(iv)的化合物、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，
[0082]
[0083]
其中x1、x2和r1至r6如本文中针对式(i)的化合物的任何实施方式的定义。
[0084]
在一些实施方式中，式(i)的化合物为式(v)的化合物、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，
[0085][0086]
其中x1、x2、r1、r2和r4至r6如本文中针对的任何实施方式的定义式(i)的化合物。
[0087]
在一些实施方式中，式(i)的化合物为下面提供的任何式的化合物、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
[0088]
[0089][0090]
在一些实施方式的式(i)的化合物或其任何变体(如适用)(例如，式ii-iv，(i-1)至(iv-1)和(i-2)至(iv-2))、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，化合物不是(((((2r,3s,4r,5s)-5-(6-氯-8-(环戊基(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物不是(((((2r,3s,4r,5s)-5-(6-氯-8-(环戊基(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸或前述任何物质的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物不是(((((2r,3s,4r,5s)-5-(6-氯-8-(环戊基(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸或其药学上可接受的盐。
[0091]
在一些实施方式的式(i)的化合物或其任何变体(如适用)(例如，式ii-iv、(i-1)至(iv-1)和(i-2)至(iv-2))、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，r3为h。在一些实施方式中，r3为c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基，如甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方式中，r3为卤素，如氟、氯或溴。在一些实施方式中，r3为氯。在一些实施方式中，r3为氟。在一些实施方式中，r3为-cn。
[0092]
在一些实施方式的式(i)的化合物或其任何变体(如适用)(例如，式ii-v、(i-1)至(v-1)和(i-2)至(v-2))、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，r4为h。在一些实施方式中，r4为c
1-6
烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方式中，r4为c
2-6
烯基，如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基或丁-3-烯基。在一些实施方式中，r4为c
2-6
炔基，如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。在一些实施方式中，
r4为c
3-12
环烷基。在一些实施方式中，r4为c
3-6
环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方式中，r4为c
6-14
芳基，如苯基或萘基。在一些实施方式中，r4为苯基。在一些实施方式中，r4为萘基。在一些实施方式中，r4为5-10元杂芳基。在一些实施方式中，r4为5或6元杂芳基，如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基。在一些实施方式中，r4为3-12元杂环基。在一些实施方式中，r4为5或6元杂环基，如四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。
[0093]
在一些实施方式的式(i)的化合物或其任何变体(如适用)(例如，式ii-v、(i-1)至(v-1)和(i-2)至(v-2))、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，r5为h。在一些实施方式中，r5为c
1-6
烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方式中，r5为c
2-6
烯基，如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基或丁-3-烯基。在一些实施方式中，r5为c
2-6
炔基，如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。在一些实施方式中，r5为c
3-12
环烷基。在一些实施方式中，r5为c
3-6
环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方式中，r5为c
6-14
芳基，如苯基或萘基。在一些实施方式中，r5为苯基。在一些实施方式中，r5为萘基。在一些实施方式中，r5为5-10元杂芳基。在一些实施方式中，r5为5或6元杂芳基，如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基。在一些实施方式中，r5为3-12元杂环基。在一些实施方式中，r5为5或6元杂环基，如四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。
[0094]
在一些实施方式的式(i)的化合物或其任何变体(如适用)(例如，式ii-v、(i-1)至(v-1)和(i-2)至(v-2))、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，r6为h。在一些实施方式中，r6为c
1-6
烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方式中，r6为c
2-6
烯基，如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基或丁-3-烯基。在一些实施方式中，r6为c
2-6
炔基，如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。在一些实施方式中，r6为c
3-12
环烷基。在一些实施方式中，r6为c
3-6
环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方式中，r6为c
6-14
芳基，如苯基或萘基。在一些实施方式中，r6为苯基。在一些实施方式中，r6为萘基。在一些实施方式中，r6为5-10元杂芳基。在一些实施方式中，r6为5或6元杂芳基，如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基。在一些实施方式中，r6为3-12元杂环基。在一些实施方式中，r6为5或6元杂环基，如四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。
[0095]
在一些实施方式的式(i)的化合物或其任何变体(如适用)(例如，式ii-v、(i-1)至(v-1)和(i-2)至(v-2))、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，r3为h；r4为h；且r5为h。
[0096]
在一些实施方式的式(i)的化合物或其任何变体(如适用)(例如，式ii-v、(i-1)至(v-1)和(i-2)至(v-2))、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，x1为h。在一些实施方式中，x1为-cn。在一些实施方式中，x1为c
1-6
烷基，如甲基、乙基、
正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方式中，x1为-or’，其中r’为h、c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基。在一些实施方式中，x1为-oh。在一些实施方式中，x1为卤素，如氟，氯或溴。在一些实施方式中，x1为氟。在一些实施方式中，x1为h或-or’，其中r’为h、c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基。在一些实施方式中，x1为h、卤素或-or’，其中r’为h、c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或c
6-14
芳基。在一些实施方式中，x1为h、卤素或-oh。在一些实施方式中，x1为h、氟或-oh。在一些实施方式中，x1为h或卤素。在一些实施方式中，x1为h或氟。在一些实施方式中，x1为h或-oh。
[0097]
在一些实施方式的式(i)的化合物或其任何变体(如适用)(例如，式ii-v、(i-1)至(v-1)和(i-2)至(v-2))或前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，x2为h。在一些实施方式中，x2为-cn。在一些实施方式中，x2为c
1-6
烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方式中，x2为-or’，其中r’为h、c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或c
6-14
芳基。在一些实施方式中，x2为-oh。在一些实施方式中，x2为卤素，如氟，氯或溴。在一些实施方式中，x2为氟。在一些实施方式中，x2为h或-or’，其中r’为h、c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或c
6-14
芳基。在一些实施方式中，x2为h、卤素或-or’，其中r’为h、c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或c
6-14
芳基。在一些实施方式中，x2为h、卤素或-oh。在一些实施方式中，x2为h、氟或-oh。在一些实施方式中，x2为h或卤素。在一些实施方式中，x2为h或氟。在一些实施方式中，x2为h或-oh。
[0098]
在一些实施方式的式(i)的化合物或其任何变体(如适用)(例如，式ii-v、(i-1)至(v-1)和(i-2)至(v-2))或前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，x1为h、卤素或-or’，其中r’为h、c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或c
6-14
芳基；且x2为h或卤素。在一些实施方式中，x1为h、卤素或-oh；且x2为h或卤素。在一些实施方式中，x1为h、氟或-oh；且x2为h或氟。在一些实施方式中，x1为h或-or’，其中r’为h、c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或c
6-14
芳基；且x2为h或卤素。在一些实施方式中，x1为h或-oh；且x2为h或卤素。在一些实施方式中，x1为h或-oh；且x2为h或氟。
[0099]
在一些实施方式的式(i)的化合物或其任何变体(如适用)(例如，式ii-v、(i-1)至(v-1)和(i-2)至(v-2))或前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，r1为-nr
1ar1b
。在一些实施方式中，r1为-or
1a
。
[0100]
在一些实施方式的式(i)或任何相关式的化合物或前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，r
1a
为h。在一些实施方式中，r
1a
为任选被r7取代的c
1-6
烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基，其中每个基团独立地任选被r7取代。在一些实施方式中，r
1a
为c
1-6
烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方式中，r
1a
为甲基或乙基，其中每个基团任选被r7取代。在一些实施方式中，r
1a
为任选被r7取代的c
3-12
环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个基团独立地任选被r7取代。在一些实施方式中，r
1a
为未取代的c
3-12
环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方式中，r
1a
为任选被r7取代的c
3-12
环烷基，其中c
3-12
环烷基为单环。在一些实施方式中，r
1a
为任选被r7取代的c
3-12
环烷基，其中c
3-12
环烷基为稠环或桥环。在一些实施方式中，r
1a
为任选被r7取代的c
3-12
环烷基，其中c
3-12
环烷基
为稠环。在一些实施方式中，r
1a
为任选被r7取代的c
3-12
环烷基，其中c
3-12
环烷基为桥环。在一些实施方式中，r
1a
为为其中每个基团任选被r7取代。如本文使用的，表示与分子其余部分的附接点。当并非固定在环的特定环原子处时，与分子其余部分的附接点可在任何环原子处。在一些实施方式中，r
1a
为任选被r7取代的c
6-14
芳基，如苯基或萘基，其中每个基团独立地任选被r7取代。在一些实施方式中，r
1a
为未取代的c
6-14
芳基，如苯基或萘基。在一些实施方式中，r
1a
为任选被r7取代的苯基。在一些实施方式中，r
1a
为苯基。在一些实施方式中，r
1a
为任选被r7取代的5至10元杂芳基。在一些实施方式中，r
1a
为任选被r7取代的5或6元杂芳基，如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基，其中每个基团独立地任选被r7取代。在一些实施方式中，r
1a
为未取代的5或6元杂芳基，如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基。在一些实施方式中，r
1a
为任选被r7取代的3至12元杂环基。在一些实施方式中，r
1a
为任选被r7取代的5或6元杂环基，如四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，其中每个基团独立地任选被r7取代。在一些实施方式中，r
1a
为未取代的5或6元杂环基，如四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。在一些实施方式中，r
1a
为任选被r7取代的四氢呋喃基。在一些实施方式中，r
1a
为c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基或3至12元杂环基，其中每个基团独立地任选被r7取代。在一些实施方式中，r
1a
为c
3-12
环烷基或3至12元杂环基，其中每个基团任选被r7取代。在一些实施方式中，r
1a
为c
1-6
烷基或3至12元杂环基，其中每个基团独立地任选被r7取代。
[0101]
在一些实施方式的式(i)的化合物或其任何变体(如适用)(例如，式ii-v、(i-1)至(v-1)和(i-2)至(v-2))或前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，r
1a
为c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基或3至12元杂环基，其中每个基团独立地任选被r7取代。在一些实施方式中，r
1a
为甲基或乙基，其中每个基团任选被r7取代。在一些实施方式中，r
1a
为甲基或乙基，其中每个基团任选被r7取代。
[0102]
在一些实施方式的式(i)或任何相关式的化合物或前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，r
1b
为h。在一些实施方式中，r
1b
为任选被r7取代的c
1-6
烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基，其中每个基团独立地任选被r7取代。在一些实施方式中，r
1b
为c
1-6
烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方式中，r
1b
为甲基或乙基，其中每个基团任选被r7取代。在一些实施方式中，r
1b
为任选被r7取代的c
3-12
环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个基团独立地任选被r7取代。在一些实施方式中，r
1b
为未取代的c
3-12
环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方式中，r
1b
为任选被r7取代的c
3-12
环烷基，
取代的c
3-12
环烷基。
[0105]
在一些实施方式的式(i)的化合物或其任何变体(如适用)(例如，式ii-v、(i-1)至(v-1)和(i-2)至(v-2))或前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，r7为卤素或任选被卤素取代的苯基。在一些实施方式中，r7为卤素，如氟、氯或溴。在一些实施方式中，r7为氟。在一些实施方式中，r7为任选被卤素取代的苯基。在一些实施方式中，r7为任选被氟或氯取代的苯基。在一些实施方式中，r7为在一些实施方式中，r7为氟、为氟、
[0106]
在一些实施方式的式(i)的化合物或其任何变体(如适用)(例如，式ii-v、(i-1)至(v-1)和(i-2)至(v-2))或前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，r1为-nr
1ar1b
；且r
1a
为c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基或3至12元杂环基，其中每个基团独立地任选被r7取代；r
1b
为h或c
1-6
烷基；且r7为卤素或任选被卤素取代的苯基。在一些实施方式中，r1为-nr
1ar1b
；且r
1a
为c
1-6
烷基或3至12元杂环基，其中每个基团独立地任选被r7取代；r
1b
为h或c
1-6
烷基；且r7为卤素或任选被卤素取代的苯基。在一些实施方式中，当z为n，a为n，且r1为-nr
1ar1b
时，则r
1a
为c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基或3至12元杂环基，其中每个基团独立地任选被r7取代且r
1b
为h。在一些实施方式中，r1为-nr
1ar1b
；r
1a
为c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基或3至12元杂环基，其中每个基团独立地任选被r7取代；且r
1b
为h。
[0107]
在一些实施方式的式(i)的化合物或其任何变体(如适用)(例如，式ii-v、(i-1)至(v-1)和(i-2)至(v-2))或前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，r
1a
和r
1b
各自独立为h、甲基、各自独立为h、甲基、
[0108]
在一些实施方式中，r1为-nr
1ar1b
；r
1a
为为
且r
1b
为h或甲基。在一些实施方式中，当z为n，a为n，且r1为-nr
1ar1b
时，则r
1a
为为为且r
1b
为h。
[0109]
在一些实施方式的式(i)的化合物或其任何变体(如适用)(例如，式ii-v、(i-1)至(v-1)和(i-2)至(v-2))或前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐中，r
1a
和r
1b
与它们所附接的氮原子共同形成任选被c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-12
环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、c
6-14
芳基、卤素、羟基、c
1-6
烷氧基或-cn取代的3至12元杂环基，其中c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-12
环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和c
6-14
芳基各自独立被c
1-6
烷基、卤素、羟基、c
1-6
烷氧基或-cn取代。在一些实施方式中，r
1a
和r
1b
与它们所附接的氮原子共同形成任选被卤素或任选被卤素取代的苯基取代的3至12元杂环基。在一些实施方式中，r
1a
和r
1b
与它们所附接的氮原子共同形成未取代的3至12元杂环基。在一些实施方式中，r
1a
和r
1b
与它们所附接的氮原子共同形成选自由以下组成的组的部分：分：其中每个基团任选被卤素或任选被卤素取代的苯基所取代。在一些实施方式中，r
1a
和r
1b
与它们所附接的氮原子共同形成选自由以下组成的组的部分：
or
2a
、c
3-12
