杂环类的NMDA拮抗剂的制作方法

杂环类的nmda拮抗剂
1.本技术要求2019年11月14日提交的日本专利申请no.2019-206311的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
2.本公开涉及可对含有nr2b亚基的n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体具有拮抗作用且可用作抑郁症、双相障碍、偏头痛、疼痛、痴呆的周边症状等的预防剂或治疗剂的杂环化合物。
3.中枢神经系统(如脑和脊髓)中的主要兴奋性神经递质是谷氨酸，并且其信号转导通过离子通道结合受体n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体、γ-氨基-3-羟基-5-甲基噁唑-4-丙酸(ampa)/红藻氨酸(ka)受体和代谢性谷氨酸受体进行。其中，nmda受体对某些阳离子(包括钙离子)具有高渗透性，并且通过神经细胞的去极化介导兴奋性神经传递。此外，通过nmda受体流入细胞的钙作为第二信使起作用，并通过诸如细胞内磷酸化信号的变化和基因转录和翻译的调节等作用引起神经功能的可塑性变化，因此nmda受体在中枢神经系统功能的调节中起重要作用。
4.nmda受体是由四聚体组成的受体，其中nr1、nr2a、nr2b、nr2c、nr2d、nr3a和nr3b亚基中的两个或三个亚基是相关的，并且nr1亚基的存在被认为是其作为进行兴奋性神经传递的受体的功能所必需的。由于nr1亚基包括在功能性nmda受体中，其广泛分布在中枢神经系统中。另一方面，nr2亚基的分布和表达时间对于每个亚基是不同的。例如，在出生前就首次检测到nr2a和nr2c亚基，而从胎儿发育的早期阶段观察到nr2b和nr2d亚基。此外，例如，nr2a亚基广泛分布于脑中，而nr2b亚基在前脑中局部表达，而nr2c亚基在小脑中局部表达。
5.含有nr2b亚基的nmda受体(本公开的靶标)在大脑皮层(特别是第2和第3层)、海马、杏仁核、丘脑腹侧核和成年啮齿动物脑中的嗅球中高度表达。而且，该受体局限于脊髓的后角，特别是第二层。此外，在单细胞中，含有nr2b亚基的nmda受体在突触后密度中最高表达，并且也在突触外区域中观察到其表达。这表明含有nr2b亚基的nmda受体在脑中广泛起作用，并且可以有效地预防或治疗中枢神经系统疾病。
6.本公开提供杂环化合物和包含其的药物组合物，其可以对含有nr2b亚基的nmda受体具有拮抗作用并且可以用作抑郁症、双相障碍、偏头痛、疼痛、痴呆的周边症状等的预防剂或治疗剂。
7.本文公开：[1]通式(i)化合物：或其盐(在本文中其可被简称为“化合物(i)”)，其中：r1选自卤素和被至少一个氟任选取代的c
1-3
烷基基团；r2选自被至少一个氟任选取代的c
1-3
烷基基团；
r3选自氢和羟基基团；环a选自任选取代的苯基；环b选自具有如下式的基团：其中：x和y各自独立地选自碳和氮；环b1选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基和任选取代的吡嗪基；环b2选自任选取代的嘧啶基；和环b3选自任选取代的嘧啶基；以及z选自ch2、cf2、o、和nh。
[0008]
本文还公开[2]根据[1]所述的化合物或其盐，其中：r1选自卤素和被一个至三个氟任选取代的c
1-3
烷基基团；r2选自被一个至三个氟任选取代的c
1-3
烷基基团；r3选自氢和羟基基团；环a选自被一个至四个卤素任选取代的苯基；环b选自具有如下式的基团：其中：x和y各自独立地选自碳和氮；环b1选自未取代的苯基、未取代的吡啶基和未取代的吡嗪基；环b2为未取代的嘧啶基；和环b3为未取代的嘧啶基；以及z选自ch2、cf2、o、和nh。
[0009]
本文还公开[3]根据[1]所述的化合物或其盐，其中：r1选自卤素和被一个或两个氟任选取代的c
1-3
烷基基团；r2选自未取代的c
1-3
烷基基团；r3选自氢和羟基基团；环a选自被一个或两个卤素任选取代的苯基；环b选自具有如下式的基团：
2-酮及其盐。
[0013]
本文还公开[7](4s)-3-{[2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶-5-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮及其盐。
[0014]
本文还公开了[8]药物组合物，其包含选自根据[1]所述的化合物及其盐的至少一种实体。
[0015]
本文还公开了[9]根据[8]所述的药物组合物，其中所述至少一种实体是含有nr2b亚基的nmda受体的拮抗剂。
[0016]
本文还公开了[10]根据[8]所述的药物组合物，其中所述至少一种实体是抑郁症、双相障碍、偏头痛、疼痛或痴呆的周边症状的预防剂或治疗剂。
[0017]
本文还公开了[11]根据[1]所述的化合物或其盐，其用于预防或治疗抑郁症、双相障碍、偏头痛、疼痛或痴呆的周边症状。
[0018]
本文还公开了[12]用于拮抗哺乳动物的含有nr2b亚基的nmda受体的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效剂量的选自[1]所述的化合物及其盐的至少一种实体。
[0019]
本文还公开了[13]用于预防或治疗哺乳动物中的抑郁症、双相障碍、偏头痛、疼痛或痴呆的周边症状的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效剂量的选自[1]所述的化合物及其盐的至少一种实体。
[0020]
本文还公开了[14]选自[1]所述的化合物及其盐的至少一种化合物在制备用于治疗抑郁症、双相障碍、偏头痛、疼痛或痴呆的周边症状的预防剂或治疗剂中的用途。
[0021]
本公开提供杂环化合物和包含所述杂环化合物的药物组合物，所述杂环化合物和药物组合物可以对含有nr2b亚基的nmda受体具有拮抗作用并且可以用作抑郁症、双相障碍、偏头痛、疼痛、痴呆的周边症状等的预防剂或治疗剂。
[0022]
下面详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另有说明，否则每个取代基具有以下定义。
[0023]“卤素”的非限制性实例包括氟、氯、溴和碘。
[0024]
在本说明书中，“c
1-6
烷基”的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
[0025]
在本说明书中，“被至少一个卤素任选取代的c
1-6
烷基”包括但不限于可以被一至七个，例如一至五个卤素取代的c
1-6
烷基。非限制性实例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
[0026]
在本说明书中，“c
2-6
烯基”的非限制性实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，3-己烯基和5-己烯基。
[0027]
在本说明书中，“c
2-6
炔基”的非限制性实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
[0028]
在本说明书中，“c
3-10
环烷基”的非限制性实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己
基，环庚基，环辛基，双环[2.2.1]庚基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
[0029]
在本说明书中，“任选卤代的c
3-10
环烷基”(即，“被至少一个卤素任选取代的c
3-10
环烷基”)包括但不限于可以被1至7个、例如1至5个卤素取代的c
3-10
环烷基。非限制性实例包括环丙基，2,2-二氟环丙基，2,3-二氟环丙基，环丁基，二氟环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
[0030]
在本说明书中，“c
3-10
环烯基”的非限制性实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
[0031]
在本说明书中，“c
6-14
芳基”的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
[0032]
在本说明书中，“c
7-16
芳烷基”的非限制性实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯基丙基。
[0033]
在本说明书中，“c
1-6
烷氧基”的非限制性实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基。
[0034]
在本说明书中，“任选卤代的c
1-6
烷氧基”(即“被至少一个卤素任选取代的c
1-6
烷氧基”)包括但不限于可以被1-7个、例如1-5个卤素取代的c
1-6
烷氧基。非限制性实例包括甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2,2,2-三氟乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，4,4,4-三氟丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，戊氧基和己氧基。
[0035]
在本说明书中，“c
3-10
环烷基氧基”的非限制性实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
[0036]
在本说明书中，“c
1-6
烷硫基”的非限制性实例包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基和己硫基。
[0037]
在本说明书中，“任选卤代的c
1-6
烷硫基”(即，“被至少一个卤素任选取代的c
1-6
烷硫基”)包括但不限于可以被1-7个、例如1-5个卤素取代的c
1-6
烷硫基。非限制性实例包括甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，4,4,4-三氟丁硫基，戊硫基和己硫基。
[0038]
在本说明书中，“c
1-6
烷基-羰基”的非限制性实例包括乙酰基，丙酰基，丁酰基，2-甲基丙酰基，戊酰基，3-甲基丁酰基，2-甲基丁酰基，2,2-二甲基丙酰基，己酰基和庚酰基。
[0039]
在本说明书中，“可被卤代的c
1-6
烷基-羰基”(即，“被至少一个卤素任选取代的c
1-6
烷基-羰基”)包括但不限于可被1至7个、例如1至5个卤素取代的c
1-6
烷基-羰基。非限制性实例包括乙酰基，氯乙酰基，三氟乙酰基，三氯乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基和己酰基。
[0040]
在本说明书中，“c
1-6
烷氧基-羰基”的非限制性实例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基和己氧基羰基。
[0041]
在本说明书中，“c
6-14
芳基-羰基”的非限制性实例包括苯甲酰基，1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
[0042]
在本说明书中，“c
7-16
芳烷基-羰基”的非限制性实例包括苯基乙酰基和苯基丙酰基。
[0043]
在本说明书中，“5至14元芳族杂环羰基”的非限制性实例包括烟酰基、异烟酰基、tenoyl和糠酰基。
[0044]
在本说明书中，“3至14元非芳族杂环羰基”的非限制性实例包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
[0045]
在本说明书中，“单-或二-c
1-6
烷基-氨基甲酰基”的非限制性实例包括甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基和n-乙基-n-甲基氨基甲酰基。
[0046]
在本说明书中，“单或二-c
7-16
芳烷基-氨基甲酰基”的非限制性实例包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
[0047]
在本说明书中，“c
1-6
烷基磺酰基”的非限制性实例包括甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，异丙基磺酰基，丁基磺酰基，仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
[0048]
在本说明书中，“可被卤代的c
1-6
烷基磺酰基”(即，“被至少一个卤素任选取代的c
1-6
烷基磺酰基”)的非限制性实例包括但不限于可被1至7个、例如1至5个卤素取代的c
1-6
烷基磺酰基。非限制性实例包括甲基磺酰基，二氟甲基磺酰基，三氟甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，异丙基磺酰基，丁基磺酰基，4,4,4-三氟丁基磺酰基，戊基磺酰基和己基磺酰基。
[0049]
在本说明书中，“c
6-14
芳基磺酰基”的非限制性实例包括苯基磺酰基，1-萘基磺酰基和2-萘基磺酰基。
[0050]
在本说明书中，“取代基”的非限制性实例包括卤素、氰基、硝基、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨基甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的硫烷基(sh)基团和任选取代的甲硅烷基。
[0051]
在本说明书中，“烃基”(包括例如“可被取代的烃基”或“任选取代的烃基团”中的“烃基”)的非限制性实例包括c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-10
环烷基、c
3-10
环烯基、c
6-14
芳基，和c
7-16
芳烷基。
[0052]
在本说明书中，“可被取代的烃基”(即“任选取代的烃基”)的非限制性实例包括可被选自以下取代基组a的至少一个取代基取代的烃基：[取代基组a](1)卤素；(2)硝基；(3)氰基；(4)氧代基团；(5)羟基；(6)被至少一个卤素任选取代的c
1-6
烷氧基；(7)c
6-14
芳氧基(例如苯氧基或萘氧基)；(8)c
7-16
芳烷基氧基(例如，苄氧基)；(9)5元至14元芳族杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)；(10)3元至14元非芳族杂环基氧基(例如吗啉基氧基和哌啶基氧基)；(11)c
1-6
烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基或丙酰氧基)；(12)c
6-14
芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基或2-萘甲酰氧基)；(13)c
1-6
烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧
基或丁氧基羰基氧基)；(14)单-或二-c
1-6
烷基-氨基甲酰氧基(例如甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基或二乙基氨基甲酰氧基)；(15)c
6-14
芳基-氨基甲酰氧基(例如，苯基氨基甲酰氧基或萘基氨基甲酰氧基)；(16)5元至14元芳族杂环基羰基氧基(例如，烟酰基氧基)；(17)3元至14元非芳族杂环基羰基氧基(例如吗啉基羰基氧基或哌啶基羰基氧基)；(18)被至少一个卤素任选取代的c
1-6
烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)；(19)被c
1-6
烷基任选取代的c
6-14
芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰氧基或甲苯磺酰氧基)；(20)被至少一个卤素任选取代的c
1-6
烷硫基；(21)5元至14元芳族杂环基团；(22)3至14元非芳族杂环基团；(23)甲酰基；(24)羧基；(25)被至少一个卤素任选取代的c
1-6
烷基-羰基；(26)c
6-14
芳基-羰基；(27)5元至14元芳族杂环羰基；(28)3至14元非芳族杂环羰基；(29)c
1-6
烷氧基-羰基；(30)c
6-14
芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基或2-萘氧基羰基)；(31)c
7-16
芳烷基氧基-羰基(例如，苄氧基羰基或苯乙氧基羰基)；(32)氨基甲酰基；(33)硫代氨基甲酰基；(34)单-或二-c
1-6
烷基-氨基甲酰基；(35)c
6-14
芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)；(36)5元至14元芳族杂环氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基或噻吩基氨基甲酰基)；(37)3至14元非芳族杂环氨基甲酰基(例如吗啉基氨基甲酰基或哌啶基氨基甲酰基)；(38)被至少一个卤素任选取代的c
1-6
烷基磺酰基；(39)c
6-14
芳基磺酰基；(40)5元至14元芳族杂环磺酰基(例如，吡啶基磺酰基或噻吩基磺酰基)；(41)被至少一个卤素任选取代的c
1-6
烷基磺酰基；(42)c
6-14
芳基亚磺酰基(例如苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基或2-萘基亚磺酰基)；(43)5元至14元芳族杂环亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基或噻吩基亚磺酰基)；(44)氨基；
(45)单-或二-c
1-6
烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基或n-乙基-n-甲基氨基)；(46)单或二-c
6-14
芳基氨基(例如苯基氨基)；(47)5元至14元芳族杂环氨基(例如，吡啶基氨基)；(48)c
7-16
芳烷基氨基(例如苄基氨基)；(49)甲酰基氨基；(50)c
1-6
烷基-羰基氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基或丁酰氨基)；(51)(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基-羰基)氨基(例如，n-乙酰基-n-甲基氨基)；(52)c
6-14
芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基或萘基羰基氨基)；(53)c
1-6
烷氧基-羰基氨基(例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基或叔丁氧基羰基氨基)；(54)c
7-16
芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧基羰基氨基)；(55)c
1-6
烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基或乙基磺酰基氨基)；(56)可被c
1-6
烷基取代的c
6-14
芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基和甲苯磺酰基氨基)；(57)被至少一个卤素任选取代的c
1-6
烷基；(58)c
2-6
烯基；(59)c
2-6
炔基；(60)c
3-10
环烷基；(61)c
3-10
环烯基；和(62)c
6-14
芳基。
[0053]“可被取代的烃基”(即，“任选取代的烃基”)中的取代基的数目的非限制性实例是1至5个，例如，1至3个。当取代基的数目为两个或更多个时，每个取代基可以相同或不同。
[0054]
在本说明书中，“杂环基团”(包括“可被取代的杂环基团”或“任选取代的杂环基团”中的“杂环基团”)的非限制性实例包括(i)芳族杂环基团，(ii)非芳族杂环基团，和(iii)7至10元桥接的杂环基团，各自含有至少一个碳和1至4个选自氮、硫和氧的杂原子作为环组成原子。
[0055]
在本说明书中，“芳族杂环基团”(包括例如“5至14元芳族杂环基团”)的非限制性实例包括含有至少一个碳和1至4个选自氮、硫和氧的杂原子作为环组成原子的5至14元(例如5至10元)芳族杂环基团。
[0056]“芳族杂环基团”的非限制性实例包括5元至6元单环芳族杂环基团，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基和三嗪基；以及8元至14元稠合多环(例如双环或三环)芳族杂环基团，例如苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并三唑基，咪唑并吡啶基，噻吩并吡啶基，呋喃并吡啶基，吡咯并吡啶基，吡唑并吡啶基，恶唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，咪唑并吡嗪基，咪唑并嘧啶基，噻吩并嘧啶基，呋喃并嘧啶基，吡咯并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，恶唑并嘧啶基，噻唑并嘧啶基，吡唑并三嗪基，萘并[2,3-b]噻吩基，吩恶噻基，吲哚基，异吲哚基，1h-吲唑基，嘌呤基，异喹啉基，喹啉基，酞嗪基，萘
啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基。
[0057]
在本说明书中，“非芳族杂环基团”(包括例如3至14元非芳族杂环基团)的非限制性实例包括含有至少一个碳和1至4个选自氮、硫和氧的杂原子作为环组成原子的3至14元(例如4至10元)非芳族杂环基团。
[0058]“非芳族杂环基团”的非限制性实例包括3至8元单环非芳族杂环基团，例如氮丙啶基基团、氧杂环丙烷基基团、硫杂环丙烷基基团、氮杂环丁烷基基团、氧杂环丁烷基基团、硫杂环丁烷基基团、四氢噻吩基基团、四氢呋喃基基团、吡咯啉基基团、吡咯烷基基团、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢硫代吡喃基，四氢嘧啶基，四氢哒嗪基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，吗啉基，硫代吗啉基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，氮杂环庚三烯基，氧杂环庚烷基，氮杂环辛烷基和二氮杂环辛烷基；以及9元至14元稠合多环(例如双环或三环)非芳族杂环基团，例如二氢苯并呋喃基，二氢苯并咪唑基，二氢苯并噁唑基，二氢苯并噻唑基，二氢苯并异噻唑基，二氢萘并[2,3-b]噻吩基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，4h-quinolidinyl group，二氢吲哚基，二氢异吲哚基，四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基，四氢苯并吖庚因基，四氢喹喔啉基，四氢菲啶基，六氢吩噻嗪基，六氢吩噁嗪基，四氢酞嗪基，四氢萘啶基，四氢喹唑啉基，四氢噌啉基，四氢咔唑基，四氢-β-咔啉基，四氢吖啶基，四氢吩嗪基，四氢噻吨基和八氢异喹啉基。
[0059]
在本说明书中，“7-至10-元桥接杂环基团”的非限制性实例包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基。
[0060]
在本说明书中，“含氮杂环基团”的非限制性实例包括含有至少一个氮作为环组成原子的杂环基团。
[0061]
在本说明书中，“可被取代的杂环基团”(即“任选取代的杂环基团”)的实例包括但不限于可被一个或多个选自上述的取代基组a的取代基取代的杂环基团。
[0062]“可被取代的杂环基团”(即，“任选取代的杂环基团”)中的取代基的数目的非限制性实例是1至3。当取代基的数目为两个或更多个时，每个取代基可以相同或不同。
[0063]
在本说明书中，“酰基”的非限制性实例包括甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、亚磺酰基、磺酰基、氨磺酰基和膦酰基，其各自可以被“一个或两个取代基取代，所述取代基选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
3-10
环烷基，c
3-10
环烯基，c
6-14
芳基，c
7-16
芳烷基，5至14元芳族杂环基和3至14元非芳族杂环基，其各自可被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素，c
1-6
烷氧基，羟基，硝基，氰基，氨基和氨基甲酰基，各自可被卤代的”。
[0064]
此外，“酰基”的非限制性实例包括烃-磺酰基，杂环-磺酰基，烃-亚磺酰基和杂环-亚磺酰基。
[0065]
本文所用的烃-磺酰基是指与烃基键合的磺酰基，杂环-磺酰基是指与杂环基键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指与烃基键合的亚磺酰基，杂环-亚磺酰基是指与杂环基键合的亚磺酰基。
[0066]“酰基”的非限制性实例包括甲酰基，羧基，c
1-6
烷基-羰基，c
2-6
烯基-羰基(例如巴豆酰基),c
3-10
环烷基-羰基(例如环丁烷羰基，环戊烷羰基，环己烷羰基，或环庚烷羰基)、c
3-10
环烯基-羰基(例如，2-环己烯基羰基)、c
6-14
芳基-羰基、c
7-16
芳烷基-羰基、5至14元芳族
杂环羰基、3至14元非芳族杂环羰基、c
1-6
烷氧基-羰基、c
6-14
芳氧基-羰基(例如，例如，苯氧基羰基或萘氧基羰基)、c
7-16
芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基或苯乙氧基羰基)、氨基甲酰基、单-或二-c
1-6
烷基-氨基甲酰基、单-或二-c
2-6
烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-c
3-10
环烷基-氨基甲酰基(例如，例如，环丙基氨基甲酰基)，单或二-c
6-14
芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)，单或二-c
7-16
芳烷基-氨基甲酰基，5至14元芳族杂环氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)，硫代氨基甲酰基，单或二-c
1-6
烷基-硫代氨基甲酰基(例如，例如，甲基硫代氨基甲酰基或n-乙基-n-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-c
2-6
烯基-硫代氨基甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单或二-c
3-10
环烷基-硫代氨基甲酰基(例如，环丙基硫代氨基甲酰基或环己基硫代氨基甲酰基)、单或二-c
6-14
芳基-硫代氨基甲酰基(例如，例如，苯基硫代氨基甲酰基基团)、单或二-c
7-16
芳烷基-硫代氨基甲酰基基团(例如，苄基硫代氨基甲酰基基团或苯乙基硫代氨基甲酰基基团)、5至14元芳族杂环硫代氨基甲酰基基团(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基基团)、亚磺酰基基团、c
1-6
烷基亚磺酰基基团(例如，甲基亚磺酰基基团或乙基亚磺酰基基团)，磺酰基，c
1-6
烷基磺酰基，c
6-14
芳基磺酰基，膦酰基和单-或二-c
1-6
烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基，二乙基膦酰基，二异丙基膦酰基或二丁基膦酰基)。
[0067]
在本说明书中，“可被取代的氨基”(即“任选取代的氨基”)的实例包括但不限于可被“一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
3-10
环烷基、c
6-14
芳基、c
7-16
芳烷基、c
1-6
烷基-羰基、c
6-14
芳基-羰基，c
7-16
芳烷基-羰基，5至14元芳族杂环羰基，3至14元非芳族杂环羰基，c
1-6
烷氧基-羰基，5至14元芳族杂环基团，氨基甲酰基，单-或二-c
1-6
烷基-氨基甲酰基，单-或二-c
7-16
芳烷基-氨基甲酰基，c
1-6
烷基磺酰基和c
6-14
芳基磺酰基，它们各自可以被1-3个选自取代基组a的取代基取代。
[0068]“可被取代的氨基”(即，“任选取代的氨基”)的非限制性实例包括氨基，单-或二-(c
1-6
烷基)氨基，其中c
1-6
烷基可被至少一个卤素任选取代(例如，甲基氨基，三氟甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，丙基氨基或二丁基氨基)，单或二-c
2-6
烯基氨基(例如二烯丙基氨基)，单或二-c
3-10
环烷基氨基(例如环丙基氨基或环己基氨基)，单或二-c
6-14
芳基氨基(例如苯基氨基)，单或二-c
7-16
芳烷基氨基(例如，苄基氨基或二苄基氨基)，单或二-(c
1-6
烷基)-羰基氨基，其中c
1-6
烷基可被至少一个卤素任选取代(例如，乙酰基氨基或丙酰基氨基)，单或二-c
6-14
芳基-羰基氨基(例如，例如，苯甲酰基氨基)，单或二-c
7-16
芳烷基-羰基氨基(例如苄基羰基氨基)，单或二-5至14元芳族杂环羰基氨基(例如烟酰基氨基和异烟酰基氨基)，单或二-3至14元非芳族杂环羰基氨基(例如，例如，哌啶基羰基氨基)，单-或二-c
1-6
烷氧基-羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)、5至14元芳族杂环氨基(例如吡啶基氨基)，氨基甲酰基氨基，(单-或二-c
1-6
烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨基甲酰基氨基)、(单或二-c
7-16
芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如苄基氨基甲酰基氨基)、c
1-6
烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基或乙基磺酰基氨基)、c
6-14
芳基磺酰基氨基(例如苯基磺酰基氨基)、(c
1-6
烷基)(c
1-6
烷基-羰基)氨基(例如，例如，n-乙酰基-n-甲基氨基)，和(c
1-6
烷基)(c
6-14
芳基-羰基)氨基(例如，n-苯甲酰基-n-甲基氨基)。
[0069]
在本说明书中，“可被取代的氨基甲酰基”(即“任选取代的氨基甲酰基”)的实例包括但不限于可被“一个或两个取代基取代的氨基甲酰基，所述取代基选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
3-10
环烷基、c
6-14
芳基、c
7-16
芳烷基、c
1-6
烷基-羰基、c
6-14
芳基-羰基，c
7-16
芳烷基-羰基，5
至14元芳族杂环羰基，3至14元非芳族杂环羰基，c
1-6
烷氧基-羰基，5至14元芳族杂环基团，氨基甲酰基，单-或二-c
1-6
烷基-氨基甲酰基和单-或二-c
7-16
芳烷基-氨基甲酰基，它们各自可以被1-3个选自取代基组a的取代基取代。
[0070]
可以被取代的氨基甲酰基(即，任选取代的氨基甲酰基)的非限制性实例包括氨基甲酰基、单-或二-c
1-6
烷基-氨基甲酰基、单-或二-c
2-6
烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-c
3-10
环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基或环己基氨基甲酰基)，单-或二-c
6-14
芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、单-或二-c
7-16
芳烷基-氨基甲酰基、单-或二-c
1-6
烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基或丙酰基氨基甲酰基)、单-或二-c
6-14
芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，例如，苯甲酰基氨基甲酰基基团)，和5至14元芳族杂环氨基甲酰基基团(例如，吡啶基氨基甲酰基基团)。
[0071]
在本说明书中，“可被取代的硫代氨基甲酰基”(即“任选取代的硫代氨基甲酰基”)的实例包括但不限于可被“一个或两个取代基取代的硫代氨基甲酰基，所述取代基选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
3-10
环烷基、c
6-14
芳基、c
7-16
芳烷基、c
1-6
烷基-羰基、c
6-14
芳基-羰基、c
7-16
芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环羰基、3至14元非芳族杂环羰基、c
1-6
烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基、单-或二-c
1-6
烷基-氨基甲酰基和单-或二-c
7-16
芳烷基-氨基甲酰基，它们各自可以被1-3个选自取代基组a的取代基取代。
[0072]
可被取代的硫代氨基甲酰基(即，任选取代的硫代氨基甲酰基)的非限制性实例包括硫代氨基甲酰基、单-或二-c
1-6
烷基-硫代氨基甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基或n-乙基-n-甲基硫代氨基甲酰基)，单-或二-c
2-6
烯基-硫代氨基甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-c
3-10
环烷基-硫代氨基甲酰基(例如，环丙基硫代氨基甲酰基或环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-c
6-14
芳基-硫代氨基甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)，单-或二-c
7-16
芳烷基-硫代氨基甲酰基基团(例如苄基硫代氨基甲酰基基团或苯乙基硫代氨基甲酰基基团)，单-或二-c
1-6
烷基-羰基-硫代氨基甲酰基基团(例如乙酰基硫代氨基甲酰基基团或丙酰基硫代氨基甲酰基基团)，单-或二-c
6-14
芳基-羰基-硫代氨基甲酰基基团(例如，例如，苯甲酰基硫代氨基甲酰基)，和5至14元芳族杂环硫代氨基甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。
[0073]
在本说明书中，“可被取代的氨磺酰基”(即“任选取代的氨磺酰基”)的实例包括但不限于可被“一个或两个取代基”取代的氨磺酰基，所述取代基选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
3-10
环烷基、c
6-14
芳基、c
7-16
芳烷基、c
1-6
烷基-羰基、c
6-14
芳基-羰基、c
7-16
芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环羰基、3至14元非芳族杂环羰基、c
1-6
烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团、氨基甲酰基、单-或二-c
1-6
烷基-氨基甲酰基和单-或二-c
7-16
芳烷基-氨基甲酰基，它们各自可以被1-3个选自取代基组a的取代基取代。
[0074]
