环丙氟虫胺晶型及其制备方法和应用与流程

1.本发明属于杀虫剂技术领域，具体涉及环丙氟虫胺晶型及其制备方法和应用。


背景技术：

2.害虫是导致农作物和经济作物减产的重要因素之一，开发活性更高、用量更低、对环境更友好的杀虫剂，是农药领域中需要不断钻研的重要课题。以broflanilide为代表的间二酰胺类杀虫剂具有独特的作用机制、新颖作用靶点以及对环境友好等特点，已逐步成为市场上和研究界的热门产品，并成为公认的最具潜力的杀虫剂研发方向之一。
3.环丙氟虫胺就是在broflanilide基础上研发出来的新型杀虫剂，化学名称为2'-溴-2-氟-3-[n-(环丙甲基)-4-氟苯甲酰基]-4'-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6'-(三氟甲基)苯甲酰胺，结构式如下：
[0004][0005]
环丙氟虫胺在低剂量下具有十分优异的杀虫活性，起效快，在施用一天后就可以发挥杀虫活性，三天内可以达到很高的杀虫活性，并且具有良好的速效性，在市场上具有很好的使用反响。
[0006]
活性物质能够以不同的晶体形式存在，或者以非晶形式存在，这种现象称之为多晶型现象；在特定晶型中，分子以一定的顺序进行均匀堆积和排列。药物多晶型是固体药物中普遍存在的现象，药物的晶型或者溶剂合物对该药物的理化性质和特定性能及制备方法都具有一定影响。
[0007]
在杀虫剂的活性物质中，一种相同化合物的不同晶型有时可以表现出不同的理化性质和使用性能，包括：溶解性、蒸汽压、溶解速率、相变成另外一种晶型的稳定性、研磨过程中的稳定性、悬浮稳定性、光学和机械性能、吸湿性、晶体形状和尺寸、过滤性、密度、熔点、分解稳定性和颜色，甚至还有化学反应或生物活性的不同。因此，对活性物质的晶型进行筛选和研究，对于其规模化生产和深入的应用具有十分重要的意义。
[0008]
近年来，随着农药化学研究的不断推进，人们在环丙氟虫胺等活性物质的合成工艺方面取得了阶段性成果，例如cn109497062a公开了一种间二酰胺类化合物及其制备方法和应用，其中包含环丙氟虫胺(化合物编号62)，并具体公开了以2-氟-3-[n-(环丙甲基)-4-氟-苯甲酰胺]苯甲酸为起始原料、经过酰氯反应后生成对应的苯甲酰氯、进而与2-溴-6-三氟甲基-4-七氟异丙基苯胺反应得到环丙氟虫胺的工艺方法。但是，现有技术中并不能对环丙氟虫胺的晶型进行区分，制备得到的产物通常为非稳定晶型或不同晶型的混合物，性状呈现出不规则的固体，不同晶型之间的结晶度、稳定性等性能相差极大；以这种原料药制备
出来的制剂，其稳定性等各项指标，并不能符合现有制剂的技术要求。
[0009]
因此，开发环丙氟虫胺的新晶型及其制备方法，以获得更加稳定的环丙氟虫胺制剂，是本领域的所期盼的。


技术实现要素：

[0010]
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供多种环丙氟虫胺晶型及其制备方法和应用，所述环丙氟虫胺晶型具有高纯度和高稳定性的特点，能够充分满足环丙氟虫胺制剂的稳定性和生物活性要求，具有广阔的应用前景。
[0011]
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
[0012]
第一方面，本发明提供一种环丙氟虫胺晶型i，所述环丙氟虫胺晶型i在cu-ka辐射下的粉末x射线衍射图谱中，在衍射角2θ为6.7
±
0.2
°
、8.3
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、14.1
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
处有特征峰。
[0013]
优选地，所述环丙氟虫胺晶型i在cu-ka辐射下的粉末x射线衍射图谱中，在衍射角2θ为6.7
±
0.2
°
、8.3
±
0.2
°
、9.8
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、14.1
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、16,6
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、20.8
±
0.2
°
、22.3
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
、24.5
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
、26.9
±
0.2
°
、27.2
±
0.2
°
、27.7
±
0.2
°
、28.3
±
0.2
°
、29.0
±
0.2
°
、29.4
±
0.2
°
、30.0
±
0.2
°
、30.6
±
0.2
°
、31.8
±
0.2
