一种瑞卡帕布中间体的制备方法与流程

1.本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种瑞卡帕布中间体的制备方法。


背景技术：

2.瑞卡帕布(rucaparib)，化学名为8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮，是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(parp)抑制剂，用于治疗两线或两线以上化疗且伴有乳腺癌(brca)基因突变相关的晚期卵巢癌。瑞卡帕布的化学结构如下：
[0003][0004]
在合成瑞卡帕布的过程中，需要用到式(ⅰ)所示化合物(瑞卡帕布中间体)作为合成中间体，其化学名为8-氟-1,3,4,5-四氢-6h-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。
[0005][0006]
现有技术中报道了一种瑞卡帕布中间体的制备方法，具体合成路线如下。以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经硝化、酯化得到5-氟-3-硝基-2-甲基苯甲酸甲酯，再与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(dmfdma)反应并氢化得到6-氟-1h-吲哚-4-甲酸甲酯，与1-二甲氨基-2-硝基乙烯反应，再经还原、催化氢化得到式(ⅰ)所示化合物。但是该路线中用到的1-二甲氨基-2-硝基乙烯价格昂贵，且从式(ⅶ)所示合物还原到式(
ⅷ
)所示化合物收率低，从而导致瑞卡帕布中间体成本很高，不利于工业化生产。
[0007][0008]
现有技术中还报道了另一种瑞卡帕布中间体的制备方法，具体合成路线如下。以
5-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经硝化、酯化得到5-氟-3-硝基-2-甲基苯甲酸甲酯，再与dmfdma反应并氢化得到6-氟-1h-吲哚-4-甲酸甲酯，再通过velsmeier反应得到6-氟-3-甲酰基-1h-吲哚-4-甲酸甲酯，再与硝基甲烷反应，还原、催化氢化得到中间体。但该合成路线需要用到硝基甲烷，在工业化生产中存在很大的安全隐患，且路线反应步骤较长，整体收率也较低。
[0009]


技术实现要素：

[0010]
本发明实施例的目的在于提供一种式(ⅰ)所示化合物的制备方法，以提高化合物的收率和纯度，降低生产成本。具体方案如下：
[0011]
一种式(ⅰ)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0012]
1)式(ⅳ)所示化合物与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，生成式(ⅵ)所示化合物；
[0013]
2)式(ⅵ)所示化合物经还原环合，生成式(ⅰ)所示化合物；
[0014][0015]
优选地，式(ⅰ)所示化合物的制备方法还包括以下步骤：
[0016]
3)式(ⅱ)所示化合物与混合酸发生硝化反应，生成式(ⅲ)所示化合物；
[0017]
4)式(ⅲ)所示化合物在碱的存在下与环氧乙烷反应，生成式(ⅳ)所示化合物；
[0018][0019]
优选地，式(ⅰ)所示化合物的制备方法还包括以下步骤：
[0020]3’
)式(ⅱ)所示化合物在碱的存在下与环氧乙烷反应，生成式(
ⅴ
)所示化合物；
[0021]4’
)式(
ⅴ
)所示化合物与混合酸发生硝化反应，生成式(ⅳ)所示化合物；
[0022][0023]
本发明提供的式(ⅰ)所示化合物的制备方法，通过最后构建吲哚环得到式(ⅰ)所示化合物。制备过程中采用的原料廉价易得，且产品收率和纯度高，有利于降低生产成本；合成步骤少，易于工业化生产；同时，制备工艺条件温和，反应物中无易燃易爆物品，可以有效避免生产过程中的安全隐患。
具体实施方式
[0024]
为使本发明的目的、技术方案、及优点更加清楚明白，以下实施例对本发明进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
[0025]
本发明提供一种式(ⅰ)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0026]