环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或c
6-14
芳基，其中r2的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-12
环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和c
6-14
芳基各自独立地任选被r8取代。在一些实施方式中，r2为任选被r8取代的c
1-6
烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基，其中每个基团独立地任选被r8取代。
[0112]
在一些实施方式中，r2为c
1-6
烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基或仲丁基。在一些实施方式中，r2为任选被r8取代的c
2-6
烯基，如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基或丁-3-烯基，其中每个基团独立地任选被r8取代。在一些实施方式中，r2为c
2-6
烯基，如乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基或丁-3-烯基。在一些实施方式中，r2为任选被r8取代的c
2-6
炔基，如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基，其中每个基团独立地任选被r8取代。在一些实施方式中，r2为c
2-6
炔基，如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基或丁-3-炔基。在一些实施方式中，r2为任选被r8取代的c
3-12
环烷基。在一些实施方式中，r2为任选被r8取代的c
3-6
环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中每个基团独立地任选被r8取代。在一些实施方式中，r2为未取代的c
3-6
环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方式中，r2为任选被r8取代的c
6-14
芳基，如苯基或萘基，其中每个基团独立地任选被r8取代。在一些实施方式中，r2为未取代的c
6-14
芳基，如苯基或萘基。在一些实施方式中，r2为任选被r8取代的苯基。在一些实施方式中，r2为苯基。在一些实施方式中，r2为任选被r8取代的5至10元杂芳基。在一些实施方式中，r2为任选被r8取代的5或6元杂芳基，如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基，其中每个基团独立地任选被r8取代。在一些实施方式中，r2为未取代的5或6元杂芳基，如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噻唑基或呋喃基。在一些实施方式中，r2为任选被r8取代的3至12元杂环基。在一些实施方式中，r2为任选被r8取代的5或6元杂环基，如四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，其中每个基团独立地任选被r8取代。在一些实施方式中，r2为未取代的5或6元杂环基，如四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。在一些实施方式中，r2为h、-cn或卤素。在一些实施方式中，r2为h。在一些实施方式中，r2为-cn。在一些实施方式中，r2为卤素，如氟、氯或溴。在一些实施方式中，r2为氯。
[0113]
应理解部分的每一个描述、变体、实施方式或方面可以与其他部分的每一个描述、变体、实施方式或方面结合，如同说明的每种结合均具体地和单独地列出一样。例如，本文提供的关于式(i)的r1的每一个描述、变体、实施方式或方面可与y、z、a、q、x1、x2和r2至r5的每一个描述、变体、实施方式或方面结合，如同每种结合具体地和单独地列出一样。还应理解，式(i)的所有描述、变体、实施方式或方面(如适用)同样适用于本文详述的其他式(例如，式ii-v、(i-1)至(v-1)和(i-2)至(v-2))，并且被同等地描述，如同每一个描述、变体、实施方式或方面都是针对所有式单独列出的一样。例如，在一些实施方式中，提供了式(i)的化合物或其任何变体(如适用)(例如，式ii-v、(i-1)至(v-1)和(i-2)至(v-2))或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中x1为h或-oh；x2为h或卤素；r1为-nr
1ar1b
或-or
1a
；r
1a
为c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基或3至12元杂环基，其中每个基团独立地任选被r7取代，其中r7为卤素或任选被卤素取代的苯基；r
1b
为h或c
1-6
烷基，或r
1a
和r
1b
与它们所
附接的氮原子共同形成任选被卤素或任选被卤素取代的苯基取代的3至12元杂环基；r2为h、-cn或卤素；r4为h；r5为h；且r6为h。作为另一个示例，在一些实施方式中，提供了式(i)的化合物或其任何变体(如适用)(例如，式ii-v、(i-1)至(v-1)和(i-2)至(v-2))或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中x1为h或-oh；x2为h或卤素；r1为-nr
1ar1b
或-or
1a
；r
1a
为c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基或3至12元杂环基，其中每个基团独立地任选被r7取代，其中r7为卤素或任选被卤素取代的苯基；r
1b
为h或c
1-6
烷基，或r
1a
和r
1b
与它们所附接的氮原子共同形成任选被卤素或任选被卤素取代的苯基取代的3至12元杂环基；r2为卤素；r4为h；r5为h；且r6为h。作为另一个示例，在一些实施方式中，提供了式(i)的化合物或其任何变体(如适用)(例如，式ii-v、(i-1)至(v-1)和(i-2)至(v-2))或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中x1为h或-oh；x2为h或卤素；r1为-nr
1ar1b
或-or
1a
；r
1a
为c
1-6
烷基或3至12元杂环基，其中每个基团独立地任选被r7取代，其中r7为卤素或任选被卤素取代的苯基；r
1b
为h或c
1-6
烷基，或r
1a
和r
1b
与它们所附接的氮原子共同形成任选被卤素或任选被卤素取代的苯基取代的3至12元杂环基；r2为卤素；r4为h；r5为h；且r6为h。
[0114]
在一些实施方式中，提供了一种选自表1的化合物的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐。在一些实施方式中，提供了一种选自表1的化合物的化合物或前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。在一些实施方式中，提供了一种选自表1的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，提供了一种选自表1的化合物的化合物。虽然表1中描述的某些化合物作为特定的立体异构体呈现和/或以非立体化学形式呈现，应理解本文描述了表1的任何化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构形式或非对映异构形式以及任何互变异构体或其他形式。
[0115]
表1
[0116]
[0117]
[0118]
[0119]
[0120]
[0121]
[0122]
[0123][0124]
还提供了本文公开的化合物的盐，如药学上可接受的盐。本公开还包括描述的化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构形式或非对映异构形式以及任何互变异构体或其他形式。因此，如果针对指定化合物描绘了具体的立体化学形式，如特定的对映异构形式或非对映异构形式，则应理解本文描述了该同一化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构或非对映异构形式以及任何互变异构体或其他形式。当本文描述的任何化合物可存在互变异构形式时，即使可能明确描绘了互变异构形式的仅一种或一些，也意指描绘每一种互变异构形式。具体描绘的互变异构形式可能是或者可能不是溶液中的主要形式或者在根据本文描述的方法使用时的主要形式。
[0125]
本公开还意指本文描述的化合物的同位素标记的和/或同位素富含的形式。本文
的化合物可在构成此类化合物的一个或多个原子处包含非天然比例的原子同位素。在一些实施方式中，化合物为同位素标记的，如本文描述的同位素标记的式(i)的化合物或其变体，其中一个或多个原子的一部分被替换为同一元素的同位素。可加入到本文描述的化合物中的示例性的同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，如2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
13
n、
15
o、
17
o、
32
p、
35
s、
18
f、
36
cl。某些同位素标记的化合物(例如3h和
14
c)可用于化合物或底物组织分布研究中。加入较重的同位素如氘(2h)可提供某些因代谢稳定性更大所致的治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低，因此在某些情况中可能是优选的。本文描述的同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员已知的标准方法和技术或者通过类似于随附实施例描述的方法制备，用合适的同位素标记的试剂代替对应的未标记试剂。
[0126]
本公开还包含描述的任何化合物的任何或所有代谢物。代谢物可包括通过描述的任何化合物的生物转化生成的任何化学物种，如化合物的代谢中间体和代谢产物，如在施用给人之后将在体内产生的。
[0127]
还设想了本文提供的化合物的溶剂合物或其盐。溶剂合物包含化学计量量的或非化学计量量的溶剂，并且经常在结晶过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，当溶剂为醇时形成醇合物。
[0128]
在一个方面，本文详述的化合物可为纯化形式，在本文中详述了包含纯化形式的化合物的组合物。提供了包含本文详述的化合物或其盐的组合物，如基本上纯化合物的组合物。在一些实施方式中，包含本文详述的化合物的组合物为基本上纯的形式。除非另有说明，“基本上纯”意指含有不多于35％的杂质的组合物，其中杂质表示除占组合物大多数的化合物或其盐以外的化合物。在一些实施方式中，提供了一种基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中组合物包含不多于25％、20％、15％、10％或5％的杂质。在一些实施方式中，提供了一种基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中组合物包含或不多于3％、2％、1％或0.5％的杂质。
[0129]
提供了在合适容器中的包含本文描述的化合物或其盐或溶剂合物的制品。容器可为小瓶、广口瓶、安瓿、预装载注射器、输液袋等。
[0130]
优选地，本文详述的化合物为口服可利用的。然而，化合物也可配制用于肠胃外(例如，静脉内)施用。
[0131]
本文描述的一种或数种化合物可通过将该化合物或多种化合物作为活性成分与本领域已知的药理学上可接受的载体组合用于制备药物。取决于药物的治疗形式，载体可具有各种形式。在一个变体中，制备的药物可用于本文描述的任何方法中，例如，用于治疗癌症。
[0132]
药物组合物和药物制剂
[0133]
本公开涵盖了本文详述的任何化合物的药物组合物。因此，本公开包括包含如本文详述的化合物或前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一个方面，药学上可接受的盐为酸加成盐，如与无机酸或有机酸形成的盐。药物组合物可采取适合用于口服施用、颊部施用、肠胃外施用、鼻部施用、局部施用或直肠施用的形式或者适合通过吸入施用的形式。
[0134]
在一个方面，本文详述的化合物可为纯化形式，在本文中详述了包含纯化形式的化合物的组合物。提供了包含本文详述的化合物或其盐的组合物，如基本上纯的化合物的
组合物。在一些实施方式中，包含本文详述的化合物或其盐的组合物为基本上纯的形式。
[0135]
在一个变体中，本文的化合物为制备用于使用给个体施用的合成化合物。在另一变体中，提供了包含基本上纯化形式的化合物的组合物。在另一变体中，本公开涵盖了包含本文详述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一变体中，提供了施用化合物的方法。纯化形式、药物组合物和施用化合物的方法适合用于本文详述的任何化合物或其形式。
[0136]
本文详述的化合物或前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐可配制为用于任何可用的递送途径，包括口服、粘膜(例如鼻部、舌下、阴道、颊部或直肠)、肠胃外(例如，肌肉内、皮下或静脉内)、局部或透皮递送形式。化合物或其盐可与合适载体一起配制以提供包括但不限于以下的递送形式：片剂、囊片、胶囊(如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、药包、糖锭、锭剂、口香糖、分散液、栓剂、油膏、巴布贴(cataplasm)(泥敷剂)、糊剂、粉末、敷料、乳膏、溶液、贴剂、气溶胶(例如，鼻喷雾或吸入剂)、凝胶、悬浮液(例如，水性或非水液体悬浮液、水包油乳液或油包水乳液)、溶液和酏剂。
[0137]
本文详述的化合物或前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐可通过将该化合物或多种化合物或其盐作为活性成分与药学上可接受的载体(如上文提到的那些载体)组合用于制备制剂如药物制剂。取决于系统的治疗形式(例如，透皮贴剂与口服片剂)，载体可具有各种形式。此外，药物制剂可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、增甜剂、染料、调节剂以及用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含化合物的制剂还可包含具有有益治疗性质的其他物质。药物制剂可通过已知的制药方法制备。合适的制剂可见于，例如，remington’s pharmaceutical sciences[雷明顿药物科学]，mack publishing company[马克出版公司]，宾西法尼亚州费城，第20版(2000)，其通过引用并入本文。
[0138]
本文详述的化合物或前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐可以通常可接受的口服组合物形式(如片剂、包衣片以及硬壳或软壳凝胶胶囊、乳液或悬浮液)施用给个体。可用于制备此类组合物的载体的示例为乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。用于软壳凝胶胶囊的可接受的载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。此外，药物制剂可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、增甜剂、染料、调节剂以及用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
[0139]
本文描述的任何化合物可配制为描述的任何剂量形式的片剂，例如，本文描述的化合物或其盐可配制为10mg片剂。
[0140]
还描述了包含本文提供的化合物的组合物。在一个变体中，组合物包含化合物或其盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。在另一变体中，提供了基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方式中，组合物用作人或兽医学药物。在一些实施方式中，组合物用于本文描述的方法。在一些实施方式中，组合物用于治疗本文描述的疾病或病症。
[0141]
使用方法
[0142]
本文详述的方法和组合物，如包含本文提供的任何式的化合物或前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物，可用于本文提供的施用和治疗方法。该化合物和组合物也可用于体外方法，如将化合物或组合物施用给细胞以用于筛选目的和/或用于进行质量控制测定的体外方法。
[0143]
在一些实施方式中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗cd73介导的疾病或病症的方法，包括对个体施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方式中，根据本文描述的剂量和/或施用方法将化合物或其药学上可接受的盐或组合物施用给个体。在一些实施方式中，该方法还包括对个体施用附加治疗剂。在一些实施方式中，附加治疗剂为免疫检查点抑制剂、化疗剂、免疫调节剂、炎症调节剂或抗感染剂。在一些实施方式中，附加治疗剂为免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂包括细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)抑制剂、程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)抑制剂或程序性死亡配体1(pd-l1)抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂包含ctla-4抑制剂，如易普利姆玛。在一些实施方式中，检查点抑制剂包含pd-1抑制剂，如纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方式中，检查点抑制剂包含pd-l1抑制剂，如阿特珠单抗。在一些实施方式中，附加治疗剂为化疗剂。在一些实施方式中，附加治疗剂为免疫调节剂。在一些实施方式中，附加治疗剂为炎症调节剂。在一些实施方式中，附加治疗剂为抗感染剂。本文还提供了本文公开的化合物或组合物用于制备治疗cd73介导的疾病或病症的药物的用途。
[0144]
本文详述的化合物和组合物可抑制cd73的活性。例如，通过将抑制量的化合物或组合物施用给细胞、个体或患者，本文公开的化合物或组合物可用于在需要抑制酶的细胞中或个体中或患者中抑制cd73的活性。在一些实施方式中，提供了一种在个体中逆转或停止cd73介导的免疫抑制进展的方法，包括对个体施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。在一些实施方式中，提供了抑制一磷酸腺苷的cd73催化水解的方法，包括对个体施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。
[0145]
本文详述的化合物和组合物可用于治疗癌症。癌症的示例包括但不限于膀胱癌、白血病、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、卵巢癌、甲状腺癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、皮肤癌、肝癌、胃癌、头颈癌或乳腺癌。在一些实施方式中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗癌症的方法，包括施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物。还提供了本文公开的化合物或组合物用于制备治疗癌症的药物的用途。
[0146]
本文详述的化合物和组合物可用于治疗免疫相关疾病。术语“免疫相关疾病”意指其中免疫系统成分引起、介导或以其他方式促成发病的疾病。还包括其中刺激或干预免疫反应对疾病进展有改善作用的疾病。免疫相关疾病的示例包括但不限于免疫介导的炎性疾病、感染性疾病、免疫缺陷疾病和肿瘤形成等。
[0147]
组合
[0148]
在某些方面，将本文描述的化合物或组合物与一种或多种能治疗疾病的附加药物剂组合施用给个体以治疗该疾病。例如，在一些实施方式中，将有效量的本文公开的化合物或组合物与附加治疗剂组合施用给个体以治疗疾病如癌症。在一些实施方式中，附加治疗剂为免疫检查点抑制剂、化疗剂、免疫调节剂、炎症调节剂或抗感染剂。在一些实施方式中，附加治疗剂为免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂包含ctla-4抑制剂、pd-1抑制剂或pd-l1抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂包含ctla-4抑制剂，如易普利姆玛。在一些实施方式中，检查点抑制剂包含pd-1抑制剂，如纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方式中，检查点抑制剂包含pd-l1抑制剂，如阿特珠单抗。在一些实施方式中，附加治疗剂为化疗剂。在一些实施方式中，附加治疗剂为化疗剂。在一些实施方式中，附加治疗剂为免疫调节剂。在一些实施方式中，附加治疗剂为炎症调节剂。在一些实施方式中，附加治