可被取代的氨磺酰基(即，任选取代的氨磺酰基)的非限制性实例包括氨磺酰基、单-或二-c
1-6
烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基或n-乙基-n-甲基氨磺酰基)，单-或二-c
2-6
烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单-或二-c
3-10
环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基或环己基氨磺酰基)、单-或二-c
6-14
芳基-氨磺酰基(例如，苯基氨磺酰基)，单-或二-c
7-16
芳烷基-氨磺酰基(例如苄基氨磺酰基或苯乙基氨磺酰基)，单-或二-c
1-6
烷基-羰基-氨磺酰基(例如乙酰基氨磺酰基或丙酰基氨磺酰基)，单-或二-c
6-14
芳基-羰基-氨磺酰基(例如，例如，苯甲酰基氨磺酰基)，和5至
14元芳族杂环氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。
[0075]
在本说明书中，“可被取代的羟基”(即“任选取代的羟基”)的实例包括但不限于可被“选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
3-10
环烷基、c
6-14
芳基、c
7-16
芳烷基、c
1-6
烷基-羰基、c
6-14
芳基-羰基，c
7-16
芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环羰基，3至14元非芳族杂环羰基、c
1-6
烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基团，氨基甲酰基，单-或二-c
1-6
烷基-氨基甲酰基，单-或二-c
7-16
芳烷基-氨基甲酰基，c
1-6
烷基磺酰基和c
6-14
芳基磺酰基的取代基”取代的羟基，它们各自可以被1-3个选自取代基组a的取代基取代。
[0076]
可被取代的羟基(即，任选取代的羟基)的非限制性实例包括羟基、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯氧基(例如烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基和3-己烯氧基)、c
3-10
环烷基氧基(例如，环己基氧基)、c
6-14
芳氧基(例如苯氧基或萘氧基)、c
7-16
芳烷氧基(例如苄氧基或苯乙氧基)、c
1-6
烷基-羰基氧基(例如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基或新戊酰氧基)、c
6-14
芳基-羰基氧基(例如苯甲酰氧基)、c
7-16
芳烷基-羰基氧基(例如苄基羰基氧基)、5至14元芳族杂环羰基氧基(例如烟酰氧基)、3至14元非芳族杂环羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、c
1-6
烷氧基-羰基氧基(例如叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳族杂环氧基(例如吡啶基氧基)，氨基甲酰氧基，c
1-6
烷基-氨基甲酰氧基(例如甲基氨基甲酰氧基)、c
7-16
芳烷基-氨基甲酰氧基(例如苄基氨基甲酰氧基)、c
1-6
烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基或乙基磺酰基氧基)和c
6-14
芳基磺酰基氧基(例如苯基磺酰基氧基)。
[0077]
在本说明书中，“可被取代的硫烷基”(即“任选取代的硫烷基”)的实例包括但不限于可被至少一个选自以下的取代基取代的硫烷基：c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
3-10
环烷基、c
6-14
芳基、c
7-16
芳烷基、c
1-6
烷基-羰基、c
6-14
芳基-羰基和5至14元芳族杂环羰基，其各自可以被1至3个选自取代基组a的取代基取代。
[0078]
可被取代的硫烷基(即，任选取代的硫烷基)的非限制性实例包括硫烷基(-sh)、c
1-6
烷硫基，c
2-6
烯硫基(例如烯丙基硫基，2-丁烯基硫基，2-戊烯基硫基或3-己烯基硫基)、c
3-10
环烷基硫基(例如环己基硫基)、c
6-14
芳基硫基(例如苯基硫基或萘基硫基)、c
7-16
芳烷基硫基(例如苄基硫基或苯乙基硫基)、c
1-6
烷基-羰基硫基(例如乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基或新戊酰基硫基)、c
6-14
芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、5至14元芳族杂环硫基(例如，吡啶基硫基)和卤代硫基(例如，例如，五氟硫基)。
[0079]
在本说明书中，“可被取代的甲硅烷基”(即“任选取代的甲硅烷基”)的实例包括但不限于可被“1至3个取代基取代的甲硅烷基，所述取代基选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
3-10
环烷基、c
6-14
芳基和c
7-16
芳烷基，其各自可被1至3个选自取代基组a的取代基任选取代”。
[0080]
可被取代的甲硅烷基(即，任选取代的甲硅烷基)的非限制性实例包括三-c
1-6
烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基和叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
[0081]
在本说明书中，“c
1-3
烷基”的非限制性实例包括具有1至3个碳的c
1-3
烷基。
[0082]
在本说明书中，“可被氟原子取代的c
1-3
烷基”(即，“被至少一个氟任选取代的c
1-3
烷基”)是指可被例如1至5个(例如，1至3个、1或2个)氟取代的c
1-3
烷基。
[0083]
在本说明书中，“可被进一步取代的苯基”(即“任选取代的苯基”)中的苯基可具有例如1至4个(例如1至3个、1个或2个)选自上述取代基组a的取代基。
[0084]
在本说明书中，在“各自可以被进一步取代的苯基、吡啶基或吡嗪基”(即，“任选取代的苯基、任选取代的吡啶基和任选取代的吡嗪基”)中，苯基可以被类似于上述“可被进一
步取代的苯基”的取代基取代，吡啶基可以被例如1至3个(例如，一个或两个)选自上述取代基组a的取代基取代，以及吡嗪基可以被例如一个或两个(例如一个)选自上述取代基组a的取代基取代。
[0085]
在本说明书中，“可被进一步取代的嘧啶基”(即“任选取代的嘧啶基”)中的嘧啶基可被例如一个或两个(例如一个)选自上述取代基组a的取代基取代。
[0086]
下面详细描述通式(i)中每个符号的定义。
[0087]
在一些实施方案中，r1选自卤素和被至少一个氟任选取代的c
1-3
烷基。
[0088]
在一些实施方案中，r1选自卤素(例如氟或氯)和被1至3个(例如一个或两个)氟任选取代的c
1-3
烷基(例如甲基)。
[0089]
在一些实施方案中，r2选自被至少一个氟任选取代的c
1-3
烷基。
[0090]
在一些实施方案中，r2选自被1-3个氟任选取代的c
1-3
烷基(例如甲基或乙基)。在一些实施方案中，r2选自未取代的c
1-3
烷基(例如甲基)。
[0091]
在一些实施方案中，r3选自氢和羟基。
[0092]
在一些实施方案中，环a选自任选取代的苯基。
[0093]
在一些实施方案中，除了r1和-o-环b-之外，环a中的苯基还可以被一个至四个(例如，一个或两个)取代基取代。取代基的非限制性实例包括选自上述取代基组a的至少一个取代基，例如卤素(例如氟)。
[0094]
在一些实施方案中，环a选自被一至四个(例如一个或两个)卤素(例如氟)任选取代的苯基。在一些实施方案中，环a选自被一个或两个(例如一个)卤素(例如氟)任选取代的苯基。
[0095]
在本公开的一些实施方案中，环a选自在相对于-o-环b的一个或两个邻位被至少一个卤素(例如，氟)取代的苯基。
[0096]
在一些实施方案中，环a选自下式的基团：其中：r1如上所定义；rv选自卤素(例如，氟)；以及rw选自氢和卤素(例如氟)。
[0097]
在一些实施方案中，环b选自下式的基团：
[0098]
在一些实施方案中，x和y各自独立地选自碳和氮。
[0099]
在一些实施方案中，环b1选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基和任选取代的吡嗪基。
[0100]
在一些实施方案中，环b2选自任选取代的嘧啶基。
[0101]
在一些实施方案中，环b3选自任选取代的嘧啶基。
[0102]
在一些实施方案中，环b1选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基和任选取代的吡嗪基。
[0103]
在一些实施方案中，由环b1指示的任选取代的苯基(x和y均为碳)、任选取代的吡啶基(x和y中的一个为碳且另一个为氮)或任选取代的吡嗪基(x和y均为氮)可被一至四个(例如一个或两个)取代基取代。取代基的非限制性实例包括选自上述取代基组a的取代基。
[0104]
在一些实施方案中，环b1选自未取代的苯基、未取代的吡啶基和未取代的吡嗪基。
[0105]
在一些实施方案中，环b1选自未取代的吡啶基，其中x和y中的一个是碳并且另一个是氮，例如x是氮并且y是碳。
[0106]
在一些实施方案中，环b2地被一个或两个(例如一个)取代基任选取代。取代基的非限制性实例包括选自上述取代基组a的取代基。
[0107]
在一些实施方案中，环b3被一个或两个(例如一个)取代基任选地取代。取代基的非限制性实例包括选自上述取代基组a的取代基。
[0108]
在一些实施方案中，环b2为未取代的嘧啶基。
[0109]
在一些实施方案中，环b3为未取代的嘧啶基。
[0110]
在一些实施方案中，环b选自下式的基团：其中：x和y各自独立地选自碳和氮；环b1选自未取代的苯基、未取代的吡啶基和未取代的吡嗪基；环b2是未取代的嘧啶基；和环b3是未取代的嘧啶基。
[0111]
在一些实施方案中，环b选自下式的基团：其中：x和y中的一个是碳并且另一个是氮；环b1选自未取代的吡啶基；和
环b2是未取代的嘧啶基。
[0112]
在一些实施方案中，环b选自下式的基团：其中：x和y中的一个是碳并且另一个是氮(例如，x是氮并且y是碳)；和环b1是未取代的。
[0113]
在一些实施方案中，z选自ch2、cf2、o和nh。
[0114]
在本公开的一些实施方案中，z选自ch2、o和nh。
[0115]
在一些实施方案中，z为ch2或o。
[0116]
通式(i)化合物及其盐的非限制性实例包括以下化合物及其盐。[化合物i-1]
[0117]
通式(i)化合物或其盐，其中：r1选自卤素(例如氟和氯)和被1-3个氟任选取代的c
1-3
烷基(例如甲基)；r2选自被1-3个氟任选取代的c
1-3
烷基(例如甲基和乙基)；r3选自氢和羟基；环a选自被一至四个(例如一个或两个)卤素(例如氟)任选取代的苯基；环b选自下式的基团：其中：x和y各自独立地选自碳和氮；环b1选自未取代的苯基、未取代的吡啶基和未取代的吡嗪基；环b2是未取代的嘧啶基；和环b3是未取代的嘧啶基；和z选自ch2、cf2、o和nh。[化合物i-2]
[0118]
通式(i)化合物或其盐，其中：r1选自卤素(例如氟和氯)和被一个或两个氟任选取代的c
1-3
烷基(例如甲基)；r2选自未取代的c
1-3
烷基(例如甲基)；r3选自氢和羟基；环a选自被一个或两个(例如一个)卤素(例如氟)任选取代的苯基；环b选自下式的基团：
其中：x和y中的一个是碳并且另一个是氮(例如，x是氮并且y是碳)；环b1选自未取代的吡啶基；和环b2是未取代的嘧啶基；和z是ch2或o。[化合物i-3]
[0119]
通式(i)化合物或其盐，其中：r1选自卤素(例如氟和氯)和被一个或两个氟任选取代的c
1-3
烷基(例如甲基)；r2选自未取代的c
1-3
烷基(例如甲基)；r3选自氢和羟基；环a选自下式的基团：其中：rv选自卤素(例如，氟)；和rw选自氢和卤素(例如，氟)；环b选自下式的基团：其中：x和y中的一个是碳并且另一个是氮(例如，x是氮并且y是碳)；环b1选自未取代的吡啶基；和环b2是未取代的嘧啶基；和z是ch2或o。
[0120]
通式(i)化合物的非限制性实例包括以下实施例1至50的化合物。
[0121]
在一些实施方案中，通式(i)化合物的盐是药理学上可接受的盐。这种盐的非限制性实例包括与无机碱形成的盐，与有机碱形成的盐，与无机酸形成的盐，与有机酸形成的
盐，以及与碱性或酸性氨基酸形成的盐。
[0122]
与无机碱形成的盐的非限制性实例包括：碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；铝盐；和铵盐。
[0123]
与有机碱形成的盐的非限制性实例包括与三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇[三(羟甲基)甲基胺]，叔丁胺，环己胺，苄胺，二环己胺或n,n-二苄基乙二胺形成的盐。
[0124]
与无机酸形成的盐的非限制性实例包括与氯化氢、溴化氢、硝酸、硫酸或磷酸形成的盐。
[0125]
与有机酸形成的盐的非限制性实例包括与甲酸，乙酸，三氟乙酸，邻苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐。
[0126]
与碱性氨基酸形成的盐的非限制性实例包括与精氨酸、赖氨酸或鸟氨酸形成的盐。
[0127]
与酸性氨基酸形成的盐的非限制性实例包括与天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。
[0128]
在一些实施方案中，通式(i)化合物可以作为前药施用。
[0129]
在一些实施方案中，通式(i)化合物的前药是在体内生理条件下通过与酶、胃酸等反应转化为通式(i)化合物的化合物，即，通过酶促氧化、还原、水解等转化为通式(i)化合物的化合物，和通过被胃酸水解等转化为通式(i)化合物的化合物，等等。
[0130]
通式(i)化合物的前药的非限制性实例包括：其中通式(i)化合物的氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如，其中通式(i)化合物的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯(dioxolen)-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化的化合物)；其中通式(i)化合物的羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，其中通式(i)化合物的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化的化合物)；其中通式(i)化合物的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，其中通式(i)化合物的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、邻苯二甲酰基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化的化合物或甲基酰胺化的化合物)；等等。这些前药可以由通式(i)化合物通过本领域普通技术人员已知的方法制备。
[0131]
在一些实施方案中，通式(i)化合物的前药可以在生理条件下转化为通式(i)化合物，如“iyakuhin no kaihatsu(development of pharmaceuticals)”,vol.7,design of molecules,p.163-198,published by hirokawa shoten(1990)中所述。
[0132]
在一些实施方案中，前药可以形成盐，并且这样的盐的实例包括示例为上述通式(i)化合物的盐的那些盐。
[0133]
在一些实施方案中，通式(i)化合物可以被同位素(例如3h、
13
c、
14
c、
18
f、
35
s和
125
i)等标记。
[0134]
在一些实施方案中，被同位素标记或被同位素取代的通式(i)化合物可用作例如正电子发射体层摄影(pet)中的示踪剂(pet示踪剂)，并且可用于诸如医学诊断的领域。
[0135]
在一些实施方案中，通式(i)化合物可以是水合物、非水合物、非溶剂化物或溶剂
化物。
[0136]
在一些实施方案中，通式(i)化合物还包括通过将1h转化成2h(d)获得的氘转化形式。
[0137]
在一些实施方案中，通式(i)化合物可以是药学上可接受的共晶体或共晶体盐。在一些实施方案中，共晶体或共晶体盐是由两种或更多种类型的独特物质组成的结晶物质，所述独特物质在室温下为固体，各自具有不同的物理性质(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解性和稳定性)。共晶体或共晶体盐可以根据本领域普通技术人员已知的共结晶方法制备。
[0138]
在一些实施方案中，通式(i)化合物、其盐或其前药可以原样使用或通过与药学上可接受的载体等混合形成药物组合物来使用。在一些实施方案中，通式(i)化合物、其盐或其前药可用作哺乳动物(例如人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪和猴)中下文所述的各种疾病的预防剂或治疗剂。
[0139]
药理学上可接受的载体的非限制性实例包括常规用作制剂材料的各种有机或无机载体材料。在一些实施方案中，固体制剂包含赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。在一些实施方案中，液体制剂包含溶剂、增溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂、安抚剂等。在一些实施方案中，制剂添加剂如防腐剂、抗氧化剂、着色剂或甜味剂可视需要添加。
