一种硫酸头孢匹罗的合成方法与流程

1.本发明涉及生物医药制备技术领域，更具体地说，涉及一种硫酸头孢匹罗的合成方法。


背景技术：

2.头孢匹罗作为第四代头孢类抗生素，广泛应用于临床抗感染中。由于头孢匹罗从溶液中析出时呈无定形状态，稳定性较差，难以储存，因此头孢匹罗通常被制成硫酸盐的形式。
3.目前，硫酸头孢匹罗在临床上主要作为静脉注射剂使用，其通过阻碍细胞壁合成而起到抗菌的作用，另外硫酸头孢匹罗对产生β
‑
内酰胺酶的细胞也具有很强的抗菌作用。硫酸头孢匹罗主要以针剂的形式出现，很少制备成粉剂或片剂等，导致硫酸头孢匹罗的使用场景受到很大的局限性。而且，现有技术中，硫酸头孢匹罗在制备时，其反应条件较为苛刻，需要控制好加热温度、搅拌和反应时间等，且搅拌和反应时间均较长，操作过程很繁琐，限制了其规模生产的效率。
4.因此，如何解决现有技术中硫酸头孢匹罗制备过程繁琐、制备条件苛刻的问题，成为本领域技术人员所要解决的重要技术问题。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种硫酸头孢匹罗的合成方法，现有技术中硫酸头孢匹罗制备过程繁琐、制备条件苛刻的问题。本发明提供的诸多技术方案中的优选技术方案所能产生的诸多技术效果详见下文阐述。
6.为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
7.本发明提供了一种硫酸头孢匹罗的合成方法，包括以下步骤：
8.a.将7
‑
aca(7
‑
氨基头孢烷酸)溶解在二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，加入六甲基二硅烷胺和三甲基碘硅烷混合均匀，室温条件下加入2，3
‑
环戊烯并吡啶，将混合物置于400w微波条件下反应2～4分钟，得到7
‑
acp中间产物；
9.b.7
‑
acp中间产物和ae活性酯溶解在n，n
‑
二甲基甲酰胺和水的混合液中，加入碱液使混合液呈碱性，并在600w微波条件下发生酰化反应，反应时间为1～2分钟，得到头孢匹罗溶液，再向头孢匹罗溶液中加入硫酸，在酸性条件下发生成盐反应，过滤、洗涤、烘干得到硫酸头孢匹罗；
10.c.将硫酸头孢匹罗溶解在丙酮中，在酸性条件下向混合液中加入活性炭，脱色处理15～30分钟，脱色完成后过滤取滤液，将滤液升温至15～18℃，加入硫酸溶液，直到混合液出现浑浊，养晶1.5～2.5h，再向混合液中加入丙酮，养晶0.5～1.5h，然后经抽滤得到晶体；
11.d.将所得晶体用丙酮进行多次过滤洗涤，经真空干燥后得到硫酸头孢匹罗晶体。
12.优选地，步骤a中7
‑
aca、六甲基二硅烷胺和三甲基碘硅烷的物质的量之比为1:2～
5:4～8，7
‑
aca和2,3
‑
环戊烯并吡啶的物质的量之比为1:1～2。
13.优选地，步骤b中ae活性酯的加入量为7
‑
aca的物质的量的1～ 1.2倍。
14.优选地，步骤b中，通过氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水中的一种或几种将混合液的ph值调节为7.0～9.0。
15.优选地，步骤b中，向头孢匹罗溶液中加入硫酸，以使混合液的 ph＝1.5。
16.优选地，步骤c中，将硫酸头孢匹罗溶解在丙酮中，并向其中加入亚硫酸溶液，以将混合液的ph值调节至4.4～4.0。
17.本发明提供的技术方案中，通过7
‑
aca与六甲基二硅烷胺、三甲基碘硅烷作用，得到保护氨基和羧基的7
‑
aca，然后与三甲基碘硅烷和2，3
‑
环戊烯并吡啶作用，一锅法合成7
‑
acp中间产物。7
‑
acp 中间产物再和ae活性酯反应，通过酰化和成盐反应得到硫酸头孢匹罗，再进行溶解、析晶、养晶，最终得到硫酸头孢匹罗晶体。本发明提供的技术方案具有以下有益效果：通过本方案可以制备硫酸头孢匹罗晶体，且结晶性能好、纯度高、无杂色；在一锅法合成7
‑
acp中间产物的过程中以及酰化反应过程中均采用了微波法，微波的使用能够极大地加快有机合成反应速率，提高产物的收率和纯度，节省了很多繁琐的步骤，大大缩短了反应时间。
具体实施方式
18.为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
19.本具体实施方式的目的在于提供一种硫酸头孢匹罗的合成方法，解决现有技术中硫酸头孢匹罗制备过程繁琐、制备条件苛刻的问题。