°
、32.4
±
0.2
°
、32.8
±
0.2
°
、33.5
±
0.2
°
、34.1
±
0.2
°
、36.0
±
0.2
°
、39.3
±
0.2
°
处有特征峰。
[0014]
优选地，所述环丙氟虫胺晶型i的差示扫描量热曲线在150～157℃处有吸热峰；所述差示扫描量热曲线测试时的升温速率为10℃/min。
[0015]
所述环丙氟虫胺晶型i的单晶研究表明，其晶体结构为三斜晶系，晶体学数据如表1所示。
[0016]
表1
[0017]
[0018][0019]
所述环丙氟虫胺晶型i的红外光谱图中，在如下波数处具有吸收峰：(kbr压片，cm-1
，
±
0.5)，3362.2，3093.6，3076.1，3022.3，2930.6，1679.6，1651.4，1604.9，1581，1509.2，1488，1453.9，1429.6，1412.7，1385.7，1339.4，1325.6，1302.9，1278.7，1263.6，1240，1202.5，1168.4，1157.5，1139.6，1078，1052.5，1005.7，983.9，944.1，932.6，921.9，894.5，847，832，817.3，797.8，758.4，729.1，717.5，702.5，683.3，646.7，625.8，602.6，587.3，563.5，546.7，512.5，467.7，435.4，418.3。
[0020]
第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的环丙氟虫胺晶型i的制备方法，所述制备方法包括：将环丙氟虫胺溶液进行结晶，得到所述环丙氟虫胺晶型i；所述环丙氟虫胺溶液的溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正己烷、正庚烷、芳香烃类溶剂、卤代烃溶剂或醚类溶剂中的任意一种或至少两种的组合。
[0021]
优选地，所述环丙氟虫胺溶液的浓度为10～300g/l，例如15g/l、20g/l、25g/l、30g/l、35g/l、40g/l、45g/l、50g/l、60g/l、70g/l、80g/l、90g/l、100g/l、110g/l、130g/l、150g/l、170g/l、190g/l、200g/l、210g/l、230g/l、250g/l、270g/l或290g/l，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
[0022]
优选地，所述环丙氟虫胺溶液中环丙氟虫胺的纯度≥85％，例如86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％等，进一步优选为≥90％。
[0023]
所述环丙氟虫胺溶液的可以通过下列方法中的任意一种进行制备：(1)将环丙氟虫胺溶于所述溶剂中；或，(2)通过化学反应并将反应混合物(合适的话在除去试剂和/或副产物之后)转移到所述溶剂中而制备环丙氟虫胺溶液。
[0024]
所述环丙氟虫胺溶液中的环丙氟虫胺可以使用任何已知形式的环丙氟虫胺。通常使用非晶环丙氟虫胺、不同晶型的混合物或非晶和结晶环丙氟虫胺的混合物。
[0025]
所述环丙氟虫胺溶液的溶解过程通常在40～80℃(例如42℃、45℃、48℃、50℃、52
℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃、68℃、70℃、72℃、75℃或78℃等)的温度下来进行。作为本发明的优选实施方案，环丙氟虫胺的溶解在升高的温度下，尤其是至少50℃下进行，但用于溶解的温度自然不超过该溶剂的沸点。溶解过程通常在50～80℃的温度下来进行。
[0026]
优选地，所述结晶的温度为10～35℃，例如11℃、13℃、15℃、17℃、19℃、20℃、21℃、23℃、25℃、27℃、29℃、30℃、31℃、33℃或34℃等。
[0027]
所述结晶可以以下列方式中的任意一种或至少两种的组合进行，例如：(1)冷却所述环丙氟虫胺溶液；(2)浓缩所述环丙氟虫胺溶液；(3)向含所述环丙氟虫胺溶液中添加不良溶剂；(4)上述措施组合。
[0028]
所述结晶通常进行到至少80％重量，优选至少90％重量的所用环丙氟虫胺结晶出来。
[0029]
优选地，所述结晶还可以通过加入所述环丙氟虫胺晶型i的晶种进行促进或加速，例如通过在结晶之前或在结晶过程中加入环丙氟虫胺晶型i的晶种。
[0030]
优选地，以所述环丙氟虫胺溶液中环丙氟虫胺的质量为100％，所述晶种的添加量为0.001～10％，例如0.002％、0.005％、0.008％、0.01％、0.03％、0.05％、0.08％、0.1％、0.3％、0.5％、0.8％、1％、1.5％、2％、4％、6％、8％或9％等，进一步优选为0.005～5％，更进一步优选为0.01～1％。
[0031]