疗剂为抗感染剂。
[0149]
剂量和施用方法
[0150]
施用给个体(如人)的化合物的剂量可随着特定化合物或其盐、施用方法和治疗的特定疾病(如癌症的类型和阶段)而有所不同。在一些实施方式中，化合物或其盐的量为治疗有效量。
[0151]
在一个方面，化合物的有效量可为介于约0.01mg/kg至约100mg/kg之间的剂量。本公开的化合物的有效量或剂量可通过常规方法(如建模、剂量递增或临床试验)考虑常规因素(例如，施用或者药物递送的方式或途径、试剂的药代动力学、治疗的疾病的严重程度和疗程、受试者的健康状况、条件和重量)来确定。示例性的剂量大致在每天约0.7mg至7g或者每天约7mg至350mg或者每天约350mg至1.75g或者每天约1.75g至7g范围内。
[0152]
在一个方面，本文提供的任何方法可包括对个体施用包含有效量的本文提供的化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0153]
可根据有效给药方案对个体施用本文提供的化合物或组合物一段期望时间或持续时间，如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更久，在某些变体中可能是个人生命的持续时间。在一个变体中，以每日计划或间歇计划施用化合物。可在一段时间内连续(例如，至少每天一次)对个体施用化合物。给药频率也可低于每天一次，例如，约每周给药一次。给药频率也可高于每天一次，例如，每天两次或三次。给药频率也可为间歇性的，包括
‘
药物假期’(例如，每天一次给药7天，然后不给药7天，重复任何14天时间周期，如约2个月、约4个月、约6个月或更久)。任何给药频率都可使用本文描述的任何化合物以及本文描述的任何剂量。
[0154]
制品和试剂盒
[0155]
本公开还提供了包含在合适包装中的本文描述的化合物或其盐、本文描述的组合物或者本文描述的一个或多个单位剂量的制品。在某些实施方式中，该制品用于本文描述的任何方法。合适的包装是本领域中已知的，包括，例如，小瓶、容器、安瓿、瓶子、广口瓶、软包装等。还可对制品进行灭菌和/或密封。
[0156]
本公开还提供了用于实施本公开的方法的试剂盒，其包含一种或多种本文描述的化合物或者包含本文描述的化合物的组合物。试剂盒可采用本文公开的任何化合物。在一个变体中，试剂盒采用本文描述的化合物或其盐。试剂盒可用于本文描述的任何一种或多种用途，因此可包含用于治疗本文描述的任何疾病(例如用于治疗癌症)的说明。
[0157]
试剂盒通常包含合适的包装。试剂盒可包含一个或多个容器，该容器包含本文描述的任何化合物。每种成分(如果有一种以上成分)可包装在单独的容器中，或者一些成分可组合在交叉反应性和保存期限允许的一个容器中。
[0158]
试剂盒可为单位剂量形式、大容积包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可提供包含足够剂量的本文公开的化合物和/或可用于治疗本文详述的疾病的附加的药学活性化合物的试剂盒以向个体长期提供有效治疗，如1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更久中的任何一个。试剂盒还可包含多个单位剂量的化合物和说明，并且包装的数量足以在药房(例如，医院药房和配制药房)中存储和使用。
[0159]
试剂盒可任选包含一组涉及本公开方法的成分的使用的说明，通常为书面说明，尽管包含说明的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也是可接受的。试剂盒包含的说明通常
包括关于成分及将其施用给个体的信息。
[0160]
下面提供了一些示例性实施方式。
[0161]
实施方式1.一种式(i)的化合物：
[0162][0163]
或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中：
[0164]
表示完全饱和环、部分饱和环或芳香性环；
[0165]
x1和x2各自独立为h、-cn、c
1-6
烷基、-or’或卤素，其中r’为h、c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基；
[0166]
q为n或cr3；
[0167]
y为ch或n；
[0168]
z为ch、o、s或n，条件是，
[0169]
当z为o、s或n时，则y为ch，
[0170]
当z为ch时，则y为n，并且
[0171]
当z为ch、o或n时，则q为cr3；
[0172]
a为c或n；
[0173]
r1为-nr
1ar1b
或-or
1a
，其中r
1a
和r
1b
各自独立为h、c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基，其中r
1a
和r
1b
的c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基和c
6-14
芳基各自独立地任选被r7取代，或
[0174]r1a
和r
1b
与其所连接的氮原子共同形成任选被c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基、c
6-14
芳基、卤素、羟基、c
1-6
烷氧基或-cn取代的3-12元杂环基，其中c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基和c
6-14
芳基各自独立被c
1-6
烷基、卤素、羟基、c
1-6
烷氧基或-cn取代；
[0175]
r2为h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、卤素、-cn、-nr
2ar2b
、-or
2a
、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基，其中r2的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基和c
6-14
芳基各自独立地任选被r8取代，并且其中：
[0176]r2a
和r
2b
各自独立为h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基，或
[0177]r2a
和r
2b
与其所连接的氮原子共同形成任选被c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、卤素、羟基、c
1-6
烷氧基或-cn取代的3-12元杂环基；
[0178]
r3为h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、卤素或-cn；
[0179]
r4、r5和r6各自独立为h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基；
[0180]
每个r7独立为氧代、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、卤素、-cn、-or
7a
、-sr
7a
、-nr
7ar7b
、-no2、-c(o)r
7a
、-oc(o)r
7a
、-c(o)or
7a
、-c(o)nr
7ar7b
、-oc(o)nr
7ar7b
、-nr
7a
c(o)r
7b
、-nr
7a
c(o)or
7b
、-s(o)r
7a
、-s(o)2r
7a
、-nr
7a
s(o)r
7b
、-c(o)nr
7a
s(o)r
7b
、-nr
7a
s(o)2r
7b
、-c(o)nr
7a
s(o)2r
7b
、-s(o)nr
7ar7b
、-s(o)2nr
7ar7b
、-p(o)(or
7a
)(or
7b
)、c
3-6
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基，其中r7的c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基和c
6-14
芳基各自独立地任选被c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、卤素、羟基、c
1-6
烷氧基或-cn取代，并且其中：
[0181]r7a
和r
7b
各自独立为h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基，或
[0182]r7a
和r
7b
与其所连接的氮原子共同形成任选被c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、卤素、羟基、c
1-6
烷氧基或-cn取代的3-12元杂环基；
[0183]
每个r8独立为氧代、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、卤素、-cn、-or
8a
、-sr
8a
、-nr
8ar8b
、-no2、-c＝nh(or
8a
)、-c(o)r
8a
、-oc(o)r
8a
、-c(o)or
8a
、-c(o)nr
8ar8b
、-oc(o)nr
8ar8b
、-nr
8a
c(o)r
8b
、-nr
8a
c(o)or
8b
、-s(o)r
8a
、-s(o)2r
8a
、-nr
8a
s(o)r
8b
、-c(o)nr
8a
s(o)r
8b
、-nr
8a
s(o)2r
8b
、-c(o)nr
8a
s(o)2r
8b
、-s(o)nr
8ar8b
、-s(o)2nr
8ar8b
、-p(o)(or
8a
)(or
8b
)、c
3-6
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基，其中：
[0184]r8a
和r
8b
各自独立为h、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-12
环烷基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基或c
6-14
芳基，或
[0185]r8a
和r
8b
与其所连接的氮原子共同形成任选被c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、卤素、羟基、c
1-6
烷氧基或-cn取代的3-12元杂环基。
[0186]
实施方式2.实施方式1的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中z为ch。
[0187]
实施方式3.实施方式1的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中z为o。
[0188]
实施方式4.实施方式1的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中z为n。
[0189]
实施方式5.实施方式1的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中z为s。
[0190]
实施方式6.实施方式1-5中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中a为n。
[0191]
实施方式7.实施方式1-5中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中a为c。
[0192]
实施方式8.实施方式1-7中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中q为cr3。
[0193]
实施方式9.实施方式5-7中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中q为n。
[0194]
实施方式10.实施方式1的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中化合物具有式(ii)：
[0195][0196]
实施方式11.实施方式1的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中化合物具有式(iii)：
[0197][0198]
实施方式12.实施方式1的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中化合物具有式(iv)：
[0199][0200]
实施方式13.实施方式1的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中化合物具有式(v)：
[0201][0202]
实施方式14.实施方式1-13中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中x1为h或-oh。
[0203]
实施方式15.实施方式1-14中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异
构体、前药或药学上可接受的盐，其中x2为h或卤素。
[0204]
实施方式16.实施方式1-15中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中r1为-nr
1ar1b
。
[0205]
实施方式17.实施方式1-15中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中r1为-or
1a
。
[0206]
实施方式18.实施方式1-17中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中r
1a
为c
1-6
烷基、c
3-12
环烷基或3至12元杂环基，其中每个基团独立地任选被r7取代。
[0207]
实施方式19.实施方式1-17中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中r
1a
为
[0208]
甲基或乙基，其中每个基团任选被r7取代。
[0209]
实施方式20.实施方式18或19的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中r7为卤素或任选被卤素取代的苯基。
[0210]
实施方式21.实施方式1-17中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中r
1a
为为
[0211]
实施方式22.实施方式1-16和18-21中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中r
1b
为h或c
1-6
烷基。
[0212]
实施方式23.实施方式1-16中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中r
1a
和r
1b
与它们所附接的氮原子共同形成任选被c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-12
环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、c
6-14
芳基、卤素、羟基、c
1-6
烷氧基或-cn取代的3至12元杂环基，其中c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-12
环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基和c
6-14
芳基各自独立被c
1-6
烷基、卤素、羟基、c
1-6
烷氧基或-cn取代。
[0213]
实施方式24.实施方式23的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中r
1a
和r
1b
与它们所附接的氮原子共同形成选自由以下组成的组的
部分：
[0214][0214]
其中每个基团任选被卤素或任选被卤素取代的苯基所取代。
[0215]
实施方式25.实施方式24的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中r
1a
和r
1b
与它们所附接的氮原子共同形成选自由以下组成的组的部分：
[0216][0217]
实施方式26.实施方式1-25中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中r1选自由以下组成的组：
[0218]
[0219][0220]
实施方式27.实施方式1-26中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中r2为h、-cn或卤素。
[0221]
实施方式28.实施方式1-27中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中r3为h。
[0222]
实施方式29.实施方式1-28中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中r4为h。
[0223]
实施方式30.实施方式1-29中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中r5为h。
[0224]
实施方式31.实施方式1-30中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，其中r6为h。
[0225]
实施方式32.一种化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐，该化合物选自由表1的化合物组成的组。
[0226]
实施方式33.一种药物组合物，包含实施方式1-32中任一项的化合物或前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
[0227]
实施方式34.一种试剂盒，包含实施方式1-32中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
[0228]
实施方式35.一种在有需要的个体中治疗cd73介导的疾病的方法，包括对个体施用治疗有效量的实施方式1-32中任一项的化合物或前述物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
[0229]
实施方式36.实施方式35的方法，其中疾病为癌症。
[0230]
实施方式37.实施方式35或36的方法，还包括对个体施用附加治疗剂，其中附加治疗剂为免疫检查点抑制剂、化疗剂、免疫调节剂、炎症调节剂或抗感染剂。
[0231]
实施方式38.实施方式37的方法，其中附加治疗剂为免疫检查点抑制剂。
[0232]
实施方式39.实施方式38的方法，其中附加治疗剂为细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla-4)抑制剂、程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)抑制剂或程序性死亡配体1(pd-l1)抑制剂。
[0233]
实施方式40.一种在个体中逆转或停止cd73介导的免疫抑制的进展的方法，包括对该个体施用治疗有效量的实施方式1-32的化合物、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。
[0234]
实施方式41.一种抑制cd73催化的一磷酸腺苷水解的方法，包括将cd73与实施方式1-32中任一项的化合物、前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受
的盐接触。
[0235]
实施方式42.实施方式1-32中任一项的化合物或前述任何物质的立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐用于制备用于治疗的药物的用途。
[0236]
一般合成方法
[0237]
本公开的化合物可通过下面一般描述且在下文实施例中更具体描述的多种方法(如下文实施例中提供的方案)制备。在以下过程描述中，当在描述的公式中使用时，符号应理解为表示上面描述的与本文的式相关的那些基团。
[0238]
如果需要获得化合物的特定对映异构体，可使用任何合适的常规分离或拆分对映异构体的方法从相应的对映异构体混合物中获得。因此，例如，非对映异构衍生物可通过对映异构体的混合物(例如，外消旋物)与合适的手性化合物的反应制备。随后可通过任何常规手段，例如通过结晶，分离非对映异构体，并且回收所需的对映异构体。在另一种拆分方法中，可使用手性高效液相色谱来分离外消旋物。替代性地，如果需要的话，可通过在描述的方法之一中使用合适的手性中间体来获得特定的对映异构体。
[0239]
也可将色谱、重结晶和其他常规分离方法用于获得化合物的特定异构体或以其他方式纯化反应产物所需的中间体或最终产物。
[0240]
还设想了本文提供的化合物的溶剂合物或其盐。溶剂合物包含化学计量量的或非化学计量量的溶剂，并且经常在结晶过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，当溶剂为醇时形成醇合物。
[0241]
也可将色谱、重结晶和其他常规分离方法用于获得化合物的特定异构体或以其他方式纯化反应产物所需的中间体或最终产物。
[0242]
制备根据本公开的化合物的一般方法如下面的方案所述，其中pg为保护基团；且x1、x2、a、y、z、q、r1、r2、r
1a
、r
1b
、r4、r5和r6如本文详述。
[0243]
方案1
[0244][0245]