[0140]
赋形剂的非限制性实例包括乳糖、蔗糖、d-甘露糖醇、d-山梨糖醇、淀粉、胶凝化淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯树胶、普鲁兰多糖、轻质无水硅酸、合成硅酸铝和偏硅酸铝镁。
[0141]
润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶态二氧化硅。
[0142]
粘合剂的非限制性实例包括胶凝化淀粉，蔗糖，明胶，阿拉伯树胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，结晶纤维素，d-甘露糖醇，海藻糖，糊精，普鲁兰多糖，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
[0143]
崩解剂的非限制性实例包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质无水硅酸和低取代的羟丙基纤维素。
[0144]
溶剂的非限制性实例包括注射用水、生理盐水、林格氏溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉籽油。
[0145]
增溶剂的非限制性实例包括聚乙二醇，丙二醇，d-甘露糖醇，海藻糖，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠，水杨酸钠和乙酸钠。
[0146]
助悬剂的非限制性实例包括表面活性剂，例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵和单硬脂酸甘油酯；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；聚山梨醇酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油。
[0147]
等渗剂的非限制性实例包括氯化钠，甘油，d-甘露糖醇，d-山梨糖醇和葡萄糖。
[0148]
缓冲剂的非限制性实例包括缓冲溶液，例如磷酸盐，乙酸盐，碳酸盐和柠檬酸盐。
[0149]
安抚剂的非限制性实例包括苯甲醇。
[0150]
防腐剂的非限制性实例包括对氧苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
[0151]
抗氧化剂的非限制性实例包括亚硫酸盐和抗坏血酸盐。
[0152]
着色剂的非限制性实例包括水溶性可食用焦油染料(例如食品着色剂，例如可食用红2号和3号、可食用黄4号和5号，以及可食用蓝1号和2号)、水不溶性色淀染料(例如上述水溶性可食用焦油染料的铝盐)、天然染料(例如例如，β-胡萝卜素、叶绿素和bengala染料)。
[0153]
甜味剂的非限制性实例包括糖精钠，甘草酸二钾，阿斯巴甜和甜叶菊。
[0154]
本公开的药物剂型的非限制性实例包括口服制剂，例如片剂(例如糖衣片剂、膜衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片剂、口含片等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(例如软胶囊和微胶囊)、锭剂、糖浆、液体、乳剂、悬浮剂、气溶胶，膜(例如口腔崩解膜和口腔粘膜贴剂)；以及肠胃外制剂，例如注射剂(例如，皮下注射、静脉内注射、肌内注射、腹膜内注射和输注)、局部药剂(例如，透皮制剂、软膏、洗剂和贴剂)、栓剂(例如，直肠栓剂和阴道栓剂)、丸剂、肠胃外药剂、经肺药剂(例如，吸入剂)和滴眼剂。
[0155]
本公开的通式(i)化合物、其盐或其前药，或药物组合物可以口服或肠胃外施用(例如静脉内，动脉内，肌内，皮下，器官内，鼻内，皮内，滴注，脑内，直肠内，阴道内，腹膜内，肿瘤内，近肿瘤施用等)或直接施用于病变。
[0156]
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可以是控释制剂，例如快速释放制剂或持续释放制剂(例如持续释放微胶囊)。
[0157]
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可以通过制药技术领域中常用的方法(例如，日本药典中所述的方法)制备。
[0158]
在一些实施方案中，本公开的化合物在本公开的药物组合物中的含量可以是例如约0.1至100wt％。本公开的化合物的含量取决于剂型、化合物的剂量等。
[0159]
在一些实施方案中，当制备口服剂时，可以出于掩蔽味道、改善肠溶性质或改善持久性的目的进行包衣。
[0160]
包衣基质的非限制性实例包括糖包衣基质、水溶性膜包衣基质、肠溶膜包衣基质和缓释膜包衣基质。
[0161]
在一些实施方案中，蔗糖用作糖包衣基质。在一些实施方案中，可以一起使用选自滑石、沉淀的碳酸钙、明胶、阿拉伯树胶、普鲁兰多糖和巴西棕榈蜡的一种或多种类型。
[0162]
水溶性膜包衣基质的非限制性实例包括：基于纤维素的高分子量分子，例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和甲基羟乙基纤维素；合成的高分子量分子，例如聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物e[eudragit e(商品名)]和聚乙烯吡咯烷酮；和多糖，例如普鲁兰多糖。
[0163]
肠溶膜包衣基质的非限制性实例包括：基于纤维素的高分子量分子，例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素和邻苯二甲酸纤维素乙酸酯；基于丙烯酸酯的高分子量分子，例如甲基丙烯酸酯共聚物l[eudragit l(商品名)]，甲基丙烯酸酯共聚物ld[eudragit l-30d55(商品名)]和甲基丙烯酸酯共聚物s[eudragit s(商品名)]；和天然产物，例如虫胶。
[0164]
持续释放膜包衣基质的非限制性实例包括：基于纤维素的高分子量分子，例如乙基纤维素；和基于丙烯酸酯的高分子量分子，例如，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物rs[eudragit rs(商品名)]和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[eudragit ne(商品名)]。
[0165]
在一些实施方案中，可以通过以适当的比率混合两种或更多种类型的包衣基质来使用上述包衣基质。在一些实施方案中，遮光剂如氧化钛和三氧化二铁可用于包衣。
[0166]
通式(i)化合物、其盐或其前药可具有对含有nr2b亚基的nmda受体的拮抗作用。在一些实施方案中，对含有nr2b亚基的nmda受体的拮抗作用通过例如对受体活化的抑制作用(例如谷氨酸诱导的细胞内钙离子(ca
2
)流入)来证实。
[0167]
在一些实施方案中，含有nr2b亚基的nmda受体是总共由四个亚基组成的受体，包括一个nr2b亚基和另外两种至三种类型的选自nr1、nr2a、nr2b、nr2c、nr2d、nr3a和nr3b的三个亚基。
[0168]
在一些实施方案中，含有nr2b亚基的nmda受体是由四个亚基组成的受体，所述四个亚基包括nr1和nr2b的异二聚体、选自nr2a、nr2b、nr2c和nr2d的一种类型的亚基和nr1的异二聚体。
[0169]
在一些实施方案中，含有nr2b亚基的nmda受体是由四个亚基组成的受体，所述四个亚基由nr1和nr2b的两组异二聚体组成。
[0170]
在一些实施方案中，预期通式(i)化合物、其盐或其前药显示低毒性(例如心脏毒性、急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、肺毒性和致癌性)和较少副作用(例如拟精神病性副作用)。在一些实施方案中，通式(i)化合物、其盐或其前药可用作哺乳动物的各种疾病的预防剂、治疗剂或诊断剂。
[0171]
在一些实施方案中，预期通式(i)化合物、其盐或其前药在ames试验中显示低致突变性和/或低herg(人醚-a-go-go相关基因)抑制作用。在一些实施方案中，预期通式(i)化合物、其盐或其前药通过bcrp(乳腺癌耐药蛋白)转运蛋白显示出低的脑外分泌和/或对共轭代谢的优异稳定性。
[0172]
在一些实施方案中，预期通式(i)化合物、其盐或其前药具有优异的脑内可转移性。
[0173]
通式(i)化合物、其盐或其前药可用作中枢和外周疾病的预防剂或治疗剂。在一些实施方案中，通式(i)化合物、其盐或其前药可用作各种疾病的预防剂或治疗剂，例如：(1)精神疾病(例如，重性抑郁症(包括顽固性重性抑郁症和难治性抑郁症))、轻度抑郁症、双相型抑郁症、复发性抑郁症、产后抑郁症、应激障碍、与精神病相关的重性抑郁症(包括妄想性障碍和精神分裂症)、躁狂或混合型情绪发作、低躁狂情绪发作、具有非典型特征的抑郁症发作、具有忧郁特征的抑郁症发作、具有强直特征的抑郁症发作、卒中后抑郁症发作(以上在本说明书中有时被表示为“抑郁症”)、心境恶劣障碍、情绪障碍(例如季节性情感障碍等)、谵妄、痴呆的周边症状(例如精神症状或行为异常)、焦虑症、广泛性焦虑症、焦虑综合征、焦虑性神经症、心境障碍、循环性心境障碍、经前焦虑症、惊恐症、恐惧症、社交恐惧症、社交焦虑症、强迫症、创伤后应激综合征、创伤后应激障碍、妄想或抑郁型精神分裂症、偏执型人格障碍、图雷特综合征、孤独症、脆性x综合征、雷特综合征、适应性障碍、双相障碍(包括i型双相障碍和ii型双相障碍)、神经症、精神分裂症(例如、阳性症状、阴性症状、记忆障碍、妄想型精神分裂症、分裂型精神分裂症、紧张型精神分裂症、未分化型精神分裂症和残留型精神分裂症)、精神分裂症样病症、慢性疲劳综合征、强迫性神经症、癫痫、小儿难治性癫痫综合征、west综合征、焦虑不适性精神病、情绪异常、环性心境、神经过敏、昏厥、放纵、性欲降低、注意力缺陷多动症(adhd)、精神病性病症(例如、短期精神病性病症和共有
精神病性病症)、酒精-、安非他明-、大麻-、可卡因-、致幻剂-、肥胖-、吸入剂-、阿片样物质-、或苯环己哌啶-诱导的精神病、妄想性障碍、noonan综合征、angelman综合征、prader-willi综合征、beckwith-wiedemann综合征、silver russell综合征、结节性硬化症、williams综合征、kallmann综合征、rubinstein-taybi综合征、运动障碍、精神发育迟缓、偏执倾向；(2)神经系统变性疾病，例如阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年性痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、多发性脑梗死性痴呆、额颞叶痴呆、帕金森病型额颞叶痴呆、酒精性痴呆或其它药物相关的痴呆、与颅内肿瘤或脑创伤相关的痴呆、与亨廷顿病或帕金森病相关的痴呆、与脑创伤相关的神经变性、与卒中相关的神经变性、与脑梗死相关的神经变性、与低血糖相关的神经变性、与癫痫相关的神经变性、与神经毒性相关的神经变性、多系统萎缩、脊髓损伤、aids相关的痴呆、进行性核麻痹、皮克综合征、尼曼-皮克综合征、皮质基底节变性、唐氏综合征、血管性痴呆、脑炎后的帕金森病、路易体痴呆、hiv痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(als)、运动神经元性疾病(mnd)、克雅病或朊病毒病、脑性瘫痪、多发性硬化症和神经肌病；(3)失忆症、轻度认知损害、学习障碍(例如，阅读障碍、书写障碍和计算障碍)和与衰老有关的认知和记忆损害(例如，与年龄有关的记忆损害和老年性痴呆)；(4)睡眠障碍(例如，内在睡眠障碍(例如，精神生理性失眠等)、外在睡眠障碍、昼夜节律障碍(例如，时区变化综合征(时差综合征)、轮班工作睡眠障碍、不规则睡眠-觉醒模式、睡眠期衰退综合征、睡眠期提前综合征，非24小时睡眠觉醒等)、睡眠异态、与内部或精神病症相关的睡眠障碍(例如慢性阻塞性肺病、阿尔茨海默病、帕金森病、脑血管性痴呆、精神分裂症、抑郁症和焦虑性神经症)、应激性失眠症、失眠症、失眠性神经症和睡眠呼吸暂停综合征；(5)由于麻醉剂、创伤性疾病、神经系统变性疾病等引起的呼吸抑制；(6)疼痛，例如精神性疼痛(例如，身体表达障碍、疼痛障碍、躯体化障碍、疑难症、转化障碍和伴有抑郁症的慢性疼痛)、炎性疼痛、外周神经源性疼痛、中枢神经源性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、难治性疼痛、癌性持续性疼痛、癌性突破性疼痛、癌性疼痛、持续性疼痛、身体疼痛；突破性疼痛、慢性疼痛、触痛、一般疼痛、钝痛、皮肤疼痛疾病、辐射性疼痛、疼痛和开胸术后疼痛综合征；(7)耳聋，例如卡那霉素耳聋、链霉素耳聋、中毒性耳聋、老年性耳聋、特发性双侧感觉神经性耳聋、突发性耳聋、获得性耳聋、遗传性耳聋、器质性耳聋、三感音神经性耳聋(treble-sensorineural hearing loss)、职业性耳聋；低音-感音神经性听力损失；(8)创伤性脑损伤及其相关病症或并发症、脑震荡后综合征、婴儿摇晃综合征、卒中、年龄相关性黄斑变性、眼腭震颤、痉挛、幻肢疼痛、放射性昏睡综合征、神经性食欲不振、进食障碍、神经性厌食、食欲亢进、其它进食障碍、酒精中毒、酒精滥用、酒精健忘、酒精妄想、酒精偏爱、酒精戒断、酒精性精神病、酒精中毒、酒精性嫉妒、酒精性躁狂性精神病、酒精依赖性精神障碍、肝性脑病、药物偏爱、药物恐惧症、药物爱好、药物滥用、药物依赖、药物戒断、偏头痛、应激性头痛、紧张性头痛、糖尿病性神经病、肥胖、糖尿病、肌肉痉挛、梅尼埃病、自主神经失调、脱发、青光眼、高血压、心脏病、心动过速、充血性心力衰竭、通气过度、支气管哮喘、呼吸暂停、婴儿猝死综合征、炎性疾病、变应性疾病、系统性红斑狼疮、阳萎、绝经期障碍、不育症、癌症、由于hiv感染引起的免疫缺陷综合征、由应激引起的免疫缺陷综合征、
脑脊髓热、末端肥大、失禁、代谢综合征、骨质疏松症、消化性溃疡、肠易激综合征、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、应激反应性胃肠病症、神经呕吐、腹泻、便秘和术后肠梗阻。
[0174]
在一些实施方案中，通式(i)化合物、其盐或其前药可用于预防或治疗抑郁症(包括重性抑郁症、顽固性抑郁症、难治性抑郁症等)、双相障碍、偏头痛、疼痛或痴呆的周边症状。
[0175]
抑郁症和双相障碍两者都可以以抑郁状态、或长期的抑郁状态和躁狂状态为特征。近年来，已经发现静脉内单次施用氯胺酮(nmda受体拮抗剂)迅速和持续地改善与重性抑郁症和双相障碍相关的抑郁症症状[therapeutic advances in psychopharmacology(ther.adv.psychopharmacol.)vol.4,page 75 to 99,2014]。此外，已经报道了通过连续静脉内施用cp-101,606显著改善了难治性抑郁症症状，所述cp-101,606是含有nr2b亚基的nmda受体的拮抗剂[journal of clinical psychopharmacology(j.clin.psychopharmacol.)vol.28,page631 to 637,2008]。因此，本公开的化合物有希望作为难治性抑郁症的预防剂或治疗剂。
[0176]
偏头痛是慢性和阵发性原发性头痛。发病机制是未知的，但被认为与中枢神经系统处理的异常，三叉神经血管系统的异常等一起发生。在偏头痛，尤其是其先兆的病理生理过程的研究中，皮质扩散抑制现象(皮质扩散抑制)引起了人们的关注。在使用啮齿类动物进行的实验性皮质扩散抑制试验中，已经报道了cp-101,606和ro25-6981(它们是含有nr2b亚基的nmda受体的拮抗剂)抑制皮质扩散抑制的发生次数和深度[the journal of pharmacology and experimental therapeutics(j.pharmacol.exp.ther.)vol.321,page 564 to 572,2007]。因此，通式(i)化合物、其盐或其前药可用作偏头痛的预防剂或治疗剂。
[0177]
疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛，在急性疼痛中疼痛持续相对较短的时间，在慢性疼痛中疼痛持续3个月或更长时间或再次发生，在急性组织损伤恢复后疼痛持续超过1个月，或观察到伴随的未治愈的损伤。含有nr2b亚基的nmda受体在脊髓的后角中高度表达，这在疼痛的接受方面起重要作用。已经提出，可以通过含有nr2b亚基的nmda受体的功能性控制来控制疼痛。事实上，已经报道了通过基因修饰操作增加疼痛阈值，所述基因修饰操作导致nr2b亚基的功能降低[european journal of neuroscience(eur.j.neurosci.)vol.32,page798 to 810,2010]。另外，据报道，艾芬地尔(ifenprodil)(含有nr2b亚基的nmda受体的拮抗剂)增加疼痛阈值[pain(pain),vol.153,page1022 to 1029,2012]。因此，通式(i)化合物、其盐或其前药可用作疼痛的预防剂或治疗剂。
[0178]
痴呆是认知能力的慢性的、普遍的和通常不可逆的下降。由认知能力降低引起的患者生活质量降低是显著的，但是痴呆的周边症状(例如，精神症状或行为异常)也被认为是降低患者和/或护理者生活质量的重要因素。尽管对痴呆的周边症状没有有效的治疗干预，但是已经报道通过施用作为nmda受体拮抗剂的美金刚部分改善痴呆的周边症状[the annals of pharmacotherapy(ann.pharmacother.)vol.42,page 32 to 38,2007]。含有nr2b亚基的nmda受体广泛分布于除小脑以外的整个脑区中，但据报道痴呆的周边症状与除小脑以外的脑区中的白质异常有关[journal of the neurological sciences(j.neurol.sci.)vol.337,page 162 to 166,2014]。因此，通式(i)化合物、其盐或其前药可用作痴呆的周边症状的预防剂或治疗剂。