优选地，所述晶种在达到环丙氟虫胺在所述溶剂中的饱和浓度的温度下，即在环丙氟虫胺的溶解量在所述溶剂中形成饱和溶液的温度下或该温度以下加入。本领域熟练技术人员可以通过常规实验确定在溶剂中的饱和浓度的温度依赖性。
[0032]
优选地，所述结晶后还包括固液分离的步骤，所述固液分离的方法为常用技术，例如过滤、离心等。
[0033]
优选地，所述固液分离后还包括洗涤固体的步骤。所述洗涤的溶剂可以为结晶用溶剂、水或结晶用有机溶剂与水的混合物。所述洗涤可以分一步或多步进行，通常在最后洗涤步骤使用水洗。所述洗涤通常在低于30℃、优选为低于25℃、进一步优选为低于20℃的温度下进行，以将有价值产物的损失保持尽可能低。
[0034]
优选地，洗涤后干燥所述环丙氟虫胺晶型i，并将其送入进一步加工；通常直接将洗涤后得到的潮湿环丙氟虫胺晶型i，尤其是含水潮湿环丙氟虫胺晶型i送入进一步加工。
[0035]
优选地，所述芳香烃类溶剂选自苯、甲苯或二甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
[0036]
优选地，所述卤代烃溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、溴乙烷或1,2-二氯乙烷中的任意一种或至少两种的组合。
[0037]
优选地，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合。
[0038]
优选地，所述环丙氟虫胺晶型i的纯度≥90％，例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％等。
[0039]
第三方面，本发明提供一种环丙氟虫胺晶型ii，所述环丙氟虫胺晶型ii在cu-ka辐射下的粉末x射线衍射图谱中，在衍射角2θ为7.8
±
0.2
°
、10.1
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
处有特征峰。
[0040]
优选地，所述环丙氟虫胺晶型ii在cu-ka辐射下的粉末x射线衍射图谱中，在衍射
角2θ为7.8
±
0.2
°
、10.1
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、17.7
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、21.3
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.2
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
、26.6
±
0.2
°
、27.7
±
0.2
°
、28.1
±
0.2
°
、29.2
±
0.2
°
、29.9
±
0.2
°
、32.5
±
0.2
°
、37.4
±
0.2
°
处有特征峰。
[0041]
优选地，所述环丙氟虫胺晶型ii的差示扫描量热曲线在149.7～154.5℃处有吸热峰；所述差示扫描量热曲线测试时的升温速率为10℃/min。
[0042]
所述环丙氟虫胺晶型ii的红外光谱图中，在如下波数处具有吸收峰：(kbr压片，cm-1
，
±
0.5)，3361.7，3094.4，3013.8，2926，1736.4，1680.7，1652.1，1606.4，1581.6，1509.8，1489.2，1454.2，1429.2，1412.4，1384.9，1322.8，1304.7，1279.2，1238.5，1203.8，1169.7，1158.1，1121.5，1078.2，1050，1005.7，984.7，943.3，933.5，922，893.3，846.9，817.8，797.9，760.2，728.7，718.4，703，677.5，646.5，626.5，605.3，587，564.2，539.6，512.3，467.6，418.9，409.8。
[0043]
第四方面，本发明提供一种如第三方面所述的环丙氟虫胺晶型ii的制备方法，所述制备方法包括：将环丙氟虫胺溶液进行结晶，得到所述环丙氟虫胺晶型ii；制备所述环丙氟虫胺溶液的溶剂中含有酯类溶剂。
[0044]
制备所述环丙氟虫胺溶液的溶剂中含有酯类溶剂，意指所述溶剂为酯类溶剂，或酯类溶剂与其他溶剂(例如丙酮、水、脂肪族烷烃类溶剂或醚类溶剂等)的混合物。
[0045]
优选地，所述环丙氟虫胺溶液的浓度为10～300g/l，例如15g/l、20g/l、25g/l、30g/l、35g/l、40g/l、45g/l、50g/l、60g/l、70g/l、80g/l、90g/l、100g/l、110g/l、130g/l、150g/l、170g/l、190g/l、200g/l、210g/l、230g/l、250g/l、270g/l或290g/l，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