如方案1所示，本发明的一些化合物可由int-1制备。int-1是市售的，或者可通过文献中描述的方法制备。例如，其中r2＝cl的中间体可根据j.med.chem.[医药化学杂志],55,10414-10423,(2012)中给出的方法合成。可通过与nbs在合适溶剂(如例如chcl3或ccl4)中反应将化合物int-1转化为int-2。可使int-2与醇在碱(如氢化钠)存在下在溶剂(如thf)中反应得到int-3a。替代性地，可使int-2与伯胺或仲胺在碱(如例如et3n或diea)存在下在溶剂(如thf或etoh)中反应得到int-3b。可分别将int-3a和int-3b用有机金属化合物处理得到金属化物种int-4a或int-4b。可例如用正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂或用memgbr和iprmgbr在溶剂(如乙醚、二甲氧基乙烷或thf)中实现这种分别由int-3a得到int-4a和由
int-3b得到int-4b的卤素-金属交换。
[0246]
如方案2所示，可将有机金属物种int-4a或int-4b添加至适当保护的内酯int-5a中，得到int-6a。如方案2所示，也可将有机金属物种int-4a或int-4b添加到适当保护的内酯int-5b中，得到int-6b。适当的保护基团(pg)是本领域技术人员已知的，并且例如在“greene's protective groups in organic synthesis”[有机合成中的格林保护基团]，john wiley&sons,inc.(约翰威利父子公司)，2014中描述。可使用硅烷在路易斯酸存在下将int-6a或int-6b分别还原为int-7a或int-7b。例如，et3sih在bf3·
oet2存在下将实现该反应。可分别对int-7a和int-7b脱保护，得到int-8a或int-8b。脱保护将通过熟练技术人员已知的方法完成，并且也在“greene's protective groups in organic synthesis”[有机合成中的格林保护基团]，john wiley&sons,inc.(约翰威利父子公司)，2014中描述。例如，如果保护基团为苄基醚(pg＝bn)，则氢在催化剂(如在碳上的pd或在dcm中的bcl3)存在下将实现脱保护。如果保护基团为甲硅烷基醚，则脱保护可例如通过使用在thf中的bu4nf来完成。许多其他保护基团及其去除方法是本领域技术人员已知的。
[0247]
方案2
[0248][0249]
如方案3所示，可通过例如在磷酸三甲酯中与亚甲基双(膦酰二氯)反应随后在碱(如teac)存在下水解来将int-8a或int-8b转化为((羟基-磷酰基)甲基)膦酸a。替代性地，可将int-8a转化为int-9。然后可根据angew.chem.,int.ed.[德国应用化学],56,2955-2959,(2017)中所述方法类似的方法，将伯醇int-9与((叔丁氧基(二异丙基氨基)磷烷基)甲基)磷酸二叔丁酯缩合，随后原位氧化以提供亚甲基二磷酸四酯。对四酯脱保护得到了亚甲基二磷酸酯a。
[0250]
方案3
[0251][0252]
本发明其他化合物可如方案4和5所示制备。方案4显示了int-12的示例性合成。将内酯int-5用还原剂(如dibal-h)在溶剂(如甲苯)中处理将得到内半缩醛int-10a。其他还原剂(如三乙基硼氢化锂或硼氢化钠)也可完成这一转化[参见例如carbohydr.res.[糖类研究]432,17,(2016)]。
[0253]
方案4
[0254][0255]
通过用乙酸酐酰化来实现内半缩醛int-10转化为乙酸酯int-10b。在惰性溶剂(如dcm)中在路易斯酸(如三氟化硼醚化物或inbr3)存在下用三甲基氰硅烷处理int-10a或int-10b将得到int-11。int-11可通过用例如acoh和hcl水解转化为酸int-12。
[0256]
方案5
[0257][0258]
如方案5所示，可使int-13与醇在碱(如氢化钠)存在下在溶剂(如thf)中反应得到int-14a。替代性地，可使int-13与伯胺或仲胺在碱(如例如et3n或diea)存在下在溶剂(如thf或etoh)中反应得到int-14b。可用还原剂(如氢化铝锂(lialh4)或三乙基硼氢化锂(liet3bh))将int-14a和int-14b转化为醇int-15。通过与socl2、pcl5或pocl3反应将int-15转化为氯化物int-16。int-16与酞酰亚胺钾在合适溶剂(如dmf)中反应，随后与肼在溶剂(如水、乙醇或异丙醇)中反应，得到胺int-18。int-18可与酸int-12反应得到酰胺int-19。适合此类酰胺形成的反应条件是本领域技术人员熟知的。例如，hatu和diea或n,n
’‑
二环己基碳二亚胺(dcc)是用于酰胺形成的合适试剂。使int-19在pocl3存在下在溶剂(如dce)中环化以得到int-20。可将int-20脱保护得到int-21。脱保护将通过熟练技术人员已知的方法完成，并且也在“greene's protective groups in organic synthesis”[有机合成中的格林保护基团]，john wiley&sons,inc.(约翰威利父子公司)，2014中描述。例如，如果保护基团为苯甲酰基(pg＝bz)，则用碱(如k2co3)水解将实现脱保护。如果保护基团为甲硅烷基醚，则脱保护可例如通过使用在thf中的bu4nf来完成。许多其他保护基团及其去除方法是本领域技术人员已知的。通过与方案3所示和上面描述的相似方法可由int-21获得((羟基-磷酰基)甲基)膦酸b。
[0259]
方案6
[0260][0261]
另外，本发明的其他化合物可如方案6和7所示制备。如方案6所示，可通过使用溴在乙酸中对int-22进行溴化。通过与socl2、pcl5或pocl3反应将所得的int-23转化为氯化物int-24。如方案6所示，可使int-24与醇在碱(如氢化钠)存在下在溶剂(如thf)中反应得到int-25a。替代性地，可使int-24与伯胺或仲胺在碱(如例如et3n或diea)存在下在溶剂(如thf或etoh)中反应得到int-25b。可分别将int-25a和int-25b用有机金属化合物处理得到金属化物种int-26a或int-26b。可例如用正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂或用memgbr和iprmgbr在溶剂(如乙醚、二甲氧基乙烷或thf)中实现这种卤素-金属交换。
[0262]
方案7
[0263][0264]
如方案7所示，int-26a或int-26b可与int-5反应得到化合物int-27。可使用硅烷在路易斯酸存在下将int-27转化为int-28。例如，et3sih在bf3·
oet2存在下将实现该反应。可将int-28脱保护得到int-29。脱保护将通过熟练技术人员已知的方法完成，并且也在“greene's protective groups in organic synthesis”[有机合成中的格林保护基团]，john wiley&sons,inc.(约翰威利父子公司)，2014中描述。例如，如果保护基团为苄基醚
(pg＝bn)，则氢在催化剂(如碳上的pd或在dcm中的bcl3)存在下将实现脱保护。如果保护基团为甲硅烷基醚，则脱保护可例如通过使用在thf中的bu4nf来完成。许多其他保护基团及其去除方法是本领域技术人员已知的。通过与方案3所示和上面描述的相似方法可由int-29获得((羟基-磷酰基)甲基)膦酸c。
[0265]
实施例
[0266]
应理解，本公开仅以举例方式作出，本领域技术人员可在不脱离本发明的精神和范围的情况下，对部分的组合和排列进行多种改变。
[0267]
描述的实施例中的化学反应可容易地适于制备本文公开的许多其他化合物，并且用于制备本公开化合物的替代方法被视为在本公开的范围内。例如，根据本公开的非示例性化合物的合成可通过对本领域技术人员显而易见的修改来成功地进行，例如，通过适当地保护干扰基团、通过使用除描述的那些试剂之外本领域已知的其他合适试剂或通过对反应条件、试剂和起始材料进行常规改变。或者，本文公开的或本领域已知的其他反应将被认为适用于制备本公开的其他化合物。
[0268]
以下缩略形式可在本文中使用：
[0269]
[0270]
[0271]
[0272][0273]
实施例s1
[0274]
合成(((((2r,3s,4r,5s)-5-(6-氯-8-(环戊基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物1号)
[0275][0276]
步骤a：向8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(3.2g，13.77mmol)在氯仿(35ml)中的溶
液中添加nbs(3.67g，20.66mmol)。随后混合物于80℃搅拌1小时。将所得溶液浓缩并通过快速色谱在硅胶上纯化(40g，pe/ea＝0-8％)，得到3,8-二溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(2.3g，51％)，其为米白色固体。质谱(esi)m/z＝311.8(m 1)。
[0277]
步骤b：向3,8-二溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(2.3g，7.42mmol)在etoh(25ml)中的溶液中添加三乙胺(1.58g，15.58mmol)和环戊胺(695mg，8.16mmol)。随后混合物于80℃搅拌12小时。将所得反应浓缩并通过快速色谱在硅胶上纯化(24g，pe/ea＝0-10％)，得到3-溴-6-氯-n-环戊基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(2.1g，90％)，其为米白色固体。质谱(esi)m/z＝316.5(m 1)。
[0278]
步骤c：向3-溴-6-氯-n-环戊基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(1.5g，4.75mmol)在thf(35ml)中的溶液中添加溴(甲基)镁(4.75ml，4.75mmol)，随后添加氯(异丙基)镁(5.48ml，7.12mmol)。随后缓慢添加(3r,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]环氧戊-2-酮(2.39g，5.7mmol)在thf(15ml)中的溶液。混合物于0℃搅拌2小时，随后用饱和nh4cl水溶液(50ml)淬灭，并且用etoac(50ml x 2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，浓缩并通过快速色谱在硅胶上纯化，得到(3r,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-(6-氯-8-(环戊基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)四氢呋喃-2-醇(1g，51％产率)，其为黄色油状物。质谱(esi)m/z＝655.1(m 1)。
[0279]
步骤d：向(3r,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-[6-氯-8-(环戊基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]环氧戊-2-醇(1g，1.53mmol)在dcm(10ml)中的溶液中于-78℃添加三乙基甲硅烷(1.77g，15.26mmol)和bf3·
oet2(4.61g，15.26mmol)。随后将混合物从-78℃至室温搅拌过夜。缓慢添加饱和nahco3水溶液，混合物用dcm(20ml x 2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，浓缩并通过柱色谱在硅胶上纯化，得到3-((2s,3s,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-6-氯-n-环戊基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(600mg，55％产率)，其为无色油状物。质谱(esi)m/z＝638.8(m 1)。
[0280]
步骤e：向3-[(2s,3s,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]环氧戊-2-基]-6-氯-n-环戊基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(600mg，0.939mmol)在dcm(10ml)中的溶液中于-70℃添加三氯硼烷在dcm(1m，9.4ml)的溶液，混合物于-70℃搅拌3小时。随后缓慢添加dcm和meoh的混合物(1:1，5ml)，用在meoh中的7n nh3将ph调节至7-8。混合物浓缩并通过快速色谱在硅胶上纯化(在meoh/dcm中的5％nh3＝0-18％)，得到(2s,3r,4s,5r)-2-(6-氯-8-(环戊基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(200mg，58％产率)，其为米白色固体。质谱(esi)m/z＝369.1(m 1)。
[0281]
步骤f：向(3r,4s,5r)-2-[6-氯-8-(环戊基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(100mg，0.27mmol)在磷酸三甲酯(0.8ml)中的溶液中于0℃逐滴添加亚甲基双(膦酰二氯)(337mg，1.35mmol)在磷酸三甲酯(0.6ml)中的冷溶液。随后反应溶液于0℃搅拌5小时。将teac(0.5m，1.8ml)小心地添加到反应中，反应于该温度搅拌15mins，随后温热至室温并继续搅拌1小时。使用叔丁基甲醚(5ml x 4)萃取磷酸三甲酯，水层用氢氧化铵碱化至ph～7-8。水溶液通过反相制备hplc纯化(daisogel
tm-c18，10um，250x50mm，0.2％teac在水中/mecn＝90％-60％)，得到(((((2r,3s,4r,5s)-5-(6-氯-8-(环戊基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(28mg，18.5％产率)，其为白色固体。1h nmr(400mhz,d2o)δ7.61(s,1h),6.22(s,
1h),5.16(d,j＝6.8hz,1h),4.62-4.51(m,1h),4.32(t,j＝4.5hz,1h),4.17-4.14(m,1h),3.98-3.91(m,2h),3.87-3.80(m,1h),2.08-1.97(m,4h),1.70-1.50(m,6h)。质谱(esi)m/z＝525.0(m-1)。
[0282]
实施例s2
[0283]
合成[({[(2r,3s,4r,5s)-5-(6-氯-8-{[(1s)-1-(2-氟苯基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基环氧戊-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰基)甲基]膦酸(化合物18号)
[0284][0285]
步骤a：向3,8-二溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(16.7g，53.64mmol)在etoh(160ml)中的溶液中添加三甲胺(11.4g，107.28mmol)和(1s)-1-(2-氟苯基)乙胺(8.96g，64.36mmol)，随后混合物于80℃搅拌过夜。将所得反应浓缩并通过快速色谱在硅胶上纯化(pe/ea＝0-20％)，得到3-溴-6-氯-n-[(1s)-1-(2-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(19.5g，98％产率)，其为黄色油状物。质谱(esi)m/z＝368.6(m 1)。
[0286]
步骤b：向3-溴-6-氯-n-[(1s)-1-(2-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(13g，35.17mmol)在thf(100ml)中的溶液中于-78℃在氮气下逐滴添加nbuli(2.4m，33.7ml，80.89mmol)。溶液于该温度搅拌0.5小时。随后添加(3r,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]环氧戊-2-酮(16.2g，38.68mmol)在thf(30ml)中的溶液。反应混合物于-78℃搅拌1小时。小心地添加饱和nh4cl水溶液(130ml)以淬灭反应，混合物用etoac萃取。合并的有机层用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。残余物通过快速色谱在硅胶上纯化(pe/ea＝4：1至1:1)，得到(3r,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-(6-氯-8-{[(1s)-1-(2-氟苯基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)环氧戊-2-醇(16.5g，66％产率)，其为黄色油状物。质谱(esi)m/z＝708.6(m 1)。
[0287]
步骤c：向(3r,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-(6-氯-8-{[(1s)-1-(2-氟苯基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)环氧戊-2-醇(16.5g，23.3mmol)在dcm
(170ml)中的溶液中于-78℃在n2气氛下连续添加bf3·
et2o(13.2g，93.06mmol)和et3sih(10.8g，93.06mmol)。将所得溶液于25℃搅拌2小时。反应用饱和nahco3水溶液淬灭，并用dcm萃取。有机层浓缩并通过色谱在硅胶上纯化(pe/ea＝5:1至1:1)，得到3-[(2s,3s,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]环氧戊-2-基]-6-氯-n-[(1s)-1-(2-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(15.4g，95.7％产率)，其为浅黄色油状物。质谱(esi)m/z＝692.5(m 1)。
[0288]
步骤d：向3-[(2s,3s,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]环氧戊-2-基]-6-氯-n-[(1s)-1-(2-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺(5.8g，8.37mmol)在dcm(60ml)中的溶液中于-78℃在氮气氛下逐滴添加bcl3在dcm(83.7ml,83.7mmol)中的溶液。混合物在同一温度搅拌1小时。随后反应用甲醇/氯仿(1:1，50ml)淬灭。在反应混合物温热至室温后，将其用在甲醇中的nh3(10％，100ml)中和并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(dcm/meoh＝50:1至5:1)，得到(2s,3r,4s,5r)-2-(6-氯-8-{[(1s)-1-(2-氟苯基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(3.3g，93.3％产率)，其为白色固体。质谱(esi)m/z＝422.6(m 1)。
[0289]
步骤e：将(2s,3r,4s,5r)-2-(6-氯-8-{[(1s)-1-(2-氟苯基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(3g，7.09mmol)溶解在丙酮(60ml)中。添加2,2-二甲氧基丙烷(15ml)和p-tsoh
·
h2o(1.53g，8.86mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜。随后用etoac稀释并小心地用饱和nahco3水溶液(20ml)淬灭，并用etoac(3x20ml)萃取。合并的有机层用mgso4干燥，过滤，浓缩，并通过色谱在硅胶上纯化(pe/ea＝4:1至1:1)，得到[(3ar,4r,6s,6as)-6-(6-氯-8-{[(1s)-1-(2-氟苯基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2,2-二甲基-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]甲醇(2.2g，67％产率)，其为浅黄色固体。质谱(esi)m/z＝462.7(m 1)。
[0290]