[0179]
通式(i)化合物、其盐或其前药的剂量可根据施用目的，施用途径，目标疾病，症状
等而变化，但是，例如，当对成年患者进行口服或肠胃外施用时，单次用量可为约0.01至100mg/kg体重，例如，0.1至50mg/kg体重，例如0.5至20mg/kg体重，并且该量可以一天施用一至三次。
[0180]
通式(i)化合物、其盐或其前药可与其它活性成分(下文简称为伴随药物)组合使用。
[0181]
伴随药物的非限制性实例包括以下药物：乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏和zanapezil)、促智药(例如美金刚)、β-淀粉样蛋白产生、分泌、蓄积、聚集和/或沉积抑制剂、β-分泌酶抑制剂(例如、6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-(n,n-二甲基氨基)乙基]四氢化萘、6-(4-联苯基)甲氧基-2-(n,n-二甲基氨基)甲基四氢化萘、6-(4-联苯基)甲氧基-2-(n,n-二丙基氨基)甲基四氢化萘、2-(n,n-二甲基氨基)甲基-6-(4'-甲氧基联苯基-4-基)甲氧基四氢化萘、6-(4-联苯基(bifeniryl))甲氧基-2-[2-(n,n-二乙基氨基)乙基]四氢化萘、2-[2-(n,n-二甲基氨基)乙基]-6-(4'-甲基联苯基-4-基)甲氧基四氢化萘、2-[2-(n,n-二甲基氨基)乙基]-6-(4'-甲氧基联苯基-4-基)甲氧基四氢化萘、6-(2',4'-二甲氧基联苯基-4-基)甲氧基-2-[2-(n,n-二甲基氨基)乙基]四氢化萘、6-[4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]甲氧基-2-[2-(n,n-二甲基氨基)乙基]四氢化萘、6-(3',4'-二甲氧基联苯基-4-基)甲氧基-2-[2-(n,n-二甲基氨基)乙基]四氢化萘、其光学活性物质、其盐及其水合物和om99-2(wo 01/00663))、γ-分泌酶抑制剂、β-淀粉样蛋白聚集抑制剂(例如、pti-00703,alzhemed(nc-531)、ppi-368(jp h11-514333t)、ppi-558(jp 2001-500852 t)、skf-74652(biochem.j.(1999),340(1),283-289))、脑功能激活剂、如β-淀粉样蛋白疫苗和β-淀粉样蛋白降解酶(如茴拉西坦和尼麦角林)、帕金森病的治疗剂(如多巴胺受体激动剂(如左旋多巴、溴隐亭)、培高利特、他利克索、普拉克索、卡麦角林和金刚烷胺)、单胺氧化酶(mao)抑制剂(例如、deprenil、司来吉兰(司来吉兰)、remassemide和利鲁唑)、抗胆碱能剂(例如、苯海索和比哌立登)、comt抑制剂(例如恩他卡朋)、肌萎缩性侧索硬化症的治疗剂(例如神经营养因子、例如利鲁唑)、与痴呆症的进展、游荡等相关的异常行为的治疗剂(例如镇静剂和抗焦虑药)、细胞凋亡抑制剂(例如、cpi-1189、idn-6556和cep-1347)、神经分化/再生促进剂(例如、来普利宁、扎里罗登(xaliproden；sr-57746-a)、sb-216763、y-128、vx-853、神经营养肽、5,6-二甲氧基-2-[2,2,4,6,7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]异二氢吲哚、5,6-二甲氧基-2-[3-(4-异丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]异二氢吲哚、6-[3-(4-异丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]-6,7-二氢-5h-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f]异吲哚及其光学活性物质、其盐及其水合物)、非甾体抗炎剂(例如美洛昔康、替诺昔康、吲哚美辛、布洛芬、塞来昔布、罗非昔布、阿司匹林、吲哚美辛等)、类固醇药物(例如地塞米松、己雌酚、醋酸可的松等)、疾病缓解性抗风湿药物(dmard)、抗细胞因子药物(例如、例如、tnf抑制剂和map激酶抑制剂)、尿失禁/尿频的治疗剂(例如、盐酸黄酮哌酯、盐酸羟丁宁和盐酸丙哌维林)、磷酸二酯酶抑制剂(例如、西地那非(柠檬酸盐))、多巴胺激动剂(例如、阿朴吗啡)、抗心律失常药物(例如、美西律)、性激素或其衍生物(例如、孕酮、雌二醇和苯甲酸雌二醇)、骨质疏松症的治疗剂(例如、阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、鲑降钙素、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠水合物、和因卡膦酸二钠)、甲状旁腺激素(pth)、钙受体拮抗剂、用于失眠的治疗剂(例如苯并二氮杂卓类药物、非苯并二氮杂卓类药物、褪黑激素激动剂和
食欲素受体拮抗剂)、精神分裂症药物(例如典型的抗精神病药、例如氟哌啶醇；非典型的抗精神病药、例如氯氮平、奥氮平、利培酮和阿立哌唑；影响代谢性谷氨酸受体或离子通道共轭的谷氨酸受体的药物；和磷酸二酯酶抑制剂)、苯并二氮杂卓类药物(例如、利眠宁、地西泮、氯卓酸钾、劳拉西泮、阿普唑仑等)、l-型钙通道抑制剂(例如、普瑞巴林等)、三环或四环抗抑郁药(例如、例如、盐酸丙咪嗪、盐酸阿米替林、盐酸氯米帕明、盐酸米安色林、司普替林马来酸盐等)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(例如、马来酸氟伏沙明、盐酸氟西汀、氢溴酸西酞普兰、草酸依他普仑、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀水合物、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如文拉法辛盐酸盐、度洛西汀盐酸盐、去甲文拉法辛等)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如甲磺酸瑞波西汀等)、米氮平、盐酸曲唑酮、盐酸安非他酮、5-ht
1a
激动剂(例如、盐酸丁螺环酮、柠檬酸坦度螺酮、盐酸奥莫佐坦等)、5-ht
2a
拮抗剂、5-ht
2a
反向激动剂、5-ht3拮抗剂(例如、氰美马嗪等)、非心脏选择性β-抑制剂(例如、盐酸普萘洛尔、盐酸氧烯洛尔等)、组胺h1拮抗剂、crf拮抗剂、其它抗焦虑剂(例如、甲丙氨酯等)、速激肽拮抗剂、影响代谢性谷氨酸受体的药物、cck拮抗剂、β3肾上腺素拮抗剂(例如、盐酸阿米贝隆等)、gat-1抑制剂、n-型钙通道抑制剂、2型碳酸酯脱氢酶抑制剂、nmda甘氨酸位点激动剂、nmda拮抗剂(例如美金刚胺、氯胺酮、安非他明等)、外周苯二氮卓受体激动剂、血管加压素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、阿片样物质拮抗剂、阿片样物质激动剂、尿苷、烟酸受体激动剂、甲状腺激素、促甲状腺激素(tsh)、促甲状腺激素释放激素(trh)、mao抑制剂(例如硫酸苯乙肼、硫酸反苯环丙胺、吗氯贝胺等)、双相障碍治疗剂(例如碳酸锂、丙戊酸钠、拉莫三嗪、利鲁唑、非氨酯等)、大麻素cb1拮抗剂、faah抑制剂、钠通道抑制剂、抗adhd药物(例如盐酸哌甲酯、盐酸甲基苯丙胺等)、酒精中毒药物、孤独症药物、慢性疲劳综合征药物、痉挛药物、纤维肌痛药物、头痛药物、戒烟药物、重症肌无力药物、脑梗死药物、躁狂症药物、睡眠过度药物、疼痛药物、心境恶劣药物、自主神经失调药物、用于男性和女性性功能障碍的药物、偏头痛药物、用于病理性赌博的药物、下肢不动综合征药物、物质成瘾药物、用于酒精相关疾病的药物、用于过敏性肠综合征的药物、脂质紊乱药物、例如降低胆固醇的药物(例如他汀类等)、贝特类和角鲨烯合成抑制剂)、异常行为药物或由于痴呆症引起的游荡习惯的抑制剂(例如镇静剂、抗焦虑药物等)、抗肥胖药物、抗糖尿病药物、糖尿病并发症药物、高血压药物、低血压药物、利尿剂、化疗剂、免疫治疗剂、抗血栓形成剂、抗癌剂、抗体药物、核酸或核酸衍生物、适体药物等。
[0182]
上述伴随药物可以通过以适当的比例组合两种或更多种类型来使用。
[0183]
此外，当通式(i)化合物、其盐或其前药用于治疗或预防上述任何疾病时，所述化合物、盐或前药可与生物制剂(例如，抗体药物、核酸或核酸衍生物、适体药物和疫苗制剂)组合使用，与基因疗法等组合使用，或与在不使用药物的精神病学领域中的治疗组合。
[0184]
在不使用药物的精神病学领域中的治疗的实例包括改进的电休克疗法，深部脑刺激疗法，重复的经颅磁刺激疗法和包括认知行为疗法在内的心理疗法。
[0185]
在一些实施方案中，通式(i)化合物、其盐或其前药可与各种器官再生方法组合使用，所述器官再生方法例如心脏再生、肾再生、胰腺再生和血管再生、使用骨髓细胞(例如骨髓单核细胞和骨髓干细胞)的细胞移植疗法和使用组织工程的人造器官(例如人造血管和心肌细胞片)。
[0186]
通过将通式(i)化合物、其盐或其前药与伴随药物组合，
(1)与单独施用通式(i)化合物、其盐或其前药或伴随药物的情况相比，剂量可以减少；(2)根据患者的症状(轻微、严重等)，可以选择通式(i)化合物、其盐或其前药以及伴随药物；(3)通过选择与通式(i)化合物、其盐或其前药具有不同作用机制的伴随药物，可将治疗周期设定为长周期；(4)通过选择与通式(i)化合物、其盐或其前药具有不同作用机制的伴随药物，可维持治疗效果；以及(5)通过联合使用本公开的化合物和伴随药物，可以获得优异的效果，例如协同效果。
[0187]
下文中，通式(i)化合物、其盐或其前药与伴随药物的组合使用被称为“本公开的组合疗法”。
[0188]
当使用本公开的组合疗法时，通式(i)化合物、其盐或其前药与伴随药物的施用时间不受限制，并且通式(i)化合物、其盐或其前药或包含通式(i)化合物、其盐或其前药的药物组合物与伴随药物或包含伴随药物的药物组合物可同时施用于施用个体(作为单一的制剂或作为分开的制剂)，或者可以在不同的时间施用。在以不同时间施用的情况下，对于施用顺序，通式(i)化合物、其盐或其前药或伴随药物可以较早地施用。此外，可在连续施用伴随药物一段固定时间段后施用通式(i)化合物、其盐或其前药。
[0189]
伴随药物的剂量可以基于临床使用的剂量，并且可以根据给药目标、给药途径、疾病、组合等适当地选择。
[0190]
可以根据临床使用的剂量适当选择伴随药物的剂量。此外，通式(i)化合物、其盐或其前药与伴随药物的掺合比可根据给药目标、给药途径、目标疾病、症状、组合等适当地选择。
[0191]
制备通式(i)化合物的方法描述如下。
[0192]
在以下制备方法的每个步骤中使用的起始材料和试剂以及所获得的化合物可以各自形成盐。此类盐的实例包括与本公开的化合物的上述盐类似的盐等。
[0193]
当在每个步骤中获得的化合物是游离化合物时，可以通过本领域普通技术人员已知的方法将该化合物转化成目标盐。相反，当在每个步骤中获得的化合物是盐时，可以通过本领域普通技术人员已知的方法将该化合物转化为物体的游离体或其它类型的盐。
[0194]
在每个步骤中获得的化合物可以作为其反应混合物或在其获得后作为其粗产物用于下一反应。或者，可根据本公开所属领域中的常规方法，通过分离手段(例如，浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂萃取、分馏、色谱法等)从反应混合物分离和/或纯化在各步骤中获得的化合物。
[0195]
当用于每个步骤的原料和试剂是可商购的时，可商购的产品可以按原样使用。
[0196]
在每个步骤的反应中，反应时间可以根据所用的试剂或溶剂而不同，但是除非另有说明，通常为1分钟至48小时，例如10分钟至8小时。
[0197]
在各步骤的反应中，反应温度可根据所用的试剂或溶剂而不同，但除非另有说明，否则其通常为-78℃至300℃，例如，-78℃至150℃。
[0198]
在每个步骤的反应中，压力可以根据所使用的试剂或溶剂而不同，但是除非另有
说明，其通常为1atm至20atm，例如1atm至3atm。
[0199]
在每个步骤的反应中，例如，可以使用微波合成装置，如biotage制造的initiator。反应温度可根据所用的试剂或溶剂而不同，但除非另有说明，否则通常为室温至300℃，例如50℃至250℃。反应时间可根据所用的试剂或溶剂而不同，但除非另有说明，否则通常为1分钟至48小时，例如1分钟至8小时。
[0200]
在每个步骤的反应中，除非另有说明，相对于底物，可以以0.5当量至20当量，例如0.8当量至5当量的量使用试剂。当试剂用作催化剂时，相对于底物，可以以0.001当量至1当量，例如0.01当量至0.2当量的量使用试剂。当试剂也用作反应溶剂时，试剂可以以溶剂的量使用。
[0201]
在每个步骤的反应中，除非另有说明，否则反应在没有溶剂的情况下进行，或者通过溶解或悬浮在合适的溶剂中进行。溶剂的非限制性实例包括实施例和以下所述的溶剂：醇：甲醇，乙醇，叔丁醇，2-甲氧基乙醇等；醚：乙醚，二苯醚，四氢呋喃，1,2-二甲氧基乙烷等；芳烃：氯苯，甲苯，二甲苯等；饱和烃：环己烷，己烷等；酰胺：n,n-二甲基甲酰胺，n-甲基吡咯烷酮等；卤代烃：二氯甲烷，四氯化碳等；腈类：乙腈等；亚砜类：二甲亚砜等；芳族有机碱：吡啶等；酸酐：乙酸酐等；有机酸：甲酸，乙酸，三氟乙酸等；无机酸：盐酸，硫酸等；酯：乙酸乙酯等；酮：丙酮，甲基乙基酮等；和水。
[0202]
上述溶剂可以通过以适当的比例混合两种或更多种来使用。
[0203]
当在各方法的反应中使用碱时，可以使用下文所示的碱或实施例中描述的碱：无机碱：氢氧化钠，氢氧化镁，碳酸钠，碳酸钙，碳酸氢钠等；有机碱：三乙胺，二乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，n,n-二甲基苯胺，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯，咪唑，哌啶等；金属醇盐：乙醇钠、叔丁醇钾等；碱金属氢化物：氢化钠等；氨基金属：氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂等；和有机锂：正丁基锂等。
[0204]
当在各方法的反应中使用酸或酸性催化剂时，可以使用如下所示的酸或酸性催化剂或实施例中描述的酸或酸性催化剂：无机酸：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；有机酸：乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，对甲苯磺酸，10-樟脑磺酸等；和
路易斯酸：三氟化硼乙醚络合物，碘化锌，无水氯化铝，无水氯化锌，无水氯化铁等。
[0205]
除非另有说明，否则各步骤的反应是根据本领域普通技术人员已知的方法进行的，包括例如在如下中描述的方法：jikken kagaku kouza 5th edition,vol.13-vol.19(the chemical society of japan ed.)；shinjikken kagaku kouza(courses in experimental chemistry),vol.14-vol.15(the chemical society of japan ed.)；fine organic chemistry,revised 2nd edition(l.f.tietze,th.eicher,nankodo)；revised organic name reactions:mechanisms and essence(by hideo togo,kodansha)；organic syntheses collective volumes i to vii(john wiley&sons inc)；modern organic synthesis in the laboratory a collection of standard experiential procedures(by jie jack li,published by oxford university)；comprehensive heterocyclic chemistry iii,vol.1 to vol.14(elsevier japan kk)；strategic applications of named reactions in organic synthesis(translation supervised by kiyoshi tomioka,published by kagaku-dojin)；或comprehensive organic transformations(vch publishers inc.),published 1989；等等；或实施例中描述的方法。
[0206]
在每个步骤中，根据本领域普通技术人员已知的方法，例如在“protective groups in organic synthesis,4th ed.,”published by wiley-interscience in 2007(by theodora w.greene and peter g.m.wuts)；“protecting groups 3rd ed.,”published by thieme in 2004(by p.j.kocienski)；等等中描述的方法，或实施例中描述的方法实施在官能团上的保护或脱保护反应。
[0207]
羟基(例如醇羟基和酚羟基)保护基的非限制性实例包括：醚保护基，例如甲氧基甲基醚、苄基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚；羧酸酯保护基团，例如乙酸酯；磺酸酯保护基团，例如甲磺酸酯；碳酸酯保护基团，例如碳酸叔丁酯。
[0208]