1)式(ⅳ)所示化合物与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，生成式(ⅵ)所示化合物；
[0027]
2)式(ⅵ)所示化合物经还原环合，生成式(ⅰ)所示化合物；
[0028][0029]
在本技术的一些实施方式中，在步骤1)中，反应温度为100℃至140℃，反应时间为5h至20h。
[0030]
在本技术的一些实施方式中，式(ⅳ)所示化合物与n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1：1-1.5。
[0031]
在本技术的一些实施方式中，步骤1)还包括将结束反应的反应液进行脱溶剂处理，然后直接进行下一步反应。
[0032]
在本技术的一些实施方式中，步骤2)中的还原环合方法是在催化剂作用下与氢源发生氢化反应。其中，催化剂选自钯基催化剂、铂基催化剂、镍基催化剂中的至少一种，氢源选自氢气、甲酸、甲酸钠、甲酸铵、水合肼中的至少一种。优选地，催化剂选自钯炭、铂碳、二氧化铂、兰尼镍中的至少一种，氢源为氢气。进一步优选地，催化剂为钯炭，钯炭、二甲基甲酰胺、甲醇的质量比为1：0.5-1.5：3-5。
[0033]
在本技术的一些实施方式中，步骤(2)中在催化剂作用下与氢源发生氢化反应的反应温度为30℃至50℃，反应时间为4h至10h。
[0034]
在本技术的一些实施方式中，步骤2)中的还原环合方法是在化学还原剂作用下发生还原反应。其中，化学还原剂选自铁粉、锌粉、连二亚硫酸钠中的至少一种。
[0035]
在本技术的一些实施方式中，在化学还原剂作用下发生反应的反应温度为50℃至150℃，反应时间为4h至8h。
[0036]
在本技术的一些实施方式中，在步骤1)中，反应时的溶剂中包括有机碱，溶剂和有机碱没有特别限制，只要能够实现本技术的目的即可。例如，溶剂可以选自n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、三乙胺中的至少一种，有机碱选自三乙胺、二乙胺、吡啶、四氢吡咯中的至少一种；优选地，溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺，有机碱包括三乙胺，其中，式(ⅳ)所示化合物、n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、三乙胺的摩尔比为1：1-1.5：1-1.5。在步骤2)中，反应时的溶剂选自醇类、醚类中的至少一种，例如甲醇、四氢呋喃。
[0037]
在本技术的一些实施方式中，步骤2)还包括将结束反应的反应液先进行过滤去除催化剂，然后进行脱溶剂处理、水洗、过滤，再加入溶剂，打浆搅拌、过滤，得到纯化后的式(ⅰ)所示化合物。其中，溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚中的至少一种。优选地，溶剂包括二氯甲烷和甲醇。所述溶剂为式(i)化合物的不良溶剂，即式(i)化合物不溶于所述溶剂中。
[0038]
本技术对脱溶剂的方式没有特别限制，只要能实现本技术的目的即可，例如，通过减压来脱除反应体系中的溶剂。
[0039]
在本技术的一些实施方式中，式(ⅰ)所示化合物的制备方法还包括以下步骤：
[0040]
3)式(ⅱ)所示化合物与混合酸发生硝化反应，生成式(ⅲ)所示化合物；
[0041]
4)式(ⅲ)所示化合物在碱的存在下与环氧乙烷反应，生成式(ⅳ)所示化合物；
[0042][0043]
在本技术的一些实施方式中，在步骤3)中，硝化反应的反应温度为0℃至10℃，反应时间为1h至3h。
[0044]
在本技术的一些实施方式中，混合酸包括硝酸和硫酸，硝酸和硫酸的摩尔比为1：
3-5，式(ⅱ)所示化合物与硝酸的摩尔比为1：4-6。
[0045]
在本技术的一些实施方式中，混合酸采用滴加的方式加入反应体系中。
[0046]
在本技术的一些实施方式中，步骤3)还包括将结束反应的反应液进行分层，然后水洗、干燥、脱溶剂得到式(ⅲ)所示化合物。
[0047]
在本技术的一些实施方式中，在步骤4)中，反应温度为-10℃至30℃，反应时间为1h至10h。
[0048]
在本技术的一些实施方式中，在步骤4)中，将碱在氮气或惰性气体氛围下分批或以滴加方式加入反应体系中，加入时控制反应体系的温度为-40℃至-10℃。根据所使用碱的状态决定加入方式。例如，所述碱为固态时，分批加入；为溶液时，可以分批或滴加。