步骤f：向[(3ar,4r,6s,6as)-6-(6-氯-8-{[(1s)-1-(2-氟苯基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2,2-二甲基-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]甲醇(1.66g，3.59mmol)在mecn(17ml)中的溶液中添加{[(叔丁氧基)(二异丙基氨基)磷烷基]甲基}磷酸二叔丁酯(2.95g，7.18mmol)和dci(848mg，7.18mmol)。在混合物于室温搅拌过夜后，添加t-buooh(4.62g，35.9mmol)，混合物再搅拌1小时。添加饱和na2co3水溶液，混合物用dcm萃取。合并的有机层用na2so4干燥，过滤，浓缩，并通过色谱在硅胶上纯化(dcm/meoh＝50:1至5:1)，得到[(3ar,4r,6s,6as)-6-(6-氯-8-{[(1s)-1-(2-氟苯基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2,2-二甲基-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]甲基叔丁基{[二(叔丁氧基)磷酰基]甲基}磷酸酯(2g，70.7％产率)。质谱(esi)m/z＝789.5(m 1)。
[0291]
步骤g：向[(3ar,4r,6s,6as)-6-(6-氯-8-{[(1s)-1-(2-氟苯基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2,2-二甲基-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]甲基叔丁基{[二(叔丁氧基)磷酰基]甲基}磷酸酯(1.6g，2.03mmol)在二氧六环(25ml)的混合物中小心地添加hcl在二氧六环(5ml)和乙二醇(630mg，10.15mmol)中的溶液。反应于25℃搅拌2小时。随后将反应浓缩并通过反相制备hplc纯化(daisogel
tm-c18,10um，250x50mm，从75:25至55:45的0.5％hcooh水溶液/acn梯度)。汇集含有产物的级份并冻干，得到最终产物[({[(2r,3s,4r,5s)-5-(6-氯-8-{[(1s)-1-(2-氟苯基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基环氧戊-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰基)甲基]膦酸(497.5mg，42.2％产率)，
其为白色固体。1h nmr(400mhz,d2o)δ8.09(s,1h),7.40-7.25(m,2h),7.19-7.07(m,2h),6.41(s,1h),5.29(d,j＝5.1hz,1h),5.10-5.02(m,1h),4.56-4.50(m,1h),4.38-4.30(m,1h),4.23-4.17(m,1h),4.12-4.00(m,2h),2.18(t,j＝19.8hz,2h),1.66-1.55(m,3h)。质谱(esi)m/z＝580.8(m 1)。
[0292]
实施例s3
[0293]
合成(((((2r,3s,4r,5s)-5-(6-氯-8-((s)-2-苯基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物25号)
[0294][0295]
通过与实施例s2中描述的方法类似的方法合成(((((2r,3s,4r,5s)-5-(6-氯-8-((s)-2-苯基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸，将步骤a中的(s)-1-(2-氟苯基)乙-1-胺替换为(s)-2-苯基吡咯烷盐酸盐。
[0296]1h nmr(400mhz,d2o)δ7.59(s,1h),7.29-7.21(m,6h),5.77(s,1h),5.13-5.12(d,j＝6.5hz,1h),4.54-4.52(m,1h),4.34-4.31(m,1h),4.12(d,j＝4.4hz,1h),4.06-3.87(m,3h),2.93-2.90(m,1h),2.40-2.38(m,1h),1.95-1.92(m,5h)。质谱(esi)m/z＝587.0(m-1)。
[0297]
实施例s4
[0298]
合成(((((2r,3s,4r,5s)-5-(6-氯-8-(六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1h)-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物30号)
[0299][0300]
通过与实施例s2中描述的方法类似的方法合成(((((2r,3s,4r,5s)-5-(6-氯-8-(六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1h)-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸，将步骤a中的(s)-1-(2-氟苯基)乙-1-胺替换为八氢环戊烷并[c]吡咯。
[0301]1h nmr(400mhz,d2o)δ8.04(s,1h),6.43(s,1h),5.28(d,j＝4.6hz,1h),4.57-4.46(m,1h),4.38-4.29(m,1h),4.20-4.14(m,1h),4.13-4.00(m,2h),3.95-3.84(m,2h),3.60-3.48(m,2h),2.86-2.78(m,2h),2.18(t,j＝18.6hz,2h),1.88-1.79(m,2h),1.75-1.68(m,
1h),1.64-1.56(m,1h),1.50-1.42(m,2h)。质谱(esi)m/z＝550.7(m-1)。
[0302]
实施例s5
[0303]
合成(((((2r,3s,4r,5s)-5-(6-氯-8-(环己基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物11号)
[0304][0305]
通过与实施例s2中描述的方法类似的方法合成(((((2r,3s,4r,5s)-5-(6-氯-8-(环己基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸，将步骤a中的(s)-1-(2-氟苯基)乙-1-胺替换为1-氨基环己烷。
[0306]1h nmr(400mhz,d2o)δ8.01(s,1h),6.69(s,1h),5.25(d,j＝5.0hz,1h),4.51(t,j＝5.0hz,1h),4.31(t,j＝5.2hz,1h),4.20-4.14(m,1h),4.11-3.97(m,2h),3.54-3.46(m,1h),2.19(t,j＝20.0hz,2h),2.00-1.90(m,2h),1.74-1.64(m,2h),1.58-1.50(m,1h),1.39-1.25(m,4h),1.24-1.11(m,1h)。质谱(esi)m/z＝540.6(m 1)。
[0307]
实施例s6
[0308]
合成(((((2r,3s,4r,5s)-5-(8-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物12号)
[0309][0310]
通过与实施例s2中描述的方法类似的方法合成(((((2r,3s,4r,5s)-5-(8-(二环[2.2.1]庚-2-基氨基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸，将步骤a中的(s)-1-(2-氟苯基)乙-1-胺替换为二环[2.2.1]庚-2-胺。
[0311]1h nmr(400mhz,d2o)δ8.01(s,1h),6.65(d,j＝2.3hz,1h),5.24(t,j＝4.5hz,1h),4.54-4.47(m,1h),4.34-4.27(m,1h),4.21-4.14(m,1h),4.12-3.96(m,2h),3.87-3.80(m,1h),2.60-2.50(m,1h),2.30-2.06(m,4h),1.55-1.39(m,3h),1.37-1.27(m,2h),1.25-1.15(m,1h),1.15-0.95(m,1h)。质谱(esi)m/z＝552.5(m 1)。
[0312]
实施例s7
[0313]
合成(((((2r,3s,4r,5s)-5-(2-氯-4-(环戊基氨基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物39号)
[0314][0315]
步骤a：向4,6-二氯哒嗪-3-甲酸甲酯(9g，43.48mmol)在dme(90ml)中的溶液中添加二乙基(异丙基)胺(11.2g，86.95mmol)，随后添加环戊胺(3.7g，43.48mmol)。混合物于100℃搅拌1小时。添加水(100ml)，混合物用ea(100ml x 2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并浓缩滤液。残余物通过快速色谱在硅胶上纯化(120g，ea/pe＝0-30％)，得到6-氯-4-(环戊基氨基)哒嗪-3-甲酸甲酯(6.7g，54％产率)。质谱(esi)m/z＝255.9(m 1)。
[0316]
步骤b：将在thf(30ml)中的lialh4(1.2g，32.75mmol)冷却至0℃，随后缓慢添加6-氯-4-(环戊基氨基)哒嗪-3-甲酸甲酯(6.7g，26.2mmol)在thf(30ml)的溶液。混合物于0℃搅拌2小时。小心地添加水(1.2ml)，随后添加10％naoh水溶液(1.2ml)和水(3.6ml)。将所得混合物过滤，滤液浓缩并通过快速色谱在硅胶上纯化(40g，ea/pe＝0-60％)，得到(6-氯-4-(环戊基氨基)哒嗪-3-基)甲醇(4g，64％产率)，其为固体。质谱(esi)m/z＝227.9(m 1)。
[0317]
步骤c：向[6-氯-4-(环戊基氨基)哒嗪-3-基]甲醇(4g，17.57mmol)在dcm(40ml)中的溶液中添加socl2(10ml)。混合物于室温搅拌4小时。随后将反应浓缩，残余物重新溶解在dmf(40ml)中。添加酞酰亚胺钾(cas#1074-82-4,3.3g，17.57mmol)。将所得混合物于室温搅拌过夜。添加水(50ml)，混合物用ea(50ml x 2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并浓缩滤液。残余物通过快速色谱在硅胶上纯化(40g，ea/pe＝0-58％)，得到2-((6-氯-4-(环戊基氨基)哒嗪-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.5g，53％产率)，其为固体。质谱(esi)m/z＝356.8(m 1)。
[0318]
步骤d：向2-{[6-氯-4-(环戊基氨基)哒嗪-3-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(3.5g，9.8mmol)在etoh(35ml)中的溶液中添加n2h4(5ml)。混合物于80℃搅拌3小时，随后过滤并浓缩，得到3-(氨基甲基)-6-氯-n-环戊基哒嗪-4-胺(2.1g，89％产率)，其为米白色固体。质谱(esi)m/z＝226.9(m 1)。
b]哒嗪-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(5mg，4.3％产率)，其为白色固体。
[0325]1h nmr(400mhz,d2o)δ7.52(s,1h),5.88(s,1h),5.32(d,j＝4hz,1h),4.79-4.74(m,1h),4.38-4.33(m,1h),4.21-4.15(m,1h),3.98-3.86(m,3h),2.09-1.95(m,4h),1.68-1.50(m,6h)。质谱(esi)m/z＝524.7(m-1)。
[0326]
实施例s8
[0327]
合成(((((2r,3s,4r,5s)-5-(2-氯-4-((s)-2-苯基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物58号)
[0328][0329]
通过与实施例s7中描述的方法相似的方法合成(((((2r,3s,4r,5s)-5-(2-氯-4-((s)-2-苯基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸，将步骤a中的环戊胺替换为(s)-2-苯基吡咯烷。
[0330]1h nmr(400mhz,d2o)δ8.24(s,1h),7.41-7.12(m,5h),5.61-5.49(m,2h),5.10-1.95(m,1h),4.60-4.50(m,1h),4.35-4.15(m,3h),4.12-3.95(m,2h),2.51-2.37(m,1h),2.25-1.87(m,5h)。质谱(esi)m/z＝586.5(m-1)。
[0331]
实施例s9
[0332]
合成[({[(2r,3s,4r,5s)-5-(2-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-基)-3,4-二羟基环氧戊-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰基)甲基]膦酸(化合物62号)
[0333][0334]
步骤a：向4,6-二氯哒嗪-3-甲酸甲酯(30g，0.144mol)在dma(150ml)中的溶液中添加n,n-二异丙基乙胺(37g，0.289mol)和八氢环戊烷并[c]吡咯(17.7g，0.159mol)。反应混合物于70℃搅拌30min，随后通过旋转蒸发去除挥发性物质。粗产物通过二氧化硅柱色谱纯化(60g，pe/ea＝70:30)，得到6-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}哒嗪-3-甲酸甲酯(34g，74％产率)，其为白色固体。质谱(esi)m/z＝281.9(m 1)。
[0335]
步骤b：向6-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}哒嗪-3-甲酸甲酯(23g，0.081mol)在thf(300ml)中的溶液中于0℃逐滴添加dibal-h(163ml)，混合物于该温度搅拌6小时。反应完成后，于0℃向溶液中添加水(80ml)和1n hcl(163ml)。随后将饱和碳酸氢钠水溶液于室温添加到混合物。混合物用dcm(400ml)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到(6-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}哒嗪-3-基)甲醇(20g，87％产率)，其为固体。质谱(esi)m/z＝253.9(m 1)。
[0336]
步骤c：向(6-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}哒嗪-3-基)甲醇(2g，7mmol)在dcm(15ml)中的溶液中添加socl2(4ml)。反应混合物于室温搅拌4小时。随后将溶液浓缩，并通过快速色谱在硅胶上纯化，得到6-氯-3-(氯甲基)-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}哒嗪(1.6g，67％产率)，其为固体。质谱(esi)m/z＝271.9(m 1)。
[0337]
步骤d：向6-氯-3-(氯甲基)-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}哒嗪(1.6g，5mmol)在dmf(10ml)中的混合物中添加酞酰亚胺钾(1.1g，5mmol)。混合物于室温搅拌16小时。添加水(50ml)，混合物用ea(50ml x 2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用mgso4干燥，
过滤，浓缩并通过快速色谱在硅胶上纯化(3g，ea/pe＝0-58％)，得到2-[(6-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}哒嗪-3-基)甲基]异吲哚-1,3-二酮(2.45g，98％产率)，其为固体。质谱(esi)m/z＝382.8(m 1)。
[0338]
步骤e：向2-[(6-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}哒嗪-3-基)甲基]异吲哚-1,3-二酮(2.45g，6mmol)在etoh(15ml)中的溶液中添加n2h4·
h2o(4ml)。混合物于80℃搅拌3小时，过滤并浓缩滤液，得到(6-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}哒嗪-3-基)甲胺(1.75g，94％产率)，其为棕色固体。质谱(esi)m/z＝252.9(m 1)。
[0339]
步骤f：向(6-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}哒嗪-3-基)甲胺(900mg，3.56mmol)和(2r,3r,4r,5r)-3,4-二(苯甲酰氧基)-5-[(苯甲酰氧基)甲基]氧杂环戊烷-2-甲酸(1.7g，3.56mmol)在dmf(20ml)中的混合物中添加diea(920mg，7.12mmol)和hatu(1.5g，3.92mmol)。随后混合物于室温搅拌2小时。添加水(50ml),混合物用ea(50ml x 2)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用mgso4干燥，浓缩并通过快速色谱在硅胶上纯化(ea/pe＝0-40％)，得到(2r,3r,4r,5r)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(苯甲酰氧基)甲基]-2-{[(6-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}哒嗪-3-基)甲基]氨基甲酰基}环氧戊-3-基苯甲酸酯(1.1g，38％产率)，其为黄色油状物。质谱(esi)m/z＝724.5(m 1)。
[0340]
步骤g：向(2r,3r,4r,5r)-4-(苯甲酰氧基)-5-[(苯甲酰氧基)甲基]-2-{[(6-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}哒嗪-3-基)甲基]氨基甲酰基}环氧戊-3-基苯甲酸酯(670mg，0.92mmol)在dce(8ml)中的混合物中添加三氯氧磷(1.4g，9.2mmol)，随后将混合物于85℃搅拌2小时。将反应浓缩并通过快速色谱在硅胶上纯化(ea/pe＝0-20％)，得到(2r,3r,4s,5s)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(苯甲酰氧基)甲基]-5-(2-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-基)环氧戊-3-基苯甲酸酯(400mg，55％产率)，其为黄色油状物。质谱(esi)m/z＝707.7(m 1)。
[0341]
步骤h：向(2r,3r,4s,5s)-4-(苯甲酰氧基)-2-[(苯甲酰氧基)甲基]-5-(2-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-基)环氧戊-3-基苯甲酸酯(400mg，0.57mmol)在meoh(8ml)中的混合物中添加k2co3(160mg，1.14mmol)。混合物于室温搅拌3小时。随后将反应浓缩并通过快速色谱在硅胶上纯化(meoh/dcm＝0-10％)，得到(2s,3r,4s,5r)-2-(2-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-基)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(200mg，80％产率)，其为黄色固体。质谱(esi)m/z＝394.8(m 1)。
[0342]
步骤i：向(2s,3r,4s,5r)-2-(2-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-基)-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(200mg，0.51mmol)在丙酮(5ml)中的溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(265mg，2.55mmol)和对甲苯磺酸(109mg，0.64mmol)。反应混合物于室温搅拌16小时。在用饱和nahco3水溶液淬灭之后，将其用ea萃取，用无水na2so4干燥，过滤，滤液在真空下蒸发并通过二氧化硅柱色谱纯化(pe/ea＝1:1)，得到[(3ar,4r,6s,6as)-6-(2-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-基)-2,2-二甲基-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]甲醇(110mg，46％产率)，其为黄色固体。质谱(esi)m/z＝434.8(m 1)。
[0343]
步骤j：向[(3ar,4r,6s,6as)-6-(2-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-基)-2,2-二甲基-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]甲醇