用于醛的羰基的保护基团的非限制性实例包括：缩醛保护基团，例如二甲基缩醛；环状缩醛保护基团，例如1,3-二噁烷；等等。
[0209]
用于酮的羰基的保护基团的非限制性实例包括：缩酮保护基团，例如二甲基缩酮；环状缩酮保护基团，例如1,3-二噁烷；肟保护基，例如o-甲基肟；腙保护基，例如n,n-二甲基腙；等等。
[0210]
用于羧基的保护基团的非限制性实例包括：酯保护基团，例如甲酯；酰胺保护基，例如n,n-二甲基酰胺；等等。
[0211]
用于硫醇的保护基的非限制性实例包括：醚保护基，例如苄基硫醚；酯保护基，例如硫代乙酸酯，硫代碳酸酯和硫代氨基甲酸酯；等等。
[0212]
用于氨基和芳族杂环(例如咪唑、吡咯和吲哚)的保护基团的非限制性实例包括：氨基甲酸酯保护基团，例如氨基甲酸苄酯和氨基甲酸叔丁酯；酰胺保护基，例如乙酰胺；烷基胺保护基团，例如n-三苯基甲胺；磺酰胺保护基，例如甲磺酰胺；2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；等等。
[0213]
可以使用本领域普通技术人员已知的方法进行保护基的去除，例如，使用酸、碱、紫外光、肼、苯肼、n-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤化物(例如，碘化三甲硅烷基、溴化三甲硅烷基)、还原方法等的方法。
二甲基甲酰胺等)或(氯亚甲基)二甲基氯化锂(vilsmeier试剂)的组合可以用作试剂。
[0225]
在每个步骤中，当进行醇、烷基卤化物或磺酸酯的叠氮反应时，叠氮化试剂的非限制性实例包括二苯基磷酰基叠氮化物(dppa)，三甲基甲硅烷基叠氮化物，叠氮化钠等。例如，当叠氮化醇时，使用二苯基磷酰基叠氮化物和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)的方法，使用三甲基甲硅烷基叠氮化物和路易斯酸的方法等。
[0226]
在每个步骤中，当进行还原胺化反应时，还原剂的非限制性实例包括三乙酰氧基硼氢化钠，硼烷-2-甲基吡啶络合物，氰基硼氢化钠，氢，甲酸等。当底物是胺化合物时，羰基化合物的非限制性实例不仅包括多聚甲醛，还包括醛如乙醛和酮如环己酮。当底物是羰基化合物时，胺的实例包括：伯胺，例如氨和甲胺；和仲胺，例如二甲胺。
[0227]
在每个步骤中，当进行mitsunobu反应时，偶氮二甲酸酯(例如偶氮二甲酸二乙酯(dead)，偶氮二甲酸二异丙酯(diad)等)和三苯基膦可用作试剂。
[0228]
在每个步骤中，当进行酯化反应、酰胺化反应或脲转化反应时，试剂的非限制性实例包括：卤代酰基形式，例如酰基氯和酰基溴；和活化的羧酸酯如酸酐、活性酯和硫酸酯。当使用非活化酯进行酰胺化反应时，可以使用三甲基铝等作为活化剂。羧酸活化剂的实例包括：基于碳二亚胺的缩合剂，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(wscd)；基于三嗪的缩合剂，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物-n-水合物(dmt-mm)；基于碳酸酯的缩合剂，例如1,1-羰基二咪唑(cdi)；二苯基磷酰基叠氮化物(dppa)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻盐(bop试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；低级烷基卤化物，例如氯甲酸乙酯；o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hatu)；硫酸；或这些的组合。当使用基于碳二亚胺的缩合剂时，可以向反应中进一步添加添加剂，例如1-羟基苯并三唑(hobt)、n-羟基琥珀酰亚胺(hosu)和二甲基氨基吡啶(dmap)。
[0229]
在每个步骤中，当进行偶联反应时，金属催化剂的非限制性实例包括：钯化合物，例如乙酸钯(ii)，四(三苯基膦)钯(0)，二氯双(三苯基膦)钯(ii)、二氯双(三乙基膦)钯(ii)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(ii)；镍化合物，例如四(三苯基膦)镍(0)；铑化合物，例如三(三苯基膦)氯化铑(iii)；钴化合物；铜化合物，例如氧化铜和碘化铜(i)；和铂化合物。此外，可以向反应中加入碱，这种碱的实例包括无机碱等。
[0230]
在每个步骤中，当进行硫代羰基化反应时，可以使用五硫化二磷作为硫代羰基化试剂，但是除了五硫化二磷之外，可以使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂，例如2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(lawesson's试剂)。
[0231]
在每个步骤中，当进行wohl-ziegler反应时，卤化剂的非限制性实例包括n-碘琥珀酰亚胺，n-溴琥珀酰亚胺(nbs)、n-氯琥珀酰亚胺(ncs)，溴，磺酰氯等。另外，通过向反应中加入自由基引发剂如热，光，过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈，可以加速反应。
[0232]
在每个步骤中，当进行羟基的卤化反应时，卤化剂的非限制性实例包括氢卤酸的酰基卤化物和无机酸，特别是，当氯化时，盐酸，亚硫酰氯，磷酰氯等，以及当溴化时，48％氢溴酸等。此外，用于由醇获得烷基卤化物的方法可以通过三苯基膦和四氯化碳、四溴化碳等之间的作用来使用。或者，可以使用通过两步反应合成烷基卤的方法，例如将醇转化成磺酸
酯，然后与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。
[0233]
在每个步骤中，当进行arbuzov反应时，试剂的非限制性实例包括：烷基卤化物，例如，溴乙酸乙酯；和亚磷酸酯，例如亚磷酸三乙酯、亚磷酸三(异丙基)酯等。
[0234]
在每个步骤中，当进行磺化酯化反应时，磺化剂的非限制性实例包括甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯，甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐，对甲苯磺酸酐等。
[0235]
在每个步骤中，当进行水解反应时，酸或碱可以用作试剂。此外，当进行叔丁基酯的酸水解反应时，可以加入甲酸、三乙基甲硅烷等以还原性捕获作为副产物产生的叔丁基阳离子。
[0236]
在每个步骤中，当进行脱水反应时，脱水剂的非限制性实例包括硫酸，五氧化二磷，三氯氧磷，n,n'-二环己基碳二亚胺，氧化铝，多磷酸等。
[0237]
在每个步骤中，当进行烷基化反应时，碱的非限制性实例包括碳酸钾，磷酸三钾，三乙胺，n,n-二异丙基乙胺，吡啶，乙醇钠，叔丁醇钾，氢化钠，六甲基二硅叠氮化锂，六甲基二硅叠氮化钠，正丁基锂等。
[0238]
在每个步骤中，当进行芳族亲电取代反应时，亲电试剂(例如卤化剂、硝化剂等)可用作试剂。卤化剂的非限制性实例包括n-碘琥珀酰亚胺、n-溴琥珀酰亚胺(nbs)、n-氯琥珀酰亚胺(ncs)、溴、双(四氟硼酸酯)1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮杂阳离子二环[2.2.2]辛烷等。此外，硝化剂的非限制性实例包括硝酸等。
[0239]
在每个步骤中，当进行leimgruber-batcho吲哚合成反应时，碳链同系化试剂(例如n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛等)和还原剂(例如氢气氛，催化量的乙酸铁(ii)和铑-碳等)可用作试剂。
[0240]
在每个步骤中，当进行脱氧氟化反应时，氟化剂的非限制性实例包括双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、二乙基氨基三氟化硫、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、n,n-二乙基-s,s-二氟苯基亚硫烷基(sulfyliminium)四氟硼酸盐、二氟-4-吗啉基锍四氟硼酸盐。等等。
[0241]
在每个步骤中，当进行脱羧氟化反应时，可以使用双(四氟硼酸)1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮杂阳离子双环[2.2.2]辛烷和无机碱(例如，碳酸锂、乙酸锂、氟化钾等)。
[0242]
通式(i)化合物或其盐可根据下文描述的制备方法a至h中举例说明的方法或通过与其对应的方法合成。
[0243]
除非另外具体描述，否则反应方程式中的各通式中的符号各自具有与上文相同的含义。在式中，ra选自任选取代的c
1-3
烷基。任选取代的c
1-3
烷基的实例包括被1-3个选自上述取代基组a的取代基任选取代的c
1-3
烷基。在一些实施方案中，ra选自未取代的c
1-3
烷基(例如甲基)。在式中，x选自卤素(例如，氟、氯、溴或碘)。p1选自醇羟基的保护基团(例如叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。p2选自酚羟基的保护基团(例如苄基醚)。
[0244]
在每种制备方法中使用的原料化合物是可商购的或者可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。
[0245]
通式(ia)化合物或其盐(其中在通式(i)化合物中z选自ch2、cf2和o)可通过以下方法由化合物(2)制备。[制备方法a]
[0246]
在该式中，za选自ch2、cf2和o，并且所有其它符号具有与上述相同的含义。
[0247]
化合物(4)可以通过使化合物(2)与化合物(3)一起进行芳族亲核取代反应来制备。碳酸钾等可用作碱。化合物(6)可以通过使化合物(4)进行还原反应来制备。此外，化合物(6)可以通过使通过水解化合物(4)获得的化合物(5)进行还原反应来制备。化合物(7)可以通过卤化化合物(6)的羟基来制备。试剂的实例包括三溴化磷等。式(ia)化合物可通过使化合物(7)与化合物(8)一起进行烷基化反应来制备。
[0248]
式(ib)化合物或其盐(其中在通式(ia)化合物中za为ch2且r3为羟基)可通过以下方法由化合物(7)制备。[制备方法b]
[0249]
式(ib)的化合物还可以通过使化合物(7)与化合物(9)一起进行烷基化反应而获得的化合物(10)脱保护来制备。
[0250]
式(ic)化合物或其盐(其中在通式(ia)化合物中r1是二氟甲基)也可以通过以下方法由化合物(2)制备。[制备方法c]
[0251]
化合物(12)可以通过使化合物(2)与化合物(11)一起进行芳族亲核取代反应来制备。化合物(4b)可以通过使化合物(12)进行脱氧氟化反应来制备。化合物(6b)可以通过使化合物(4b)进行还原反应来制备。此外，化合物(6b)可以通过使通过水解化合物(4b)获得的化合物(5b)进行还原反应来制备。化合物(7b)可以通过卤化化合物(6b)的羟基来制备。式(ic)的化合物可以通过使化合物(7b)与化合物(8)一起进行烷基化反应来制备。
[0252]
式(id)化合物或其盐(其中在式(ic)化合物中za为ch2且r3为羟基)也可通过以下方法由化合物(7b)制备。[制备方法d]
[0253]
式(id)的化合物可以通过使化合物(7b)与化合物(9)一起进行烷基化反应获得的化合物(10b)脱保护来制备。
[0254]
式(ie)化合物或其盐(其中在通式(ia)化合物中za为o且r2为单氟甲基或二氟甲基)也可通过以下方法由化合物(7)制备。[制备方法e]
[0255]
在该式中，r
2a
是单氟甲基或二氟甲基，并且所有其它符号具有与以上相同的含义。
[0256]
化合物(14)可以通过使化合物(7)与化合物(13)一起进行烷基化反应来制备。化合物(15)可以通过使化合物(14)在碱的存在下进行环化反应来制备。环化剂的非限制性实例包括三光气等，并且碱的实例包括三乙胺等。化合物(ie)可以通过使化合物(15)进行脱氧氟化反应来制备。此外，式(ie)的化合物可以通过使通过水解化合物(15)获得的化合物(16)进行脱氧氟化反应来制备。
[0257]
式(if)的化合物或其盐(其中在通式(i)化合物中z是nh且r3是氢)也可以通过以下方法由化合物(7)制备。[制备方法f]
[0258]
化合物(18)可以通过使化合物(7)与化合物(17)一起进行烷基化反应来制备。化合物(19)可以通过使化合物(18)在碱的存在下进行环化反应来制备。环化剂的实例包括三光气等，并且碱的实例包括三乙胺等。式(if)的化合物可以通过将化合物(19)脱保护来制备。
[0259]
式(ia)化合物或其盐(其中通式(i)化合物中z为ch2、cf2或o)也可通过以下方法由化合物(20)制备。[制备方法g]
[0260]
化合物(21)可以通过使化合物(20)与化合物(8)一起进行烷基化反应来制备。化合物(22)可以通过将化合物(21)脱保护来获得。式(ia)的化合物可以通过将化合物(22)与化合物(23)偶联来制备。
[0261]
式(ib)化合物或其盐(其中在通式(ia)化合物中za为ch2且r3为羟基)也可通过以下方法由化合物(20)制备。[制备方法h]
[0262]
化合物(24)可以通过使化合物(20)与化合物(9)一起进行烷基化反应来制备。化合物(25)可以通过将化合物(24)的p2基团脱保护来制备。式(ib)的化合物可以通过将通过使化合物(25)与化合物(23)偶联获得的化合物(26)的p1基团脱保护来制备。
[0263]
通式(i)化合物中的分子内官能团也可以通过组合本领域普通技术人员已知的化学反应转化为目标官能团。这里，化学反应的非限制性实例包括氧化反应，还原反应，烷基化反应，酰化反应，脲加成反应，水解反应，胺化反应，酯化反应，芳基偶联反应，脱保护反应等。
[0264]
通过上述制备方法获得的通式(i)化合物可以通过已知方法分离和纯化，例如溶剂萃取，溶液的ph转化，相转移，结晶，重结晶和色谱法。
[0265]
当式(i)的化合物包括旋光异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体时，这些包括在式(i)的化合物中，并且它们各自可以通过本领域普通技术人员已知的合成方法和分离方法单独获得。例如，当通式(i)化合物具有旋光异构体时，从该化合物拆分的旋光异构体也包括在通式(i)化合物中。
[0266]
旋光异构体可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。
[0267]
通式(i)化合物可以是晶体的形式。
[0268]
通式(i)化合物的晶体(下文有时称为本公开的晶体)可通过将本领域普通技术人员已知的结晶方法应用于通式(i)化合物进行结晶来制备。
[0269]
本公开的晶体可以具有优异的物理化学性质(例如，熔点、溶解性和稳定性)和生物学性质(例如，药代动力学(吸收、分布、代谢和排泄)和功效)，并且预期可用作药物。
实施例
[0270]
通过参考实施例、实验实施例和制剂实施例，使用下文进一步详细地解释本公开。这些实施例不以任何方式限制本公开，并且可以改变，只要它们不偏离本公开的范围即可。
[0271]
以下实施例中的“室温”通常意指约10℃至约35℃。除非另有说明，混合溶剂的比例是体积比。％是指重量％，除非另有具体说明。
[0272]
使用tlc(薄层色谱法)在观察下进行实施例中的柱色谱法的洗脱。对于tlc观察，由merck制造的60f
254
用作tlc板，并且在柱色谱法中用作洗脱溶剂的溶剂也用作展开溶剂。为了检测，使用uv检测器。在硅胶柱色谱法中，nh的表述是指使用氨基丙基硅烷结合的硅胶，并且二醇的表述是指使用3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷结合的硅胶。在制备性hplc(高效液相色谱法)中，c18的表述是指使用十八烷基结合的硅胶。除非另有说明，所示洗脱溶剂的比率表示容量比率。
[0273]
在1h nmr分析中使用acd/specmanager(商品名)软件等。极缓质子峰如羟基或氨基的那些极缓质子峰有时不被描述。
[0274]
通过lc/ms测量ms。使用esi方法或apci方法作为电离法。数据表示测量值(实测值)。通常，观察到分子离子峰，但有时它们可以作为碎片离子观察到。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
[0275]
用于旋光度([α]d)的样品浓度(c)的单位为g/100ml。
[0276]
元素分析值(分析值)表示为计算值(计算值)和测量值(实测值)。
[0277]
实施例的粉末x-射线衍射中的峰是指使用cu kα辐射作为辐射源在室温下使用ultima iv(rigaku corporation,japan)测量的峰。
[0278]
测量条件如下。电压/电流：40kv/50ma扫描速度：6度/分钟2θ的扫描范围：2至35度
[0279]
通过hermans方法计算实施例的粉末x-射线衍射的结晶度。
[0280]
以下缩写用于以下实施例。mp：熔点ms：质谱m：摩尔浓度n：正规性cdcl3：氘代氯仿dmso-d6：氘代二甲基亚砜1h nmr：质子核磁共振lc/ms：液相色谱质谱仪
esi：电喷雾离子化apci：大气压化学电离ipe：二异丙基醚dmf：n,n-二甲基甲酰胺thf：四氢呋喃meoh：甲醇mecn：乙腈nmp：n-甲基吡咯烷酮实施例13(4s,5s)-4-羟基-5-甲基-1-{[6-(4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]甲基}吡咯烷-2-酮a)6-(对甲苯氧基)烟酸甲酯
[0281]
在室温下将碳酸钾(8.55g)添加至6-氟烟酸甲酯(8.00g)和对甲酚(5.96ml)于dmf(80ml)中的悬浮液中，且在80℃下搅拌混合物3小时。用水稀释后，过滤所得沉淀，用水洗涤，得到标题化合物(12.5g)。
[0282]
ms:[m h]