[0046]
优选地，所述环丙氟虫胺溶液中环丙氟虫胺的纯度≥85％，例如86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％等，进一步优选为≥90％。
[0047]
所述环丙氟虫胺溶液中的环丙氟虫胺可以使用任何已知形式的环丙氟虫胺。通常使用非晶环丙氟虫胺、不同晶型的混合物或非晶和结晶环丙氟虫胺的混合物。
[0048]
优选地，所述结晶的温度为20～40℃，例如21℃、23℃、25℃、27℃、29℃、30℃、31℃、33℃、35℃、37℃或39℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
[0049]
优选地，所述结晶的方法包括自然挥发和/或浓缩。
[0050]
具体而言，所述自然挥发为在室温下的缓慢挥发，所述浓缩为在25～40℃条件下进行浓缩。
[0051]
优选地，所述结晶后还包括固液分离、洗涤、干燥的步骤，上述步骤的具体方法与第二方面相同。
[0052]
优选地，所述溶剂为酯类溶剂。
[0053]
优选地，所述酯类溶剂选自甲酸乙酯、乙酸乙酯或醋酸异丙酯中的任意一种或至少两种的组合。
[0054]
优选地，所述环丙氟虫胺晶型ii的纯度≥90％，例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％等。
[0055]
第五方面，本发明提供一种环丙氟虫胺晶型iii，所述环丙氟虫胺晶型iii为含有结晶溶剂的晶型，在cu-ka辐射下的粉末x射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.5
±
0.2
°
、8.3
±
0.2
°
、9.4
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、13.9
±
0.9
°
、15.4
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、27.0
±
0.2
°
处有特征峰；所述结晶溶剂为甲醇。
[0056]
优选地，所述环丙氟虫胺晶型iii在cu-ka辐射下的粉末x射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.5
±
0.2
°
、8.3
±
0.2
°
、9.4
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、12.6
±
0.2
°
、13.9
±
0.9
°
、15.4
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、20.20
±
0.2
°
、20.5
±
0.2
°
、21.5
±
0.2
°
、21.8
±
0.2
°
、22.3
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、23.5
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、24.7
±
0.2
°
、25.3
±
0.2
°
、27.0
±
0.2
°
、27.5
±
0.2
°
、28.0
±
0.2
°
、28.6
±
0.2
°
、29.0
±
0.2
°
、30.1
±
0.2
°
、30.8
±
0.2
°
、31.8
±
0.2
°
、32.2
±
0.2
°
、32.5
±
0.2
°
、33.3
±
0.2
°
、34.0
±
0.2
°
、34.2
±
0.2
°
、34.6
±
0.2
°
、35.3
±
0.2
°
、35.7
±
0.2
°
、37.2
±
0.2
°
、38.4
±
0.2
°
、38.9
±
0.2
°
处有特征峰。
[0057]
所述环丙氟虫胺晶型iii的单晶研究表明，其晶体结构为单斜晶系，晶体学数据如表2所示。
[0058]
表2
[0059]
测试温度(t)296k晶系单斜晶体空间群p 21/ca16.9717(15)pmb14.1550(14)pmc13.0223(12)pmα90
°
β101.285(3)
°
γ90
°
体积3067.9(5)nm3z4密度(计算值)1.629mg/m3波长0.71073nm
[0060]
优选地，所述环丙氟虫胺晶型iii的差示扫描量热曲线在104～114℃和151～154.8℃处有吸热峰；所述差示扫描量热曲线测试时的升温速率为10℃/min。其中，在104～114℃处的吸热峰中，起始温度104℃，终止温度114℃，此后，结晶溶剂甲醇失去，发生转晶，转晶后在151～154.8℃处有吸热峰，峰值在大约152.98℃处。
[0061]
所述环丙氟虫胺晶型iii的红外光谱图中，在如下波数处具有吸收峰：(kbr压片，cm-1