[0049]
在本技术的一些实施方式中，在步骤4)中，将环氧乙烷配成溶液加入反应体系中，加入时控制反应体系的温度为-20℃至-10℃，式(ⅲ)所示化合物与环氧乙烷的摩尔比为1：1.0-1.2。优选地，将环氧乙烷溶液采用滴加的方式加入反应体系中。
[0050]
在本技术的一些实施方式中，在步骤4)中，在碱加入反应体系后开始加环氧乙烷溶液。
[0051]
在本技术的一些实施方式中，在步骤4)中，碱选自氢化钠、丁基锂、二异丙基胺基锂、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠中的至少一种。优选地，碱包括氢化钠和/或丁基锂。进一步优选为氢化钠和丁基锂，氢化钠和丁基锂的摩尔比为1：1.0-1.5。惰性气体选自氦气、氖气、氩气中的至少一种。
[0052]
在本技术的一些实施方式中，在步骤3)中，反应时的溶剂包括氯代烃类，例如，选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳中的至少一种；优选地，步骤3)中的溶剂包括二氯乙烷。在步骤4)中，反应时的溶剂选自醚类、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的至少一种，例如选自四氢呋喃和n,n-二甲基甲酰胺，优选地，四氢呋喃和n,n-二甲基甲酰胺的质量比为1：1.5-9.5。
[0053]
在本技术的一些实施方式中，步骤4)还包括将结束反应的反应液进行分层处理，对水相进一步萃取，与有机相合并，水洗至中性，然后干燥、脱溶剂、重结晶得到式(ⅳ)所示化合物。
[0054]
在本技术的一些实施方式中，式(ⅰ)所示化合物的制备方法还包括以下步骤：
[0055]3’
)式(ⅱ)所示化合物在碱的存在下与环氧乙烷反应，生成式(
ⅴ
)所示化合物；
[0056]4’
)式(
ⅴ
)所示化合物与混合酸发生硝化反应，生成式(ⅳ)所示化合物；
[0057][0058]
在本技术的一些实施方式中，步骤3’)中反应温度为-40℃至30℃，反应时间为2h至11h；优选地，式(ⅱ)所示化合物与环氧乙烷先在-40℃至-10℃下反应1h至3h，然后在-10℃至30℃下反应1h至10h，生成式(
ⅴ
)所示化合物。
[0059]
在本技术的一些实施方式中，在步骤3’)中，将碱在氮气或惰性气体氛围下分批或以滴加方式加入反应体系中，加入时控制反应体系的温度为-40℃至-10℃。根据所使用碱的状态决定加入方式，例如，所述碱为固态时，分批加入；为溶液时，可以分批或滴加。
[0060]
在本技术的一些实施方式中，在步骤3’)中，将环氧乙烷配成溶液加入反应体系中，加入时控制反应体系的温度为-20℃至-10℃，式(ⅱ)所示化合物与环氧乙烷的摩尔比为1：1.0-1.2。优选地，将环氧乙烷溶液采用滴加的方式加入反应体系中。
[0061]
在本技术的一些实施方式中，在步骤3’)中，在碱加入反应体系后开始加环氧乙烷溶液。
[0062]
在本技术的一些实施方式中，步骤3’)中碱选自氢化钠、丁基锂、二异丙基胺基锂、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠中的至少一种。优选地，碱包括氢化钠和/或丁基锂。进一步优选为氢化钠和丁基锂，氢化钠和丁基锂的摩尔比为1：1.0-1.5。惰性气体选自氦气、氖气、氩气中的至少一种。
[0063]
在本技术的一些实施方式中，步骤3’)还包括将将结束反应的反应液进行分层处理，对水相进一步萃取，与有机相合并，水洗至中性，然后干燥、脱溶剂后直接进行下一步反应。
[0064]
在本技术的一些实施方式中，步骤4’)中硝化反应的反应温度为0℃至10℃，反应时间为1h至3h。
[0065]
在本技术的一些实施方式中，混合酸中包括硝酸和硫酸，硝酸和硫酸的摩尔比为1：3-5，式(
ⅴ
)所示化合物与硝酸的摩尔比为1：4-6。
[0066]
在本技术的一些实施方式中，混合酸采用滴加的方式加入反应体系中。
[0067]
在本技术的一些实施方式中，步骤4’)还包括将将结束反应的反应液进行分层处理，对水相进一步萃取，与有机相合并，水洗至中性，然后干燥、脱溶剂、重结晶得到式(ⅳ)所示化合物。
[0068]