20.以下，对实施例进行说明。此外，下面所示的实施例不对权利要求所记载的发明内容起任何限定作用。另外，下面实施例所表示的构成的全部内容不限于作为权利要求所记载的发明的解决方案所必需的。
21.下面内容结合实施例对本发明作进一步地阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
22.实施例一：
23.在烧瓶中加入80ml二氯甲烷和乙醇的混合液(v
二氯甲烷
：v
乙醇
＝1:1)，将27.2g(0.1mol)的7
‑
aca溶解在该混合液中，向其中滴加32.2g(0.2mol)的六甲基二硅烷胺和84g(0.4mol)的三甲基碘硅烷，室温条件下再加入12.5g(0.1mol)的2，3
‑
环戊烯并吡啶，将混合物置于400w微波条件下反应2分钟。
24.反应结束后，向混合液中滴加酸性的甲醇
‑
去离子水混合液，搅拌后分液，有机相用300ml去离子水萃取，搅拌下缓慢加入750ml 丙酮，产生大量晶体，搅拌1.5h后过滤，洗涤滤饼并干燥得到7
‑
acp 中间产物20.0g。
25.将得到的7
‑
acp中间产物溶解在160ml的n，n
‑
二甲基甲酰胺 (dmf)和水的混合液中(v
dmf
：v
水
＝5:1)，并向其中加入40.5g (0.1mol)ae活性酯，加入氨水使混合液的ph值为8.0，并在600w 微波条件下发生酰化反应，反应时间为1分钟，得到头孢匹罗溶液，再向头孢
匹罗溶液中加入6mol/l的硫酸，使混合液在ph＝1.5的条件下发生成盐反应，经过滤、洗涤、烘干得到硫酸头孢匹罗28.2g。
26.将硫酸头孢匹罗20g溶解在80ml丙酮中，向混合液中加入35％的亚硫酸溶液，在酸性条件下向混合液中加入活性炭，脱色处理15 分钟，脱色完成后过滤取滤液，将滤液升温至15℃，加入15％的硫酸溶液，直到混合液中出现浑浊，养晶1.5小时，再向混合液中加入 40ml丙酮，养晶0.5小时，然后经抽滤得到晶体。将所得晶体用丙酮进行多次过滤洗涤，经真空干燥后得到硫酸头孢匹罗晶体。
27.实施例二：
28.在烧瓶中加入80ml二氯甲烷和乙醇的混合液(v
二氯甲烷
：v
乙醇
＝1:1)，将27.2g(0.1mol)的7
‑
aca溶解在该混合液中，向其中滴加80.5g(0.5mol)的六甲基二硅烷胺和84g(0.4mol)的三甲基碘硅烷，室温条件下再加入25g(0.2mol)的2，3
‑
环戊烯并吡啶，将混合物置于400w微波条件下反应4分钟。
29.反应结束后，向混合液中滴加酸性的甲醇
‑
去离子水混合液，搅拌后分液，有机相用300ml去离子水萃取，搅拌下缓慢加入750ml 丙酮，产生大量晶体，搅拌1.5h后过滤，洗涤滤饼并干燥得到7
‑
acp 中间产物21.6g。
30.将得到的7
‑
acp中间产物溶解在160ml的n，n
‑
二甲基甲酰胺 (dmf)和水的混合液中(v
dmf
：v
水
＝5:1)，并向其中加入48.6g (0.12mol)ae活性酯，加入氨水使混合液的ph值为9.0，并在600w 微波条件下发生酰化反应，反应时间为2分钟，得到头孢匹罗溶液，再向头孢匹罗溶液中加入6mol/l的硫酸，使混合液在ph＝1.5的条件下发生成盐反应，经过滤、洗涤、烘干得到硫酸头孢匹罗28.9g。
31.将硫酸头孢匹罗20g溶解在80ml丙酮中，向混合液中加入35％的亚硫酸溶液，在酸性条件下向混合液中加入活性炭，脱色处理30 分钟，脱色完成后过滤取滤液，将滤液升温至18℃，加入15％的硫酸溶液，直到混合液中出现浑浊，养晶2.5小时，再向混合液中加入 80ml丙酮，养晶1.5小时，然后经抽滤得到晶体。将所得晶体用丙酮进行多次过滤洗涤，经真空干燥后得到硫酸头孢匹罗晶体。
32.根据实施例一和实施例二可知，提高微波反应时间可以在一定范围内提高硫酸头孢匹罗晶体的产率。另外，延长脱色处理时间可以得到色级指标低的产品，调节养晶条件可以调节晶体的结晶性能。
33.可以理解的是，上述各实施例中相同或相似部分可以相互参考，在一些实施例中未详细说明的内容可以参见其他实施例中相同或相似的内容。本发明提供的多个方案包含本身的基本方案，相互独立，并不互相制约，但是其也可以在不冲突的情况下相互结合，达到多个效果共同实现。
34.以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。