(100mg，0.23mmol)和{[(叔丁氧基)(二异丙基氨基)磷烷基]甲基}磷酸二叔丁酯(190mg，0.46mmol)在乙腈(2ml)中的混合物中小心地添加1h-咪唑-4,5-二甲腈(55mg，0.46mmol)。反应于20℃搅拌12小时。随后将叔丁基过氧化氢(295mg，2.3mmol)添加到混合物中。反应于20℃搅拌2小时。随后反应用ea(20ml)稀释。有机层用饱和na2c2o3水溶液和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩滤液，通过快速色谱在硅胶上纯化(dcm/meoh＝10:1)，得到[({[(3ar,4r,6s,6as)-6-(2-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-基)-2,2-二甲基-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]甲氧基}(叔丁氧基)磷酰基)甲基]磷酸二叔丁酯(100mg，60％产率)。质谱(esi)m/z＝760.6(m 1)。
[0344]
步骤k：向[({[(3ar,4r,6s,6as)-6-(2-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-基)-2,2-二甲基-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]甲氧基}(叔丁氧基)磷酰基)甲基]磷酸二叔丁酯(100mg，0.13mmol)和乙二醇(40mg，0.65mmol)在二氧六环(1ml)中的混合物中小心地添加盐酸(0.42ml，1.69mmol)。反应于20℃搅拌1小时。将反应浓缩并通过反相制备hplc纯化(daisogel
tm-c18,10um，250x50mm)，使用从80:20到60:40的0.2％甲酸/acn梯度。汇集合适级份并冻干，得到(((((2r,3s,4r,5s)-5-(2-氯-4-(((r)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(15mg，25％产率)，其为白色固体。1h nmr(400mhz,d2o)δ8.08(s,1h),5.47(s,1h),4.58-4.54(m,1h),4.27-4.23(m,3h),4.05-4.00(m,2h),3.65-3.62(m,3h),3.25-3.23(m,1h),2.81-2.79(m,2h),2.15-2.26(m,2h),1.82-1.80(m,2h),1.72-1.70(m,1h),1.60-1.58(m,1h),1.46-1.42(m,2h)。质谱(esi)m/z＝552.6(m 1)。
[0345]
实施例s10
[0346]
合成(((((2r,3s,4r,5s)-5-(2-氯-4-(环戊基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物69号)
[0347][0348]
步骤a：向噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(3g，17.8mmol)在acoh(30ml)中的溶液中添加溴(8.55g，53.5mmol)。反应加热至110℃并搅拌48小时。反应完成后，将混合物倒入冰-水中并过滤，得到粗产物(4g，82％产率)，其为白色固体。质谱(esi)m/z＝247.0(m 1)。
[0349]
步骤b：向7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二醇(4g，16.3mmol)在pocl3(20ml)中的悬浮液中于0℃添加三乙胺盐酸盐(4.5g，32.5mmol)。随后将混合物于110℃在密封管中搅拌8小时。减压下去除溶剂，残余物溶解在dcm(10ml)中，倒入冰-水(20ml)中。有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩滤液，通过快速色谱在硅胶上纯化，得到产物(2.5g，55％产率)，其为白色固体。质谱(esi)m/z＝284.8(m 1)。
[0350]
步骤c：向7-溴-2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(2g，7.1mmol)在thf(20ml)中的溶液中添加二乙基(异丙基)胺(1.8g，14.2mmol)，随后添加环戊胺(664mg，7.81mmol)。混合物于室温搅拌2小时。通过lcms监测反应，在完成之后，浓缩并通过快速色谱在硅胶上纯化，得到产物(1.7g，71％产率)，其为白色固体。质谱(esi)m/z＝331.9(m 1)。
[0351]
步骤d：向7-溴-2-氯-n-环戊基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.2g，3.63mmol)在thf(30ml)中的溶液中于-78℃添加n-buli(2.4m，3.6ml，8.6mmol)。在混合物于-78℃搅拌30min后，缓慢添加(3r,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]环氧戊-2-酮(1.8g，4.36mmol)在thf(10ml)中的溶液。随后将混合物于-78℃搅拌2小时。添加饱和nh4cl水溶液(50ml)，混合物用ea萃取(50ml x 2)。合并的有机层用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱在硅胶上纯化(24g，ea/pe＝0-21％)，得到(3r,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-(2-氯-4-(环戊基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-2-醇(1.1g，45％产率)，其为黄色油状物。质谱(esi)m/z＝673.6(m 1)。
[0352]
步骤e：向(3r,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-[2-氯-4-(环戊基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基]环氧戊-2-醇(1g，1.49mmol)在dcm(10ml)中的溶液中于-70℃添加bf3·
oet2(1.06g，7.45mmol)和三乙基甲硅烷(866mg，7.45mmol)。混合物于室温搅拌1小时。添加饱和nahco3水溶液，混合物用dcm萃取(20ml x 2)。合并的有机层用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱在硅胶上纯化(12g,ea/pe＝0-21％)，得到7-((2s,3s,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氯-n-环戊基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(400mg，41％产率)(其为无色油状物)和7-((2r,3s,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氯-n-环戊基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(500mg，51％产率)(其为无色油状)。质谱(esi)m/z＝655.6(m 1)。
[0353]
步骤f：向7-[(2s,3s,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]环氧戊-2-基]-2-氯-n-环戊基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(400mg，0.61mmol)在dcm(1.5ml)中的溶液中于-70℃添加bcl3(1m在dcm中，6.1ml，6.1mmol)。混合物于-70℃搅拌1小时。随后将反应用甲醇/氯仿(1:1，10ml)淬灭。在反应混合物温热至室温后，将其用在甲醇中的nh3(10％，10ml)中和并浓缩得到粗产物，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(dcm/meoh＝50:1至10:1)，得到(2s,3r,4s,5r)-2-(2-氯-4-(环戊基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(200mg，81％产率)，其为黄色固体。质谱(esi)m/z＝385.7(m 1)。
[0354]
步骤g：向(2s,3r,4s,5r)-2-[2-氯-4-(环戊基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基]-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(200mg，0.52mmol)在丙酮(5ml)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸(112mg，0.65mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(1.25ml)，随后将混合物于室温搅拌过夜。将反应浓缩并通过快速色谱在硅胶上纯化(meoh/dcm＝0-10％)，得到((3ar,4r,6s,6as)-6-(2-氯-4-(环戊基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基)甲醇(200mg，86％产率)，其为无色油状物。质谱(esi)m/z＝
425.7(m 1)。
[0355]
步骤h：向((3ar,4r,6s,6as)-6-(2-氯-4-(环戊基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基)甲醇(180mg，0.42mmol)在mecn(3ml)中的溶液中添加{[(二异丙基氨基)(甲氧基)磷烷基]甲基}磷酸二叔丁酯(346mg，0.84mmol)和dci(99mg，0.84mmol)。在混合物于室温搅拌过夜后，添加t-buooh(0.54g，4.2mmol)，混合物再搅拌1小时。将反应用ea(20ml)稀释，有机层用na2co3水溶液(10ml x 4)洗涤，用mgso4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱在硅胶上纯化(meoh/dcm＝0-10％)，得到((叔丁氧基(((3ar,4r,6s,6as)-6-(2-氯-4-(环戊基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基)甲氧基)磷酰基)甲基)磷酸二叔丁酯(170mg，51％)，其为无色油状物。质谱(esi)m/z＝695.4(m 1)。
[0356]
步骤i：向[(3ar,4r,6s,6as)-6-[2-氯-4-(环戊基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]甲基叔丁基{[二(叔丁氧基)磷酰基]甲基}磷酸酯(150mg，0.2mmol)在1,4-二氧六环(5ml)中的溶液中添加4n hcl(1ml)，混合物于室温搅拌2小时。随后将反应浓缩并通过反相制备hplc纯化(daisogel
tm-c18,10um，250x50mm，0.2％fa在h2o中/mecn，从70％到50％)，得到(((((2r,3s,4r,5s)-5-(2-氯-4-(环戊基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(25mg，22％产率)，其为白色固体。1h nmr(400mhz,d2o)δ8.09(s,1h),5.01-5.08(m,1h),4.38-4.30(m,1h),4.30-4.22(m,2h),4.18-4.15(m,1h),4.13-4.00(m,2h),2.35-2.09(m,2h),2.02-1.90(m,2h),1.75-1.45(m,6h)。质谱(esi)m/z＝543.5(m 1)。
[0357]
实施例s11
[0358]
合成(((((2r,3s,4r,5s)-5-(6-氯-8-(环戊基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(化合物77号)
[0359][0360]
通过与实施例s10中描述的方法相似的方法合成(((((2r,3s,4r,5s)-5-(6-氯-8-(环戊基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)，将步骤f中的7-((2s,3s,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氯-n-环戊基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺替换为7-((2r,3s,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氯-n-环戊基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺。
[0361]1h nmr(400mhz,d2o)δ7.23(s,1h),5.07(d,j＝7.0hz,1h),4.47-4.38(m,1h),4.29-4.24(m,1h),4.24-4.21(m,1h),4.20-4.15(m,1h),4.11-4.00(m,2h),2.24(t,j＝20.1hz,2h),2.05-1.90(m,2h),1.72-1.47(m,6h)。质谱(esi)m/z＝543.6(m 1)。
[0362]
实施例s12
[0363]
合成(((((2r,3s,4r)-5-(6-氯-8-((四氢呋喃-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物4号)
[0364][0365]
通过与实施例s2中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤a中的(s)-1-(2-氟苯基)乙-1-胺替换为四氢呋喃-3-胺。
[0366]1h nmr(400mhz,d2o)δ8.05(s,1h),6.75(s,1h),5.31-5.26(m,1h),4.53(t,j＝4.9hz,1h),4.32-4.30(m,2h),4.19-4.17(m,1h),4.05-4.02(m,2h),3.97-3.90(m,2h),3.89-3.84(m,2h),2.36-2.34(m,1h),2.21-2.19(m,2h),2.06-2.00(m,1h)。质谱(esi)m/z＝529.2(m 1)。
[0367]
实施例s13
[0368]
合成(((((2r,3s,4r)-5-(6-氯-8-((3,3-二氟环戊基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物7号)
[0369][0370]
通过与实施例s2中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤a中的(s)-1-(2-氟苯基)乙-1-胺替换为3,3-二氟环戊-1-胺。
[0371]1h nmr(400mhz,d2o)δ8.05(s,1h),6.71(s,1h),5.32-5.24(m,1h),4.56-4.49(m,1h),4.36-4.29(m,1h),4.24-4.16(m,2h),4.10-3.98(m,2h),2.71-2.60(m,1h),2.39-2.25(m,2h),2.23-2.09(m,4h),1.93-1.83(m,1h)。质谱(esi)m/z＝562.4(m 1)。
[0372]
实施例s14
[0373]
合成(((((2r,3s,4r)-5-(8-(苄基氨基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物16号)
[0374]
b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物20号)
[0389][0390]
通过与实施例s1中描述的方法相似的方法合成标题化合物,将步骤b中的环戊胺替换为(s)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺。
[0391]1h nmr(400mhz,d2o)δ8.07(s,1h),7.40-7.28(m,2h),7.10-6.97(m,2h),6.37(s,1h),5.27(d,j＝5.1hz,1h),4.82-4.74(m,1h),4.51(t,j＝5.0hz,1h),4.32(t,j＝5.1hz,1h),4.21-4.14(m,1h),4.10-3.97(m,2h),2.19(t,j＝20.1hz,2h),1.55(d,j＝6.7hz,3h)。质谱(esi)m/z＝580.7(m 1)。
[0392]
实施例s18
[0393]
合成(((((2r,3s,4r)-5-(6-氯-8-(((s)-1-苯基乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物21号)
[0394][0395]
通过与实施例s1中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤b中的环戊胺替换为(s)-1-苯基乙-1-胺。
[0396]1h nmr(400mhz,d2o)δ8.06(s,1h),7.42-7.29(m,4h),7.29-7.23(m,1h),6.36(s,1h),5.25(d,j＝5.1hz,1h),4.82-4.75(m,1h),4.50(t,j＝5.0hz,1h),4.31(t,j＝5.1hz,1h),4.20-4.14(m,1h),4.11-3.97(m,2h),2.20(t,j＝19.7hz,2h),1.57(d,j＝6.7hz,3h)。质谱(esi)m/z＝562.5(m 1)。
[0397]
实施例s19
[0398]
合成(((((2r,3r,4s)-5-(6-氯-8-(((s)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物22号)
[0399][0400]
通过与实施例s2中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤b中的(3r,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮替换为(3s,4r,5r)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟二氢呋喃-2(3h)-酮。
[0401]1h nmr(400mhz,d2o)δ8 7.96(s,1h),7.37-7.21(m,2h),7.16-7.01(m,2h),6.32(s,1h),5.63-5.53(m,1h),5.35-5.19(m,1h),5.08-4.99(m,1h),4.54-4.45(m,1h),4.22-4.11(m,1h),4.09-3.94(m,2h),2.14(t,j＝20.1hz,2h),1.60(d,j＝6.3hz,3h)。质谱(esi)m/z＝582.5(m 1)。
[0402]
实施例s20
[0403]
合成(((((2r,3s,4r)-5-(6-氯-8-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物23号)
[0404][0405]
通过与实施例s1中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤b中的环戊胺替换为吡咯烷。
[0406]1h nmr(400mhz,d2o)δ8.10-7.96(m,1h),6.50(s,1h),5.31-5.22(m,1h),4.54-4.44(m,1h),4.35-4.26(m,1h),4.22-4.13(m,1h),4.13-3.99(m,2h),3.79-3.56(m,4h),2.34-2.12(m,2h),2.06-1.92(m,4h)。质谱(esi)m/z＝512.8(m 1)。
[0407]
实施例s21
[0408]
合成(((((2r,3r,4s)-5-(6-氯-8-(吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物24号)
[0409][0410]
通过与实施例s1中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤b中的环戊胺
替换为吡咯烷，并将步骤c中的(3r,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮替换为(3s,4r,5r)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟二氢呋喃-2(3h)-酮。
[0411]1h nmr(400mhz,d2o)δ8.01(s,1h),6.45(s,1h),5.76-5.66(m,1h),5.50-5.33(m,1h),4.66-4.57(m,1h),4.30-4.24(m,1h),4.16-4.08(m,2h),3.92-3.68(m,4h),2.23(t,j＝20.1hz,2h),2.14-2.06(m,4h)。质谱(esi)m/z＝512.7(m-1)。
[0412]
实施例s22
[0413]
合成(((((2r,3r,4s)-5-(6-氯-8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物28号)
[0414][0415]