在本技术的一些实施方式中，在步骤3’)中，反应时的溶剂选自醚类、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的至少一种；优选地，步骤3’)中的溶剂包括四氢呋喃。在步骤4’)中，反应时的溶剂包括氯代烃类，例如，选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳中的至少一种。
[0069]
本发明提供的式(ⅰ)所示化合物的制备方法，利用邻位甲基的活性在碱性条件下与环氧乙烷发生取代反应，然后继续与氰基反应并重排，先构建苯并内酰胺环，再构建吲哚环，从而得到式(ⅰ)所示化合物。制备过程中采用的原料廉价易得，且产品收率和纯度高，有利于降低生产成本；合成步骤少，易于工业化生产；同时，制备工艺条件温和，反应物中无易燃易爆物品，可以有效避免生产过程中的安全隐患。
[0070]
收率计算：
[0071]
收率＝实际合成产物质量/理论合成产物质量
×
100％
[0072]
纯度测试：采用高效液相色谱法(hplc)检测产物的纯度。
[0073]
实施例1
[0074]
1)在500ml反应瓶中加入13.5g(0.1mol)的5-氟-2-甲基苯腈和50ml二氯乙烷，搅拌溶解后，降温至0℃。滴加由50g浓度为98％的浓硫酸和10.8g浓度为70％的浓硝酸配成的混酸溶液，控制滴加温度为10℃以下，滴加完后，在0℃至10℃间保温反应2h，薄层色谱法
(tlc)检测原料反应完后，将反应液倒入100ml水中水解，分层，水相用二氯乙烷20ml萃取，合并有机相，水洗至中性。再加入无水硫酸镁干燥、脱溶剂，得到17.5g的5-氟-3-硝基-2-甲基苯腈(式(ⅲ)所示化合物)，收率为85％，纯度为96％。
[0075]
2)将17.5g(0.085mol)式(ⅲ)所示化合物加入到60ml四氢呋喃中，搅拌溶解后，降温至-20℃，氮气保护下，分批加入4.1g 60wt％的氢化钠(0.1mol)，控制体系温度-20℃至10℃，加完后于-20℃至10℃保温反应1h。再滴加由4.4g(0.1mol)环氧乙烷溶于20ml四氢呋喃配成的溶液，控制滴加温度-20
--
10℃，加完后于-20℃至10℃保温反应2h，然后升温至20℃至30℃继续反应4h，tlc检测原料反应完后，滴加6g冰醋酸和5ml甲醇终止反应。然后加100ml水和100ml二氯乙烷，分层，水相用30ml二氯乙烷萃取一次，将萃取的有机相与分层得到的有机相合并，水洗至中性，加入无水硫酸镁干燥，过滤除去无水硫酸镁，脱溶剂，用50ml乙醇重结晶得到14.8g式(ⅳ)所示化合物，收率为72.5％，纯度为99.6％。
[0076]
3)将14.8g(0.062mol)式(ⅳ)所示化合物加入到60ml的dmf中，加入11g(0.09mol)的n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(dmfdma)，9.3g(0.09mol)三乙胺，在氮气保护下，升温至90℃反应1h，继续升温至120℃反应4hr，tlc检测原料反应完后，减压蒸馏出约50ml溶剂，得到中间混合物。
[0077]
4)向步骤3)中的中间混合物中加入60ml甲醇，然后加入加氢釜中，加入0.7g 5wt％的钯炭，氮气置换三次后，通氢气至压力为2kg/cm2，搅拌，反应放热，通循环水控制反应温度30-50℃反应4h，取样检测原料反应完后，氮气置换釜内氢气，过滤除去钯炭，加入100ml水，搅拌30min，过滤，所得固体加入10ml二氯甲烷和50ml甲醇，于30℃搅拌打浆2h，降温至5℃以下，过滤得到9.9g式(ⅰ)所示化合物，以5-氟-2-甲基苯腈计式(ⅰ)所示化合物的总收率为44.9％，纯度为99.3％。
[0078]
实施例2
[0079]
除了用40ml浓度为2.5mol/l的丁基锂的四氢呋喃溶液代替氢化钠，其余与实施例1相同。得到式(ⅳ)所示化合物的收率为65％，纯度为99.5％；以5-氟-2-甲基苯腈计式(ⅰ)所示化合物的总收率为40％，纯度为99.4％。
[0080]
实施例3
[0081]
除了用50ml浓度为2mol/l的二异丙基胺基锂(lda)四氢呋喃溶液代替氢化钠，其余与实施例1相同。得到式(ⅳ)所示化合物的收率为63％，纯度为99.1％；以5-氟-2-甲基苯腈计式(ⅰ)所示化合物的总收率为39％，纯度为99.0％。
[0082]
实施例4
[0083]
除了用9.6g叔丁醇钠代替氢化钠，其余与实施例1相同。得到式(ⅳ)所示化合物的收率为67％，纯度为99.2％；以5-氟-2-甲基苯腈计式(ⅰ)所示化合物的总收率为41.6％，纯度为99.3％。