，
±
0.5)，3362.2，3093.7，3076.2，3022.5，2930.7，1679.6，1651.2，1604.9，1580.9，1509.1，1487.8，1453.7，1429.6，1412.6，1385.6，1339.3，1325.4，1302.8，1278.6，1263.6，1239.8，1202.4，1168.4，1157.4，1139.6，1077.9，1052.5，1005.6，983.8，944.1，932.6，921.9，894.4，846.9，817.2，797.8，758.3，729，717.5，702.5，683.3，646.6，625.8，602.6，
587.3，563.4，546.8，512.5，467.8，435.3。
[0062]
第六方面，本发明提供一种如第五方面所述的环丙氟虫胺晶型iii的制备方法，所述制备方法包括：将环丙氟虫胺溶液进行结晶，得到所述环丙氟虫胺晶型iii；所述环丙氟虫胺溶液的溶剂为甲醇。
[0063]
优选地，所述环丙氟虫胺溶液的浓度为10～300g/l，例如15g/l、20g/l、25g/l、30g/l、35g/l、40g/l、45g/l、50g/l、60g/l、70g/l、80g/l、90g/l、100g/l、110g/l、130g/l、150g/l、170g/l、190g/l、200g/l、210g/l、230g/l、250g/l、270g/l或290g/l，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
[0064]
优选地，所述环丙氟虫胺溶液中环丙氟虫胺的纯度≥85％，例如86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％等，进一步优选为≥90％。
[0065]
所述环丙氟虫胺溶液中的环丙氟虫胺可以使用任何已知形式的环丙氟虫胺。通常使用非晶环丙氟虫胺、不同晶型的混合物或非晶和结晶环丙氟虫胺的混合物。
[0066]
优选地，所述结晶的温度为15～35℃，例如16℃、18℃、20℃、21℃、23℃、25℃、27℃、29℃、30℃、31℃、33℃或34℃等。
[0067]
优选地，所述结晶的时间为0.1～7天，例如0.25天、0.5天、0.75天、1天、1.5天、2天、2.5天、3天、3.5天、4天、4.5天、5天、5.5天、6天或6.5天等。
[0068]
优选地，所述结晶可以以下列方式中的任意一种或至少两种的组合进行，例如：(1)将所述环丙氟虫胺溶液(溶剂为甲醇)冷却至室温并缓慢挥发溶剂；(2)在室温下浓缩所述环丙氟虫胺溶液(溶剂为甲醇)；(3)上述措施组合；进一步优选为在室温下缓慢挥发进行结晶。
[0069]
优选地，所述结晶后还包括固液分离、洗涤、干燥的步骤，上述步骤的具体方法与第二方面相同。
[0070]
优选地，所述环丙氟虫胺晶型iii的纯度≥90％，例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％等。
[0071]
第七方面，本发明提供一种环丙氟虫胺晶型iv，所述环丙氟虫胺晶型iv在cu-ka辐射下的粉末x射线衍射图谱中，在衍射角2θ为6.7
±
0.2
°
、7.1
±
0.2
°
、8.3
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、11.8
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、20.8
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、28.3
±
0.2
°
、28.6
±
0.2
°
、28.9
±
0.2
°
处有特征峰。
[0072]
优选地，所述环丙氟虫胺晶型iv在cu-ka辐射下的粉末x射线衍射图谱中，在衍射角2θ为6.7
±
0.2
°
、7.1
±
0.2
°
、8.3
±
0.2
°
、9.7
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、11.8
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、14.1
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、20.8
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、23.7
±
0.2
°
、24.9
±
0.2
°
、25.4
±
0.2
°
、26.1
±
0.2
°
、26.4
±
0.2
°
、26.8
±
0.2
°
、27.2
±
0.2
°
、28.3
±
0.2
°
、28.6
±
0.2
°
、28.9
±
0.2
°
、29.9
±
0.2
°