通过与实施例s1中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤b中的环戊胺替换为3,3-二氟吡咯烷，并将步骤c中的(3r,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮替换为(3s,4r,5r)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟二氢呋喃-2(3h)-酮。
[0416]1h nmr(400mhz,d2o)δ7 7.86-7.82(m,1h),6.28(s,1h),5.63-5.51(m,1h),5.40-5.21(m,1h),4.56-4.47(m,1h),4.24-4.17(m,2h),4.17-4.14(m,1h),4.08-3.92(m,4h),2.62-2.46(m,2h),2.21(t,j＝20.2hz,2h)。质谱(esi)m/z＝550.4(m 1)。
[0417]
实施例s23
[0418]
合成(((((2r,3s,4r)-5-(8-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物29号)
[0419][0420]
通过与实施例s1中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤b中的环戊胺替换为3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
[0421]1h nmr(400mhz,d2o)δ8.03(s,1h),6.48(s,1h),5.30-5.24(m,1h),4.53-4.47(m,1h),4.33-4.27(m,1h),4.20-4.14(m,1h),4.13-4.07(m,1h),4.06-3.98(m,1h),3.91-3.76(m,4h),2.33-2.17(m,2h),1.83-1.77(m,2h),0.86-0.80(m,1h),0.18-0.12(m,1h)。质谱(esi)m/z＝524.8(m 1)。
[0422]
实施例s24
[0423]
合成(((((2r,3r,4s)-5-(6-氯-8-(六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1h)-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物31号)
[0424][0425]
通过与实施例s1中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤b中的环戊胺替换为八氢环戊烷并[c]吡咯，并将步骤c中的(3r,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)二氢呋喃-2(3h)-酮替换为(3s,4r,5r)-4-(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-3-氟二氢呋喃-2(3h)-酮。
[0426]1h nmr(400mhz,d2o)δ7.95(s,1h),6.37(s,1h),5.67-5.57(m,1h),5.41-5.24(m,1h),4.56-4.43(m,1h),4.21-4.15(m,1h),4.09-3.99(m,2h),3.95-3.85(m,2h),3.61-3.48(m,2h),2.87-2.77(m,2h),2.15(t,j＝20.1hz,2h),1.90-1.40(m,6h)。质谱(esi)m/z＝553.1(m-1)。
[0427]
实施例s25
[0428]
合成(((((2r,3s,4r)-5-(6-氯-8-(吲哚啉-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物32号)
[0429][0430]
通过与实施例s1中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤b中的环戊胺替换为吲哚啉。
[0431]1h nmr(400mhz,d2o)δ8.10(s,1h),7.38-7.31(m,2h),7.19-7.14(m,1h),7.11-7.02(m,2h),5.36(d,j＝4.8hz,1h),4.56(t,j＝4.9hz,1h),4.36-4.32(m,1h),4.31-4.25(m,2h),4.22-4.18(m,1h),4.14-4.09(m,1h),4.07-4.02(m,1h),3.20(t,j＝7.6hz,2h),2.25(t,j＝19.6hz,2h)。质谱(esi)m/z＝560.8(m 1)。
[0432]
实施例s26
[0433]
合成(((((2r,3s,4r)-5-(6-氯-8-(哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物36号)
[0434][0435]
通过与实施例s1中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤b中的环戊胺替换为哌啶。
[0436]1h nmr(400mhz,d2o)δ8.03(s,1h),6.88(s,1h),5.30-5.28(m,1h),4.51(t,j＝4.9hz,1h),4.32-4.30(m,1h),4.19-4.17(m,1h),4.05-4.02(m,2h),3.53-3.51(m,4h),2.16-2.14(m,2h),1.64-1.62(m,6h)。质谱(esi)m/z＝527.1(m 1)。
[0437]
实施例s27
[0438]
合成(((((2r,3s,4r)-5-(6-氯-8-((s)-2-苯基哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物33号)
[0439][0440]
通过与实施例s1中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤b中的环戊胺替换为(s)-2-苯基哌啶。
[0441]1h nmr(400mhz,d2o)δ7.63(s,1h),7.40-7.34(m,2h),7.28-7.15(m,3h),6.70-6.65(m,1h),6.41(s,1h),5.09(d,j＝6.0hz,1h),4.86-4.80(m,1h),4.34-4.28(m,1h),4.03-3.80(m,4h),3.24-3.14(m,1h),2.46-2.37(m,1h),2.22(t,j＝20.4hz,2h),2.06-1.95(m,1h),1.74-1.44(m,4h)。质谱(esi)m/z＝602.6(m 1)。
[0442]
实施例s28
[0443]
合成(((((2r,3s,4r)-5-(6-氯-8-(3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物35号)
[0444]
(2-氟苯基)乙-1-胺替换为环戊胺。
[0460]1h nmr(400mhz,d2o)δ7.97(s,1h),6.68(s,1h),5.68-5.55(m,1h),5.41-5.22(m,1h),4.55-4.44(m,1h),4.24-4.15(m,1h),4.14-3.94(m,3h),2.48-1.92(m,5h),1.75-1.5(m,5h)。质谱(esi)m/z＝527.1(m-1)。
[0461]
实施例s32
[0462]
合成(((2-((2r,3s,4r,5s)-5-(6-氯-8-(环戊基(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)乙基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物10号)
[0463]
通过与实施例s2中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤a中的(s)-1-(2-氟苯基)乙-1-胺替换为n-甲基环戊胺。
[0464]1h nmr(400mhz,d2o)δ8.03(s,1h),6.72(s,1h),5.29-5.26(m,1h),4.50(t,j＝4.7hz,1h),4.32-4.30(m,2h),4.19-4.17(m,1h),4.05-4.02(m,2h),3.18(s,3h),2.17-2.15(m,2h),1.97-1.95(m,2h),1.67-1.65(m,4h),1.54-1.52(m,2h)。质谱(esi)m/z＝541.2(m 1)。
[0465]
实施例s33
[0466]
合成[({[(2r,3s,4r,5s)-5-(8-{二环[2.2.1]庚-1-基氨基}-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基环氧戊-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰基)甲基]膦酸(化合物15号)
[0467][0468]
通过与实施例s2中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤a中的(s)-1-(2-氟苯基)乙-1-胺替换为二环[2.2.1]庚-1-胺。
[0469]1h nmr(400mhz,dmso)δ7.80-7.75(m,2h),6.39(s,1h),5.08-5.04(m,1h),4.30-4.29(m,1h),4.13-3.96(m,4h),2.19-2.15(m,3h),1.97(t,j＝8.7hz,2h),1.85-1.70(m,6h),1.45(t,j＝9.2hz,2h)。质谱(esi)m/z＝553.0(m 1)。
[0470]
实施例s34
[0471]
合成(((((2r,3s,4r,5s)-5-(6-氯-8-((s)-2-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物26号)
[0472]
[0473]
通过与实施例s2中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤a中的(s)-1-(2-氟苯基)乙-1-胺替换为(s)-2-(2-氟苯基)吡咯烷。
[0474]1h nmr(400mhz,d2o)δ7.96(s,1h),7.28-7.20(m,1h),7.13-7.06(m,1h),7.01-6.98(m,2h),6.07(s,1h),5.35-5.32(m,1h),5.24-5.21(m,1h),4.50-4.48(m,1h),4.31-4.29(m,2h),4.15-4.13(m,2h),3.99-3.97(m,2h),2.42-2.40(m,1h),2.06-2.04(m,5h)。质谱(esi)m/z＝607.2(m 1)。
[0475]
实施例s35
[0476]
合成(((((2r,3s,4r,5s)-5-(6-氯-8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物27号)
[0477][0478]
通过与实施例s2中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤a中的(s)-1-(2-氟苯基)乙-1-胺替换为3,3-二氟吡咯烷。
[0479]1h nmr(400mhz,d2o)δ8.04(s,1h),6.55(s,1h),5.29(d,j＝4.7hz,1h),4.52(t,j＝4.5hz,1h),4.31(t,j＝4.8hz,1h),4.22-4.13(m,3h),4.1-4.06(m,1h),4.04-3.97(m,3h),2.65-2.55(m,2h),2.24(t,j＝19.4hz,2h)。质谱(esi)m/z＝548.5(m 1)。
[0480]
实施例s36
[0481]
合成(((((2r,3s,4r,5s)-5-(6-氰基-8-(六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1h)-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物38号)
[0482][0483]
步骤a：通过与实施例s2中描述的方法相似的方法合成3-[(2s,3s,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]环氧戊-2-基]-6-氯-8-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪，将步骤a中的(s)-1-(2-氟苯基)乙-1-胺替换为八氢环戊烷并[c]吡咯。
[0484]
步骤b：向15ml微波小瓶添加3-[(2s,3s,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]环氧戊-2-基]-6-氯-8-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪(500mg，
0.75mmol)、氰化锌(50mg，0.45mmol)、pd2(dba)3(13.8mg，0.015mmol)、1,1
’‑
二(二苯基膦)-二茂铁[dppf](16.7mg，0.03mmol)、锌粉(0.49mg，0.075mmol)和dma(5ml)。将反应容器密封并用氮气净化3次，随后在微波炉中于150℃加热20min。冷却后，悬浮液用ea(30ml)稀释，并通过塞过滤。向滤液中添加盐水，分离各层。有机层用盐水再洗涤两次，随后用na2so4干燥，过滤并浓缩滤液，通过硅胶柱色谱纯化(pe/ea＝3/1)，得到3-[(2s,3s,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]环氧戊-2-基]-8-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲腈(390mg，78％产率)，其为白色固体。质谱(esi)m/z＝656.4(m 1)。
[0485]
步骤c：向于-70℃搅拌的3-[(2s,3s,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]环氧戊-2-基]-8-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲腈(290mg，0.44mmol)在dcm(10ml)中的溶液中缓慢添加在dcm中的bcl3(4.4ml，1m溶液，4.4mmol)。反应混合物于-70℃搅拌1小时。基于lcms找到所需产物。反应用甲醇：氯仿(1:1，10ml)淬灭。在反应混合物达到室温后，将其用在甲醇中的nh3(10％，20ml)中和并浓缩得到粗产物，将该粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(50:1至5:1的二氯甲烷：甲醇)，得到3-((2s,3r,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-8-(六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1h)-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲腈(180mg，95％产率)，其为白色固体。质谱(esi)m/z＝385.8(m 1)。
[0486]
步骤d：向3-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)环氧戊-2-基]-8-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲腈(130mg，0.34mmol)在丙酮(2.6ml)中的溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(0.65ml)和对甲苯磺酸(72.8mg，0.42mmol)。反应于室温搅拌5小时。在用饱和nahco3水溶液淬灭后，混合物用ea萃取。有机层用无水na2so4干燥，过滤并浓缩滤液，通过柱色谱在硅胶上纯化(pe：ea＝1:3)，得到8-(六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1h)-基)-3-((3as,4s,6r,6ar)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲腈(100mg，68％产率)，其为白色固体。质谱(esi)m/z＝426.3(m 1)。
[0487]
步骤e：向3-[(3as,4s,6r,6ar)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]-8-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲腈(80mg，0.19mmol)和{[(叔丁氧基)(二异丙基氨基)磷烷基]甲基}磷酸二叔丁酯(164.4mg，0.38mmol)的混合物在acn(1.6ml)中小心地添加1h-咪唑-4,5-二甲腈(44.4mg，0.38mmol)。反应于20℃搅拌6小时。随后反应用ea(20ml)稀释。有机层用饱和na2co3溶液和盐水洗涤。有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩滤液。残余物溶解在acn(3ml)中，随后小心地添加叔丁基过氧化氢(360mg，3.8mmol)。反应于20℃搅拌1小时。随后反应用ea(25ml)稀释。有机层用饱和na2co3溶液和盐水洗涤,浓缩并通过柱色谱在硅胶上纯化(dcm/meoh＝10:1)，得到((叔丁氧基(((3ar,4r,6s,6as)-6-(6-氰基-8-(六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1h)-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基)甲氧基)磷酰基)甲基)磷酸二叔丁酯(120mg，82.3％产率)，其为白色固体。质谱(esi)m/z＝583.6(m-168 1)。
[0488]
步骤f：向[({[(3ar,4r,6s,6as)-6-(6-氰基-8-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2,2-二甲基-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]甲氧基}(叔丁氧基)磷酰基)甲基]磷酸二叔丁酯(100mg，0.13mmol)和乙二醇(41.5mg，
1.95(m,4h)。质谱(esi)m/z＝512.9(m 1)。
[0500]
实施例s39
[0501]
合成(((((2r,3s,4r,5s)-5-(4-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-2-氯咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物61号)
[0502][0503]
通过与实施例s9中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤a中的八氢环戊烷并[c]吡咯替换为3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
[0504]1h nmr(400mhz,d2o)δ8.07(s,1h),5.81(s,1h),5.48(d,j＝4.9hz,1h),4.59-4.52(m,1h),4.30-4.20(m,3h),4.05-3.90(m,3h),3.60-3.50(m,2h),2.23-2.09(m,2h),1.83-1.72(m,2h),0.85-0.77(m,1h),0.16-0.09(m,1h)。质谱(esi)m/z＝524.7[m h]。
[0505]
实施例s40
[0506]
合成[({[(2r,3s,4r,5s)-5-[2-氯-4-(2,3-二氢吲哚-1-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-7-基]-3,4-二羟基环氧戊-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰基)甲基]膦酸(化合物64号)
[0507][0508]
通过与实施例s9中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤a中的八氢环戊烷并[c]吡咯替换为吲哚啉。
[0509]1h nmr(400mhz,dmso)δ7.79(s,1h),7.44(d,j＝8.1hz,1h),7.39(d,j＝7.2hz,1h),7.27-7.20(m,1h),7.07-7.03(m,1h),6.55(s,1h),5.27(d,j＝5.9hz,1h),4.56-4.53(m,1h),4.49-4.45(m,2h),4.17-4.14(m,1h),4.13-4.08(m,1h),4.02-4.00(m,1h),3.94-3.89(m,1h),3.22-3.20(m,2h),2.18(t,j＝20.4hz,2h)。质谱(esi)m/z＝560.5(m 1)。
[0510]
实施例s41
[0511]
合成[({[(2r,3s,4r,5s)-5-(2-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基环氧戊-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰基)甲基]膦酸(化合物71号)