[0084]
实施例5
[0085]
除了用5.4g甲醇钠代替氢化钠，其余与实施例1相同。得到式(ⅳ)所示化合物的收率为46％，纯度为97.8％；以5-氟-2-甲基苯腈计式(ⅰ)所示化合物的总收率为27％，纯度为98.4％。
[0086]
实施例6
[0087]
除了用4g的兰尼镍代替钯炭，其余与实施例1相同。得到式(ⅰ)所示化合物9.2g，以
5-氟-2-甲基苯腈计式(ⅰ)所示化合物的总收率为41.7％，纯度为99.2％,
[0088]
实施例7
[0089]
步骤1)-3)同实施例1，步骤4：将步骤3)中的中间混合物中加入60ml甲醇，然后加入4g兰尼镍，氮气保护下搅拌升温至30℃，缓慢滴加80％的水合肼30ml，控制滴加温度30-50℃，加完后，继续保温反应4h，tlc检测原料反应完后，过滤除去催化剂，滤液加入100ml水稀释，搅拌30min，过滤，所得固体加入10ml二氯甲烷和50ml甲醇，于30℃搅拌打浆2h，降温至5℃以下，过滤得到8.8g式(ⅰ)所示化合物，,以5-氟-2-甲基苯腈计式(ⅰ)所示化合物的总收率为39.9％，纯度为99.4％.。
[0090]
实施例8
[0091]
步骤1)-3)同实施例1，步骤4：将步骤3)中的中间混合物中加入60ml甲醇，再加入20g锌粉，搅拌升温至90℃，滴加12g冰醋酸，加完后继续保温反应6h，tlc检测原料反应完后，趁热过滤除去锌粉，滤液加入120ml水稀释，降温至20℃过滤。所得固体加入10ml二氯甲烷和50ml甲醇，于32℃搅拌打浆2h，降温至10℃以下，过滤得到6.3g式(ⅰ)所示化合物，以5-氟-2-甲基苯腈计式(ⅰ)所示化合物的总收率为28.5％，纯度为98.8％.。
[0092]
实施例9
[0093]
除了步骤3)中n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的质量为7.4g(0.062mol)，其余与实施例1相同。得到9.5g式(ⅰ)所示化合物，以5-氟-2-甲基苯腈计式(ⅰ)所示化合物的总收率为28.5％，纯度为99.5％。
[0094]
实施例10
[0095]
1)在500ml反应瓶中加入13.5g(0.1mol)的5-氟-2-甲基苯腈和60ml四氢呋喃，搅拌溶解后，降温至-40℃，氮气保护下，滴加48ml浓度为2.5mol/l丁基锂的四氢呋喃溶液，控制滴加温度-40℃至-10℃，加完后于-40℃至-10℃间保温反应1h，然后滴加由5.3g环氧乙烷(0.12mol)溶于25ml四氢呋喃配成的溶液，控制滴加温度-20℃至-10℃，加完后于-20℃至-10℃保温反应2h，然后升温至20℃至30℃继续反应4h，tlc检测原料反应完后，滴加6g冰醋酸和5ml甲醇终止反应，然后加100ml水和100ml二氯乙烷，分层，水相用30ml二氯乙烷萃取一次，将萃取的有机相与分层得到的有机相合并，水洗至中性，加入无水硫酸镁干燥，过滤除去无水硫酸镁，滤液直接用于下步反应。
[0096]
2)将步骤1)最终得到的滤液降温至0℃，滴加由50g浓度为98％的浓硫酸和10.8g浓度为70％的浓硝酸配成的混酸溶液，控制滴加温度0℃至10℃，滴加完后，继续于0℃至10℃保温反应2h，检测原料反应完后，将反应液倒入100ml水中水解，分层，水相用20ml二氯乙烷萃取，将萃取的有机相与分层得到的有机相合并，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤除去无水硫酸镁，脱溶剂，所得固体用50ml乙醇重结晶得到14.3g式(ⅳ)所示化合物，收率为59.6％，纯度为98.3％。
[0097]
步骤3)和4)与实施例1相同。得到9.6g式(ⅰ)所示化合物，以5-氟-2-甲基苯腈计式(ⅰ)所示化合物的总收率为43.5％，产品纯度为99.1％，。
[0098]
从上述实施例可以看出，本发明提供的制备方法，在制备过程中，先构建苯并内酰胺环，再构建吲哚环，从而得到式(ⅰ)所示化合物。制备过程中采用的原料廉价易得，且产品收率和纯度高，而有利于降低生产成本；且合成步明显骤少，易于工业化生产；同时，制备工艺条件温和，反应物中无易燃易爆物品，可以有效避免生产过程中的安全隐患。
[0099]
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围内。