、30.6
±
0.2
°
、31.8
±
0.2
°
、32.5
±
0.2
°
、32.8
±
0.2
°
、33.4
±
0.2
°
、34.1
±
0.2
°
、35.9
±
0.2
°
处有特征峰。
[0073]
优选地，所述环丙氟虫胺晶型iv的差示扫描量热曲线在148～154℃处有吸热峰；
所述差示扫描量热曲线测试时的升温速率为10℃/min。
[0074]
所述环丙氟虫胺晶型iv的红外光谱图中，在如下波数处具有吸收峰：(kbr压片，cm-1
，
±
0.5)，3362.2，3093.6，3076.2，3022.8，2930.4，1679.3，1650.9，1604.8，1581，1509.1，1488，1453.7，1429.6，1412.5，1385.8，1339.1，1326，1303.8，1278.8，1263.7，1240.4，1202.5，1167.8，1157.4，1140.2，1077.8，1052.5，1005.8，983.7，944.2，932.6，921.9，894.4，847，832.1，817.1，797.9，758.3，728.9，717.4，702.4，683.4，646.8，625.7，602.6，587.2，563.8，546.8，512.5，467.8，435.5，418.5。
[0075]
第八方面，本发明提供一种如第七方面所述的环丙氟虫胺晶型iv的制备方法，所述制备方法包括：将环丙氟虫胺溶液进行结晶，得到所述环丙氟虫胺晶型iv；所述环丙氟虫胺溶液的溶剂为石油醚和醚类溶剂的混合溶剂。
[0076]
优选地，所述环丙氟虫胺溶液的浓度为10～300g/l，例如15g/l、20g/l、25g/l、30g/l、35g/l、40g/l、45g/l、50g/l、60g/l、70g/l、80g/l、90g/l、100g/l、110g/l、130g/l、150g/l、170g/l、190g/l、200g/l、210g/l、230g/l、250g/l、270g/l或290g/l，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
[0077]
优选地，所述环丙氟虫胺溶液中环丙氟虫胺的纯度≥85％，例如86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％等，进一步优选为≥90％。
[0078]
所述环丙氟虫胺溶液中的环丙氟虫胺可以使用任何已知形式的环丙氟虫胺。通常使用非晶环丙氟虫胺、不同晶型的混合物或非晶和结晶环丙氟虫胺的混合物。
[0079]
优选地，所述结晶的温度为15～40℃，例如16℃、18℃、20℃、21℃、23℃、25℃、27℃、29℃、30℃、31℃、33℃、35℃、37℃或39℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
[0080]
优选地，所述结晶可以以下列方式中的任意一种或至少两种的组合进行，例如：(1)将所述环丙氟虫胺溶液冷却至室温并缓慢挥发溶剂；(2)在室温下浓缩所述环丙氟虫胺溶液；(3)上述措施组合；进一步优选为在室温下浓缩进行结晶。
[0081]
优选地，所述结晶后还包括固液分离、洗涤、干燥的步骤，上述步骤的具体方法与第二方面相同。
[0082]
优选地，所述石油醚与醚类溶剂的体积比为1:(2～6)，例如1:2.3、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.2、1:3.5、1:3.8、1:4、1:4.2、1:4.5、1:4.8、1:5、1:5.2、1:5.5、1:5.7或1:5.9等。
[0083]
优选地，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为四氢呋喃。
[0084]
优选地，所述环丙氟虫胺晶型iv的纯度≥90％，例如91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％等。
[0085]
第九方面，本发明提供一种如第一方面所述的环丙氟虫胺晶型i、如第三方面所述的环丙氟虫胺晶型ii、如第五方面所述的环丙氟虫胺晶型iii或如第七方面所述的环丙氟虫胺晶型iv在杀虫剂中的应用。
[0086]
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
[0087]
本发明提供了环丙氟虫胺的四种新晶型，包括环丙氟虫胺晶型i、环丙氟虫胺晶型
ii、环丙氟虫胺晶型iii和环丙氟虫胺晶型iv，以及上述四种晶型的制备方法。四种所述环丙氟虫胺晶型的纯度高，稳定性好，制备方法简单，其作为环丙氟虫胺制剂的活性成分，能够显著提高制剂的热稳定性，降低环丙氟虫胺悬浮制剂的析水率。
[0088]