[0512][0513]
通过与实施例s10中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤c中的环戊胺替换为八氢环戊烷并[c]吡咯。
[0514]1h nmr(400mhz,dmso)δ7.26(s,1h),5.01-4.96(m,1h),4.06-4.00(m,5h),3.92-3.89(m,1h),3.62-3.56(m,2h),3.16-3.04(m,1h),2.82-2.74(m,2h),2.30-2.13(m,2h),1.86-1.72(m,3h),1.63-1.50(m,3h)。质谱(esi)m/z＝569.5(m 1)。
[0515]
实施例s42
[0516]
合成[({[(2r,3s,4r,5s)-5-[5-氯-7-(吡咯烷-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]-3,4-二羟基环氧戊-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰基)甲基]膦酸(化合物74号)
[0517][0518]
步骤a：向3-溴-5,7-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶(1.2g，4.24mmol)在thf(16ml)中的溶液中添加n,n-二异丙基乙胺(821mg，6.36mmol)和吡咯烷(331mg，4.66mmol)，随后将混合物搅拌于50℃过夜。将所得反应浓缩并通过快速色谱在硅胶上纯化(pe/ea＝0-20％)，得到1-{3-溴-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}吡咯烷(500mg，33％产率)，其为白色固体。质谱(esi)m/z＝316.7(m 1)。
[0519]
步骤b：向1-{3-溴-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}吡咯烷(500mg，1.57mmol)在thf(15ml)中的溶液中于-78℃在氮气下逐滴添加n-buli(0.9ml，2.4mol/l,2.16mmol)。溶液于该温度搅拌0.5小时。随后添加(3r,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]环氧戊-2-酮(722mg，1.73mmol)在thf(3ml)中的溶液。反应混合物于-78℃搅拌1小时。小心地添加饱和nh4cl水溶液(10ml)以淬灭反应，混合物用etoac萃取。有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷：etoac，4:1至1:1)，得到(2s,3r,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-[5-氯-7-(吡咯烷-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]环氧戊-2-醇(600mg，52％产率)，其为黄色油状物。质谱(esi)m/z＝656.9(m 1)。
[0520]
步骤c：向(2s,3r,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-[5-氯-7-(吡咯烷-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]环氧戊-2-醇(700mg，1.07mmol)在dcm(10ml)的溶液中
于-78℃在n2气氛下连续添加bf3·
et2o(607mg，4.28mmol)和et3sih(497mg，4.28mmol)。将所得溶液于25℃搅拌2小时。反应用nahco3淬灭并用dcm萃取。有机层浓缩并通过柱色谱在硅胶上纯化(己烷：etoac，5:1至1:1)，得到1-{3-[(2s,3s,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]环氧戊-2-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}吡咯烷(650mg，85％产率)，其为浅黄色油状物。质谱(esi)m/z＝641.1(m 1)。
[0521]
步骤d：向1-{3-[(2s,3s,4r,5r)-3,4-二(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]环氧戊-2-基]-5-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基}吡咯烷(650mg，1.01mmol)在dcm(10ml)中的溶液中于-78℃在n2气氛下逐滴添加bcl3在dcm(10ml，10mmol)中的溶液。混合物于该温度搅拌1小时。反应用甲醇：氯仿(1:1，10ml)淬灭。在反应混合物达到室温后，将其用在甲醇中的nh3(10％，20ml)中和并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱在硅胶上纯化(dcm：甲醇＝50:1至5:1)，得到(2s,3r,4s,5r)-2-[5-氯-7-(吡咯烷-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(100mg，24％产率)，其为白色固体。质谱(esi)m/z＝371.0(m 1)。
[0522]
步骤e：(2s,3r,4s,5r)-2-[5-氯-7-(吡咯烷-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]-5-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3,4-二醇(80mg，0.215mmol)溶解在丙酮(6ml)中。添加2,2-二甲氧基丙烷(2ml)和p-tsoh
·
h2o(46mg，0.27mmol)。反应混合物于室温搅拌过夜，随后用etoac稀释并小心地用饱和nahco3(20ml)淬灭。混合物用etoac(3x20ml)萃取。合并的有机层用mgso4干燥，过滤并浓缩滤液。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(pe：ea＝4:1至1:1)，得到[(3ar,4r,6s,6as)-6-[5-氯-7-(吡咯烷-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]甲醇(60mg，64％产率)，其为浅黄色固体。质谱(esi)m/z＝411.0(m 1)。
[0523]
步骤f：向[(3ar,4r,6s,6as)-6-[5-氯-7-(吡咯烷-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]甲醇(78mg，0.19mmol)在mecn(1.5ml)中的溶液中添加{[(叔丁氧基)(二异丙基氨基)磷烷基]甲基}磷酸二叔丁酯(156mg，0.38mmol)和dci(45mg，0.38mmol)。在混合物于室温搅拌过夜后，添加t-buooh(244mg，1.9mmol)，混合物再搅拌1小时。添加饱和na2co3水溶液，混合物用dcm萃取。有机层用na2so4干燥，浓缩并通过柱色谱在硅胶上纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1至5:1)，得到[({[(3ar,4r,6s,6as)-6-[5-氯-7-(吡咯烷-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]甲氧基}(叔丁氧基)磷酰基)甲基]磷酸二叔丁酯(120mg，77％产率)。质谱(esi)m/z＝737.1(m 1)。
[0524]
步骤g：向[({[(3ar,4r,6s,6as)-6-[5-氯-7-(吡咯烷-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]甲氧基}(叔丁氧基)磷酰基)甲基]磷酸二叔丁酯(100mg，0.14mmol)在1,4-二氧六环(2ml)中的混合物中小心地添加hcl在二氧六环中的溶液(0.8ml，4mmol/l)和乙二醇(42mg，0.7mmol)。反应于25℃搅拌2小时。随后将反应浓缩并通过制备hplc纯化(daisogel-c18 250x50mm，10um柱)，使用75:25至55:45的0.5％hcooh水溶液/acn梯度。汇集合适级份并冻干，得到最终产物[({[(2r,3s,4r,5s)-5-[5-氯-7-(吡咯烷-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]-3,4-二羟基环氧戊-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰基)甲基]膦酸(9mg，10％产率)，其为白色固体。
[0525]1h nmr(400mhz,d2o)δ8.23(s,1h),6.58(s,1h),5.07(d,j＝5.6hz,1h),4.35-4.30
(m,2h),4.24-4.20(m,1h),4.08-4.00(m,2h),3.81-3.75(m,4h),2.09-2.08(m,2h),2.06-2.00(m,4h)。质谱(esi)m/z＝528.9(m 1)。
[0526]
实施例s43
[0527]
合成(((((2r,3r,4s,5s)-5-(5-氯-7-(六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1h)-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸(化合物76号)
[0528][0529]
步骤a：将噻吩-3-胺(3g，30.26mmol)和丙二酸(3.15g，30.26mmol)在pocl3(50ml)中的悬浮液于100℃搅拌过夜。将反应浓缩，用冰水淬灭，并用dcm萃取。有机层用nahco3洗涤，浓缩并通过快速色谱在硅胶上纯化(pe/ea＝0-50％)，得到5,7-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶(1.1g，15.7％产率)，其为浅黄色固体。质谱(esi)m/z＝203.8(m 1)。
[0530]
步骤b：向5,7-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶(5.5g，26.95mmol)在acoh(60ml)中的溶液中添加br2(2.08ml，40.42mmol)。随后将混合物于60℃搅拌过夜。反应浓缩并用dcm和水溶解，有机层用na2s2o3水溶液洗涤，浓缩并通过快速色谱在硅胶上纯化(pe/ea＝0-20％)，得到3-溴-5,7-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶(6g，63％产率)，其为无色油状物。质谱(esi)m/z＝283.8(m 1)。
[0531]
步骤c：向3-溴-5,7-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶(1.6g，5.65mmol)在dmf(20ml)中的溶液中添加碳酸钾(1.56g，11.3mmol)和八氢环戊烷并[c]吡咯(691mg，6.21mmol)。随后将混合物于100℃搅拌10小时。将反应浓缩并通过柱色谱纯化(ea/pe＝0-50％)，得到3-溴-5-氯-7-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}噻吩并[3,2-b]吡啶(1g，45％产率)，其为黄色油状物。质谱(esi)m/z＝358.9(m 1)。
[0532]
步骤d：向3-溴-5-氯-7-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}噻吩并[3,2-b]吡啶(1g，2.8mmol)在thf(10ml)中的溶液中在氮气下于-78℃逐滴添加n-buli(2.4m，1.4ml，3.36mmol)，随后添加(3s,4r,5r)-4-(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-3-氟环氧戊-2-酮(1.02g，3.08mmol)在thf(4ml)中的溶液。反应混合物于-78℃搅拌1小时。小心地添加饱和
nh4cl溶液(20ml)以淬灭反应，随后混合物用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，过滤，浓缩滤液，残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(ea/pe＝0-50％)，得到(2s,3s,4r,5r)-4-(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-(5-氯-7-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)-3-氟环氧戊-2-醇(800mg，42.2％产率)，其为黄色油状物。质谱(esi)m/z＝608.6(m 1)。
[0533]
步骤e：向(2s,3s,4r,5r)-4-(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-2-(5-氯-7-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)-3-氟环氧戊-2-醇(730mg，1.2mmol)在dcm(14ml)中的溶液中于-78℃在n2气氛下连续添加bf3·
et2o(1.3g，9.6mmol)和et3sih(1.1g，9.6mol)。将所得溶液于25℃搅拌1小时。反应用nahco3溶液淬灭并用dcm萃取。有机层浓缩并通过柱色谱在硅胶上纯化(ea/pe＝0-50％)，得到3-[(2s,3r,4r,5r)-4-(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-3-氟环氧戊-2-基]-5-氯-7-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}噻吩并[3,2-b]吡啶(350mg，44.2％产率)，其为黄色油状物。质谱(esi)m/z＝593.1(m 1)。
[0534]
步骤f：向3-[(2s,3r,4r,5r)-4-(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]-3-氟环氧戊-2-基]-5-氯-7-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}噻吩并[3,2-b]吡啶(300mg，0.51mmol)在dcm(5ml)中的溶液中于-78℃在n2气氛下逐滴添加在dcm(5.1ml，5.1mmol)中的bcl3。混合物于该温度搅拌1小时，随后反应用甲醇：氯仿(1:1，20ml)淬灭。在反应混合物达到室温后，将其用在甲醇中的nh3(10％，30ml)中和并浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(dcm/meoh＝0-20％)，得到(2r,3r,4s,5s)-5-(5-氯-7-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)-4-氟-2-(羟基甲基)环氧戊-3-醇(180mg，76.9％产率)，其为白色固体。质谱(esi)m/z＝412.8(m 1)。
[0535]
步骤g：向(2r,3r,4s,5s)-5-(5-氯-7-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)-4-氟-2-(羟基甲基)环氧戊-3-醇(120mg，0.29mmol)在磷酸三甲酯(1.2ml)中的溶液中于0℃逐滴添加[(二氯磷酰基)甲基]膦酰二氯(362.2mg，1.45mmol)在磷酸三甲酯(0.5ml)中的冷溶液。随后反应溶液于0℃搅拌2小时。将teac(0.5m，2ml)小心地添加至反应，反应于该温度搅拌15mins，随后温热至室温并继续搅拌1小时。使用mtbe(2ml x 3)萃取磷酸三甲酯，水层用氢氧化铵碱化至ph＝8。混合物通过制备hplc纯化(daisogel-c18 250x50mm，10um柱)，使用85:15至60:40的0.02mol/l teac/acn梯度。汇集合适级份并冻干，得到最终产物(2r,3r,4s,5s)-5-(5-氯-7-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基)-4-氟-2-(羟基甲基)环氧戊-3-醇(10.2mg，5.3％产率)，其为白色固体。
[0536]1h nmr(400mhz,d2o)δ7.27(s,1h),6.46(s,1h),5.61(d,j＝21.8hz,1h),5.22-5.18(m,0.5h),5.09-5.05(m,0.5h),4.56-4.46(m,1h),4.37-4.29(m,1h),4.08-3.98(m,2h),3.68-3.56(m,2h),2.88-2.75(m,2h),2.23-2.05(m,2h),1.88-1.66(m,4h),1.63-1.40(m,4h)。质谱(esi)m/z＝571.1(m 1)。
[0537]
实施例s44
[0538]
合成[({[(2r,3r,4s,5s)-5-(2-氯-4-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-氟-3-羟基环氧戊-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰基)甲基]膦酸(化合物72号)
[0539][0540]
通过与实施例s43中描述的方法相似的方法合成标题化合物，将步骤d中的3-溴-5-氯-7-{六氢-1h-环戊烷并[c]吡咯-2-基}噻吩并[3,2-b]吡啶替换为7-溴-2-氯-4-(六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1h)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶。
[0541]1h nmr(400mhz,d2o)δ7.14(s,1h),5.70-5.52(m,1h),5.26-5.08(m,1h),4.63-4.47(m,1h),4.42-4.25(m,1h),4.22-3.98(m,2h),3.60-3.25(m,2h),2.87-2.58(m,2h),2.30-1.9(m,2h),1.9-1.08(m,8h)。质谱(esi)m/z＝569.6(m 1)。
[0542]
生物实施例
[0543]
可使用各种测定方法评价化合物对cd73的抑制。在以下测定中，本公开的化合物展示出对cd73的抑制。
[0544]
实施例b1.cd73酶测定
[0545]
可溶性重组cd73催化一磷酸腺苷(amp)转化为腺苷和无机磷酸盐。磷酸盐检测试剂picolorlock
tm
(innova bioscience(英诺华生物科技公司)，目录号303-0125)是基于染料孔雀石绿在无机磷酸盐(pi)存在下的吸光度变化，该性质可用于测量任何产生pi的酶。在酶测定中使用重组人5
’‑
核苷酸酶(cd73)(r&d#5795-en，来源于cho的cd73(trp27-lys547)，具有c-末端6-his标签)。该测定以384孔板格式进行(nbs
tm
384孔板，目录号3640)，是测量无机磷酸盐的通用方法。基础测定程序涉及两个步骤：1)酶反应：cd73酶(r&d#5795-en)在存在或不存在化合物的情况下孵育。添加amp(sigma,目录号01930)以启动激酶反应。2)检测步骤：将金混合物添加到测定系统，随后添加稳定剂。在孵育后，在od 635nm下读取溶液吸光度。记录的od信号与酶活性成正比。
[0546]
简言之，将在酶缓冲溶液(20mm tris，25mm nacl，1mm mgcl2，ph 7.5，0.005％tween-20)中的25μl人cd73(0.5nm最终浓度)与各种浓度的测试化合物(溶解在100％dmso中)混合。这些溶液于25℃孵育15min，随后添加25μl amp(30μm最终浓度)以启动反应。酶-底物-化合物的最终反应混合物于37℃孵育20min。同时，在使用前不久，通过向picolorlock
tm
金试剂中添加1/100体积的促进剂来制备“金混合物”。将12μl/孔
‘
金混合物’添加到含有50μl酶反应缓冲液的测定板中，并于25℃孵育5min。将5μl/孔稳定剂添加测定板中，并于25℃孵育30min。在635nm下在spark 10m仪器(tecan)上测量孔溶液的吸光度。
[0547]
相对于每个测定板内含有的最大和最小对照孔中的od数值，计算每个化合物浓度下的百分比(％)抑制。最大对照孔含有酶和底物，为0％抑制，最小对照孔仅含底物但没有酶，为100％抑制。对测试化合物的浓度和百分比抑制值绘图，用四参数逻辑斯蒂(logistic)剂量反应方程确定实现50％抑制(ic
50
)所需的化合物浓度。某些化合物的结果在下表2中提供。
[0548]
表2
[0549][0550][0551]“a”表示ic
50
《1nm；“b”表示ic
50
为1-9.9nm；“c”表示ic
50
为10-99nm；和，“d”表示ic
50
》100nm
[0552]
通篇中所有参考文件(如公开出版物、专利、专利申请和已发布的专利申请)均通过引用整体并入本文。