244.1.b)(6-(对甲苯氧基)吡啶-3-基)甲醇
[0283]
在室温下将硼氢化钠(6.61g)加入到6-(对甲苯氧基)烟酸甲酯(11.5g)在thf(100ml)/meoh(20ml)中的悬浮液中并搅拌过夜。然后，将混合物在60℃下搅拌3小时。用氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。使用己烷将残余物粉化，得到标题化合物(9.46g)。
[0284]
ms:[m h]

216.1.c)5-(溴甲基)-2-(对甲苯氧基)吡啶
[0285]
在0℃下将三溴化磷(0.389ml)添加至(6-(对甲苯氧基)吡啶-3-基)甲醇(740mg)和thf(10ml)的混合物中并在室温下搅拌3小时。
[0286]
用乙酸乙酯和水稀释后，用乙酸乙酯萃取混合物。在用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤后，将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。使用己烷/乙酸乙酯将残余物粉化，得到标题化合物(842mg)。
[0287]
ms:[m h]

278.0.d)(4s,5s)-4-羟基-5-甲基-1-{[6-(4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]甲基}吡咯烷-2-酮
[0288]
在0℃下，将0.5m六甲基二硅基胺基钾甲苯溶液(19.2ml)添加至(4s,5s)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(2.00g)、5-(溴甲基)-2-(对甲苯氧基)吡啶(3.64g)和thf(20ml)的混合物中，并在室温下搅拌过夜。
[0289]
用乙酸乙酯和水稀释后，用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(nh，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(4s,5s)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-甲基-1-((6-(对甲苯氧基)吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-2-酮(2.13g)。将其溶解于thf(10ml)中，然后在室温下添加4m氯化氢环戊基甲基醚溶液(20ml)，并将混合物在60℃下搅拌3小时。
[0290]
用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用
饱和盐水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(nh，乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯/甲醇)纯化，并使用己烷/乙酸乙酯将其粉化，得到标题化合物(1.24g)。
[0291]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.05(3h,d,j＝6.8hz),2.15(1h,dd,j＝16.6,3.4hz),2.31(3h,s),2.52-2.61(1h,m),3.43-3.55(1h,m),4.07(1h,d,j＝15.4hz),4.11-4.21(1h,m),4.59(1h,d,j＝15.4hz),5.06(1h,d,j＝4.9hz),6.90-7.02(3h,m),7.20(2h,d,j＝7.9hz),7.66(1h,dd,j＝8.5,2.4hz),8.01(1h,d,j＝1.9hz).。实施例17(4s,5s)-1-({6-[4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基]吡啶-3-基}甲基)-4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮
[0292]
在0℃下将2m氯化氢-乙醇溶液(240ml)滴加到通过实施例38中步骤a)至步骤e)获得的(4s,5s)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-((6-(4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(140g)的乙醇(100ml)溶液中，添加5％氯化氢-甲醇溶液(218ml)，将所得混合物缓慢返回至室温并搅拌过夜(使用粒状硅胶管)。将混合物浓缩，然后将乙酸乙酯(500ml)加入到残余物中并冷却至0℃，然后缓慢加入碳酸钠水溶液(500ml)，并分离有机层和水层。将水层用乙酸乙酯(1000ml)洗涤，并分离有机层。合并所得有机层，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。在将残余物溶解于乙酸乙酯(500ml)中之后，然后将其通过nh硅胶垫(用乙酸乙酯(2000ml)洗脱)过滤并在减压下浓缩。将甲苯/乙酸乙酯(1:0.5)加入到残余物中，并在搅拌的同时加热至50℃，然后过滤，得到粗产物(90.5g)。在进一步浓缩滤液后，通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(6.37g)。
[0293]
将至这一点的所有步骤重复7次，最终获得525g标题化合物。
[0294]
将乙酸乙酯(1630ml)加入到由此获得的标题化合物(523g)中，加热至50℃，并搅拌直至溶解。将溶液过滤并冷却至室温，然后在搅拌的同时逐滴加入庚烷(2120ml)。将混合物搅拌1小时后，逐滴加入庚烷(4230ml)。将庚烷(4230ml)逐滴加入到混合物中，并将混合物进一步搅拌过夜。通过过滤收集沉淀并用庚烷洗涤，然后在50℃下减压干燥，得到标题化合物(500g)，为晶体。
[0295]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.04(3h,d,j＝6.6hz)2.15(1h,dd,j＝16.7,3.3hz)2.52-2.60(1h,m)3.45-3.54(1h,m)4.07-4.19(2h,m)4.59(1h,d,j＝15.5hz)5.07(1h,d,j＝4.5hz)6.86-7.27(2h,m)7.47(2h,d,j＝4.1hz)7.61(1h,d,j＝11.3hz)7.74(1h,dd,j＝8.5,2.5hz)7.99(1h,d,j＝1.9hz).
[0296]
使用rigaku ultima iv(rigaku,tokyo,japan)和铜k-α辐射产生x-射线粉末衍射图。
[0297]
所获得的晶体的特征在于在粉末x射线衍射图中在8.5
°±
0.2
°
、11.2
°±
0.2
°
,13.5
°±
0.2
°
、14.6
°±
0.2
°
、14.9
°±
0.2
°
、19.8
°±
0.2
°
、21.5
°±
0.2
°
和22.5
°±
0.2
°
度的2θ处具有特征峰。实施例37(4s,5s)-1-{[6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]甲基}-4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮a)6-(2,4-二氟苯氧基)烟酸甲酯
[0298]
将6-氟烟酸甲酯(4.31g)、2，4-二氟苯酚(3.80g)、碳酸钾(5.76g)和mecn(30ml)的混合物在60℃搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用10％碳酸钾水溶液和饱和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，通过nh硅胶垫，并在减压下浓缩，得到标题化合物(7.37g)。
[0299]
ms:[m h]

266.3.b)甲基(6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)甲醇
[0300]
在室温下将硼氢化钠(4.21g)添加至6-(2,4-二氟苯氧基)烟酸甲酯(7.37g)于thf(60ml)/meoh(15ml)中的悬浮液中，且在60℃下搅拌混合物3小时。
[0301]
然后在室温下加入硼氢化钠(4.21g)，并将混合物在60℃下再搅拌3小时。蒸馏除去溶剂，并将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，通过nh硅胶垫，并在减压下浓缩，得到标题化合物(6.59g)。
[0302]
ms:[m h]

238.3c)5-(溴甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)吡啶
[0303]
在0℃下将三溴化磷(2.90ml)添加至(6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)甲醇(6.59g)和thf(70ml)的混合物中并在室温下搅拌16小时。
[0304]
将混合物用乙酸乙酯稀释，并将溶液用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(7.07g)。
[0305]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ4.72(2h,s),7.10-7.20(2h,m),7.36-7.50(2h,m),7.96(1h,dd,j＝8.5,2.4hz),8.18(1h,d,j＝2.3hz).d)(4s,5s)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-((6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮
[0306]
在-78℃下，将1.6m丁基锂己烷溶液(6.16ml)添加至(4s,5s)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(2.26g)和thf(40ml)的混合物中，并在0℃下搅拌30分钟。将5-(溴甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)吡啶(2.96g)加入到混合物中，并在室温下搅拌1小时，然后在50℃下再搅拌7.5小时。用乙酸乙酯和水稀释后，用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，通过nh硅胶垫，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(2.30g)。
[0307]
ms:[m h]

449.2.e)(4s,5s)-1-{(6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基]甲基}-4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮
[0308]
将(4s,5s)-4((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-((6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(2.29g)和2m氯化氢-乙醇溶液(40ml)的混合物在室温下搅拌1小时。
[0309]
将混合物浓缩，然后将残余物用碳酸氢钠水溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯/甲醇)纯化残余物，得到粗产物。在80℃下将其溶解于乙酸乙酯中，向溶液中逐滴添加庚烷，且在室温下搅拌所得悬浮液18小时。
[0310]
通过过滤收集沉淀物，并在60℃减压干燥，得到标题化合物(1.47g)。
[0311]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.04(3h,d,j＝6.8hz),2.14(1h,dd,j＝16.6,3.0hz),
2.52-2.63(1h,m),3.44-3.54(1h,m),4.04-4.21(2h,m),4.59(1h,d,j＝15.4hz),5.05(1h,d,j＝4.9hz),7.06-7.19(2h,m),7.32-7.48(2h,m),7.71(1h,dd,j＝8.5,2.4hz),7.97(1h,d,j＝1.9hz).实施例38(4s,5s)-1-({6-[4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基]吡啶-3-基}甲基)-4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮a)6-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)烟酸甲酯
[0312]
将6-氟烟酸甲酯(12.2g)、3-氟-4-羟基苯甲醛(11.0g)、碳酸钾(16.3g)和nmp(75ml)的混合物在氮气氛中在90℃下搅拌16小时。
[0313]
将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用10％碳酸钾水溶液和饱和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，并从己烷中结晶，得到标题化合物(17.4g)。
[0314]
ms:[m h]

276.0.b)6-(4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基)烟酸甲酯
[0315]
在0℃下，将(二乙基氨基)三氟化硫(11.5ml)加入到6-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)烟酸甲酯(8.00g)的甲苯(90ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌一天。在添加meoh(10ml)以停止反应后，将混合物用10％碳酸钾水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，通过nh硅胶垫，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(8.14g)。
[0316]
ms:[m h]

298.0.c)(6-(4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲醇
[0317]
在室温下将硼氢化钠(4.14g)加入到6-(4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基)烟酸甲酯(8.14g)的thf(60ml)/meoh(15ml)悬浮液中，并将混合物在60℃下搅拌1小时。在室温下加入硼氢化钠(4.14g)，并将混合物在60℃下再搅拌1小时。将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(5.33g)。
[0318]
ms:[m h]

270.0.d)5-(溴甲基)-2-(4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基)吡啶
[0319]
在0℃下，将三溴化磷(0.357ml)加入到(6-(4-二氟甲基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲醇(920mg)和thf(10ml)的混合物中，并将其在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释混合物后，用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤溶液，并用硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(977mg)。
[0320]
ms:[m h]

332.0.e)(4s,5s)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-((6-(4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮
[0321]
在-78℃将1.6m丁基锂-己烷溶液(4.50ml)逐滴加入到(4s,5s)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(1.65g)和thf(24ml)的混合物中，并将其在0℃搅拌30分钟。将5-(溴甲基)-2-(4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基)吡啶(2.39g)加入到混合物中。将其在室温下搅拌20分钟。然后，将其在50℃下搅拌22小时，并在40℃下搅拌48小时。将混合
物用乙酸乙酯和水稀释，然后将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(2.15g)。
[0322]
ms:[m h]

481.2.f)(4s,5s)-1-({6-[4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基]吡啶-3-基}甲基)-4-羟基-5-甲基吡咯烷-2-酮
[0323]
将(4s,5s)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-((6-(4-(二氟甲基)-2-氟苯氧基)吡啶-3-基)甲基)-5-甲基吡咯烷-2-酮(2.14g)和2m氯化氢-乙醇溶液(40ml)的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物浓缩，然后将残余物用碳酸氢钠水溶液稀释。然后，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后，将其经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯/甲醇)纯化，并获得粗产物(1.61g)。将粗产物溶解在温乙酸乙酯(5ml)中，在室温下向溶液中滴加庚烷(8ml)，并将混合物搅拌15分钟。在室温下将庚烷(16ml)逐滴添加至所获得的混合物中，并将混合物再搅拌30分钟。在室温下将庚烷(16ml)逐滴添加至所获得的混合物中，并将混合物再搅拌72小时。通过过滤收集沉淀，减压干燥，得到标题化合物(1.52g)，为晶体。
[0324]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.04(3h,d,j＝6.8hz),2.15(1h,dd,j＝16.6,3.4hz),2.52-2.61(1h,m),3.45-3.55(1h,m),4.06-4.21(2h,m),4.59(1h,d,j＝15.4hz),5.07(1h,d,j＝4.9hz),7.07(1h,t,j＝57.0hz),7.15(1h,d,j＝8.7hz),7.47(2h,d,j＝4.1hz),7.61(1h,d,j＝10.9hz),7.74(1h,dd,j＝8.5,2.4hz),7.99(1h,d,j＝1.9hz).
[0325]
使用rigaku ultima iv(rigaku,tokyo,japan)和铜k-α辐射产生x-射线粉末衍射图。
[0326]
所获得的晶体的特征在于在粉末x射线衍射图中在5.1
°±
0.2
°
、10.3
°±
0.2
°
,14.3
°±
0.2
°
、16.5
°±
0.2
°
、17.6
°±
0.2
°
、22.3
°±
0.2
°
和25.2
°±
0.2
°
度的2θ处具有特征峰。实施例45(5s)-1-{[2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-5-基]甲基}-5-甲基吡咯烷-2-酮a)2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯
[0327]
将2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(5.00g)、2,4-二氟苯酚(2.77ml)、碳酸钾(6.01g)和mecn(60ml)的混合物在室温下在氮气氛中搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用10％碳酸钾水溶液和饱和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，通过nh硅胶垫，并在减压下浓缩。将残余物从己烷中结晶，得到标题化合物(7.18g)。
[0328]
ms:[m h]

267.0.b)2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-5-甲酸
[0329]
在室温下，将2m氢氧化钠水溶液(20.2ml)加入到2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯(7.18g)和thf(80ml)的混合物中，并将该混合物搅拌5小时。将混合物在减压下浓缩，并将其用水(40ml)稀释，然后用1m盐酸(40ml)中和。收集得到的沉淀，用水洗涤，得到标题化合物(4.98g)。
[0330]
ms:[m-h]

250.9.c)(2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-5-基)甲醇
[0331]
在0℃下，将氯甲酸异丁酯(3.07ml)和4-甲基吗啉(3.25ml)加入到2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-5-甲酸(4.97g)和thf(80ml)的混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。在0℃滴加硼氢化钠(1.86g)和水(20ml)，并将混合物在室温再搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用10％碳酸钾水溶液和饱和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(2.93g)。
[0332]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ4.50(2h,d,j＝5.7hz),5.38(1h,t,j＝5.7hz),7.11-7.21(1h,m),7.41-7.53(2h,m),8.59(2h,s).d)5-(溴甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶
[0333]
在0℃下，将三溴化磷(1.29ml)添加至(2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-5-基)甲醇(2.93g)和thf(30ml)的混合物中，并将其在室温下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并将溶液用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(2.34g)。
[0334]
ms:[m h]

300.9.e)(5s)-1-{[2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-5-基]甲基}-5-甲基吡咯烷-2-酮
[0335]
在-78℃下，将1.6m丁基锂-己烷溶液(2.30ml)逐滴添加至(s)-5-甲基吡咯烷-2-酮(0.364g)和thf(12ml)的混合物中，并将其在0℃下搅拌30分钟。将5-(溴甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶(1.11g)添加至混合物中，并将其在室温下搅拌1.5小时。将混合物用乙酸乙酯和氯化铵水溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，通过硅胶/nh硅胶垫，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(nh，乙酸乙酯/己烷)纯化，并从乙酸乙酯/庚烷中重结晶，得到标题化合物(0.621g)，为晶体。
[0336]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.13(3h,d,j＝6.4hz),1.44-1.59(1h,m),2.06-2.34(3h,m),3.52-3.64(1h,m),4.17(1h,d,j＝15.8hz),4.56(1h,d,j＝15.4hz),7.11-7.21(1h,m),7.41-7.53(2h,m),8.55(2h,s).
[0337]
使用rigaku ultima iv(rigaku,tokyo,japan)和铜k-α辐射产生x-射线粉末衍射图。
[0338]
所获得的晶体的特征在于在粉末x射线衍射图中在7.4
°±
0.2
°
、10.3
°±
0.2
°
,10.5
°±
0.2
°
、14.5
°±
0.2
°
、16.4
°±
0.2
°
、17.8
°±
0.2
°
、18.6
°±
0.2
°
、19.5
°±
0.2
°
、20.6
°±
0.2
°
和21.3
°±
0.2
°
度的2θ处具有特征峰。实施例49(4s)-3-{[2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶-5-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮a)2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯
[0339]
将2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(5.00g)、4-氯-2-氟苯酚(3.08ml)、碳酸钾(6.01g)和mecn(60ml)的混合物在氮气氛下在室温下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，通过nh硅胶垫，并在减压下浓缩。将残余物从己烷中结晶，得到标题化合物(7.39g)。
[0340]
ms:[m h]

283.0.b)2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶-5-甲酸
[0341]
在室温下，将2m氢氧化钠水溶液(14.4ml)加入到2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶-5-甲
酸甲酯(7.39g)和thf(50ml)的混合物中，并将该混合物搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用水(30ml)稀释并用1m盐酸(29ml)中和。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，得到标题化合物(6.35g)。
[0342]
ms:[m-h]

266.8.c)(2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶-5-基)甲醇
[0343]
在0℃下，将氯甲酸异丁酯(3.67ml)和4-甲基吗啉(3.89ml)加入到2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶-5-甲酸(6.33g)和thf(100ml)的混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。在0℃滴加硼氢化钠(2.23g)和水(25ml)，并将混合物在室温再搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，通过nh硅胶垫，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并将生成的固体用ipe洗涤，得到标题化合物(2.80g)。
[0344]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ4.50(2h,d,j＝5.3hz),5.39(1h,t,j＝5.7hz),7.33-7.40(1h,m),7.42-7.51(1h,m),7.65(1h,dd,j＝10.5,2.3hz),8.59(2h,s).。d)5-(溴甲基)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶
[0345]
在0℃下，将三溴化磷(1.15ml)加入到(2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶-5-基)甲醇(2.80g)和thf(25ml)的混合物中，并将其在室温下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并将该溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，并从己烷中结晶，得到标题化合物(2.22g)。
[0346]
ms:[m h]

316.9.e)(4s)-3-{[2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶-5-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮
[0347]
在-78℃下，将1.6m丁基锂-己烷溶液(0.637ml)添加至(s)-4-甲基噁唑烷-2-酮(0.103g)和thf(8ml)的混合物中，并将其在0℃下搅拌30分钟。将5-(溴甲基)-2-(4-氯-2-氟苯氧基)嘧啶(0.323g)添加至混合物中。将其在室温下搅拌60小时。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(nh，乙酸乙酯/己烷)纯化，并从乙酸乙酯/庚烷中重结晶，得到标题化合物(0.233g)，为晶体。
[0348]1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.18(3h,d,j＝6.0hz),3.77-3.87(2h,m),4.27(1h,d,j＝15.0hz),4.35-4.50(2h,m),7.34-7.41(1h,m),7.43-7.51(1h,m),7.66(1h,dd,j＝10.4,2.4hz),8.63(2h,s).
[0349]
使用rigaku ultima iv(rigaku,tokyo,japan)和铜k-α辐射产生x-射线粉末衍射图。
[0350]
所获得的晶体的特征在于在粉末x射线衍射图中在5.4
°±
0.2
°
、5.4
°±
0.2
°
、14.0
°±
0.2
°
,16.3
°±
0.2
°
、17.4
°±
0.2
°
、18.6
°±
0.2
°
、20.3
°±
0.2
°
、21.0
°±
0.2
°
、21.8
°±
0.2
°
和24.5
°±
0.2
°
度的2θ处具有特征峰。
[0351]
实施例化合物显示于下表中。在表中，ms表示测量值。实施例1至12、14至16、18至36、39至44、46至48和50的化合物根据上述实施例中给出的方法或与其等同的方法制备。[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
实验实施例1：nr2bca
2
流入测定
[0352]
为了证实本公开的化合物对含有nr2b亚基的nmda受体表现出拮抗作用，表达由四个亚基(包括nr1和nr2b的两组异二聚体)组成的nmda受体的人胚胎肾细胞—具体而言，表达人促离子型谷氨酸受体nmda型亚基1(grin1)和人促离子型谷氨酸受体nmda型亚基2b
(grin2b)的hek293细胞用于测量对该受体的活化抑制作用。
[0353]
表达grin1和grin2b的hek293细胞购自chantest(表达人nmda(nr1/nr2b)受体的稳定复制细胞系(hek293)目录号：ct6121)。
[0354]
甘氨酸和谷氨酸分别结合nr1和nr2b引起的细胞内钙离子(ca
2
)流入被用作nmda受体活化的指标。
[0355]
使用补充有10％fbs(胎牛血清，ausgene)、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素、500μg/ml新霉素、100μg/ml zeocin(博来霉素)(invitrogen的注册商标)和5μg/ml杀稻瘟素的dmem/f-12(cosmo bio,10-092-cm)培养基，在培养箱中(37℃，在5％co2中)在细胞培养瓶中培养表达grin1和grin2b的hek293细胞。
[0356]
在测定前一天，通过胰蛋白酶消化将细胞从烧瓶中分离出来，悬浮在补充有10％fbs、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的接种培养基(dmem(invitrogen，31053))中，以便为8
×
105细胞/ml，以25μl/孔接种在384孔板(falcon，356663)中，以便为20,000细胞/孔，并使用培养箱培养过夜。在测定当天，用接种培养基以2μg/ml稀释四环素(wako pure chemical，209-16561)，并以25μl/孔添加至其中接种细胞的板中，并将其在培养箱中培养2小时。然后，除去培养基，用测定缓冲液(137mm nacl、4mm kcl、1.8mm cacl2、10mm hepes(ph 7.2)、10mm葡萄糖、0.1％bsa)以50μl/孔洗涤。接着，以25μl/孔添加加载缓冲液(其中将2.5μm fluo-4 am、2mm amaranth(苋菜红)和1mm酒石黄添加至测定缓冲液中的缓冲液)，并将其在培养箱中孵育30分钟以及在室温下孵育15分钟。将其中实施例化合物用上述测定缓冲液稀释至30μm(最终浓度10μm)的溶液以25μl/孔加入，并将这些溶液在室温下静置15分钟。使用fdss7000ex/μcell(hamamatsu photonics)，以25μl/孔添加包含30μm谷氨酸和30μm甘氨酸的测定缓冲液，并且每3秒测量激发波长480nm和发射波长540nm的荧光信号，持续5分钟。将抑制活性计算为相对活性值(抑制率)，其中相对于各孔的荧光值的积分值，将无谷氨酸和甘氨酸的测定缓冲液的孔的荧光值的积分值定义为100％抑制。结果显示于表2中。[表2] (10μm) (10μm)1992697298279739928964932993591309069731977g832928533397996349710943596119136971293379713973895
1496399215904095169541951898429719824398209744972198459622954697239447992493489825964997
ꢀꢀ
5098
[0357]
如上表2所示，本公开的化合物抑制含有nr2b亚基的nmda受体中的细胞内钙离子(ca
2
)流入。即，证实本公开的化合物对含有nr2b亚基的nmda受体发挥拮抗作用。实验实施例2：体内[3h]mk-801结合试验
[0358]
为了证实本公开的化合物在体内对含有nr2b亚基的nmda受体发挥功能性拮抗作用，使用氚标记形式的mk-801((5r,10s)-5-甲基-10,11-二氢-5h-5,10-环亚氨基二苯并[a,d][7]轮烯)([3h]mk-801)进行结合试验，其是能够结合nmda受体的开放位点的化合物。
[0359]
向sprague dawley大鼠(体重180-260g)口服施用(p.o.)实施例化合物(3mg/kg/2ml,0.5％mc水)或媒介物(0.5％mc水2ml)。在一段时间之后(大约在达到最大血液浓度的时间之后)，静脉内施用[3h]mk-801(20μci/kg/ml,muromachi kikai)。10分钟后，通过断头术使大鼠安乐死，并进行开颅术，并收集海马。使用均化器(t10 basic ultra-turrax)在30体积(30ml/1g组织)的冰冷的20mm hepes(ph7.5,hampton research)中将收集的海马均化10秒。然后，将600μl匀浆立即通过gf/b whatman玻璃过滤器(ge health care)过滤，将其预浸泡在0.5％聚乙烯亚胺(fujifilm wako pure chemical corporation)中并通过抽吸设置在manifold过滤系统(millipore)上。将过滤器用冰冷的盐水(5ml,otsuka pharmaceutical)洗涤4次，放入闪烁瓶中，然后向其中加入10ml液体闪烁体a(fujifilm wako pure chemical corporation)，并使用液体闪烁计数器(aloka lsc-6100)计数残余放射性。
[0360]
分别地，以相同的方式计数过滤前100μl匀浆中的残余放射性。[过滤器中的残余放射性/100μl匀浆中的残余放射性]的值计算为[3h]mk-801与每个单独的海马组织中表达的nmda受体的结合率。然后，将媒介物对照组中的[3h]mk-801结合率视为100％，并且将皮下施用过量的马来酸mk-801(2mg/kg/2ml，0.5％mc水)的组中的[3h]mk-801结合率视为0％。口服施用实施例化合物的组中的[3h]mk-801结合率的百分比与媒介物对照组中的[3h]mk-801结合率的百分比(100％)之间的差异分析为实施例化合物的[3h]mk-801结合抑制率。结果显示于表3中。[表3]
[0361]
如上述表3所示，本公开的化合物抑制[3h]mk-801的结合，[3h]mk-801是能够与含有nr2b亚基的nmda受体的开放位点结合的化合物。即，证实本公开的化合物在体内对含有nr2b亚基的nmda受体具有功能性拮抗作用。制剂实施例1(胶囊的制备)
[0362]
将1)、2)、3)和4)混合并填充在明胶胶囊中。制剂实施例2(片剂的制备)
[0363]
将全部的1)、2)和3)以及30g的4)用水捏合，真空干燥并筛分。将14g的4)和1g的5)混合到过筛的粉末中，并通过制片机对该混合物进行冲孔。以这种方式，获得每片含有30mg实施例1的化合物的1,000片。