以本发明提供的四种环丙氟虫胺晶型作为活性成分的悬浮剂制剂，54℃储存14天后的析水率不高于12％，甚至低至8％以下，湿筛试验通过率达到97.9～99.9％，环丙氟虫胺新晶型制剂的稳定性显著高于无定形环丙氟虫胺制剂，具有良好的应用前景。
附图说明
[0089]
图1为实施例1提供的环丙氟虫胺晶型i的x射线粉末衍射图；
[0090]
图2为实施例1提供的环丙氟虫胺晶型i的差示扫描量热曲线图；
[0091]
图3为实施例1提供的环丙氟虫胺晶型i的单晶衍射图；
[0092]
图4为实施例1提供的环丙氟虫胺晶型i的红外光谱图；
[0093]
图5为实施例4提供的环丙氟虫胺晶型ii的x射线粉末衍射图；
[0094]
图6为实施例4提供的环丙氟虫胺晶型ii的差示扫描量热曲线图；
[0095]
图7为实施例4提供的环丙氟虫胺晶型ii的红外光谱图；
[0096]
图8为实施例6提供的环丙氟虫胺晶型iii的x射线粉末衍射图；
[0097]
图9为实施例6提供的环丙氟虫胺晶型iii的差示扫描量热曲线图；
[0098]
图10为实施例6提供的环丙氟虫胺晶型iii的单晶衍射图；
[0099]
图11为实施例6提供的环丙氟虫胺晶型iii的红外光谱图；
[0100]
图12为实施例7提供的环丙氟虫胺晶型iv的x射线粉末衍射图；
[0101]
图13为实施例7提供的环丙氟虫胺晶型iv的差示扫描量热曲线图；
[0102]
图14为实施例7提供的环丙氟虫胺晶型iv的红外光谱图；
[0103]
图15为实施例1提供的环丙氟虫胺晶型i的稳定性测试结果图；
[0104]
图16为实施例4提供的环丙氟虫胺晶型ii的稳定性测试结果图；
[0105]
图17为实施例6提供的环丙氟虫胺晶型iii的稳定性测试结果图；
[0106]
图18为实施例7提供的环丙氟虫胺晶型iv的稳定性测试结果图。
具体实施方式
[0107]
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0108]
本发明所使用的测试仪器及检测方法如下：
[0109]
(1)x射线粉末衍射图谱：bruker x射线粉末衍射仪，cu靶，扫描速度为0.02
°
/s，角度范围为3～45
°
。
[0110]
(2)差示扫描量热曲线：差示扫描量热仪mettler-toledo dsc3 ，测试条件如下：坩埚为锅盖带有小孔的铝坩埚；吹扫气为氮气；升温速率为10℃/min，温度测试范围为25～200℃。
[0111]
(3)红外光谱：bruker tensor 27型红外光谱仪；仪器校正：用聚苯乙烯薄膜的红外光谱吸收峰对仪器波数进行校正(参考中国药典2010年版二部附录iv c)，测试方法为kbr压片法。
[0112]
(4)单晶衍射实验：将结晶态的单晶体待测样品制备成0.3mm
×
0.3mm
×
0.3mm的尺寸，通过bruker d8 quest型单晶衍射仪进行测试，测试条件为：mo-ka射线，温度为296(2)k。
[0113]
实施例1
[0114]
本实施例提供环丙氟虫胺晶型i，制备方法如下：将3.0g环丙氟虫胺加入到25ml乙醇中，加热回流溶解，缓慢冷却至室温，过滤析出的产物；所得产物40℃下减压干燥过夜，得到所述环丙氟虫胺晶型i。
[0115]
对本实施例提供的环丙氟虫胺晶型i进行测试，其x射线粉末衍射图如图1所示，确认其晶型结构为环丙氟虫胺晶型i；其差示扫描量热曲线图如图2所示，从图2中可知，吸热峰的起始温度为150.34℃，峰值温度为154.02℃，终止温度为157.05℃；其单晶衍射图如图3所示，晶体结构为三斜晶系，晶体学数据与表1中相符；其红外光谱图如图4所示，在如下波数处具有吸收峰：(kbr压片，
±
0.5)，3362.2cm-1
，3093.6cm-1
，3076.1cm-1
，3022.3cm-1
，2930.6cm-1
，1679.6cm-1
，1651.4cm-1
，1604.9cm-1
，1581cm-1
，1509.2cm-1
，1488cm-1
，1453.9cm-1
，1429.6cm-1
，1412.7cm-1
，1385.7cm-1
，1339.4cm-1
，1325.6cm-1
，1302.9cm-1
，1278.7cm-1
，1263.6cm-1
，1240cm-1
，1202.5cm-1
，1168.4cm-1
，1157.5cm-1
，1139.6cm-1
，1078cm-1
，1052.5cm-1
，1005.7cm-1
，983.9cm-1
，944.1cm-1
，932.6cm-1
，921.9cm-1
，894.5cm-1
，847cm-1
，832cm-1
，817.3cm-1
，797.8cm-1
，758.4cm-1
，729.1cm-1
，717.5cm-1
，702.5cm-1
，683.3cm-1
，646.7cm-1
，625.8cm-1
，602.6cm-1
，587.3cm-1
，563.5cm-1
，546.7cm-1
，512.5cm-1
，467.7cm-1
，435.4cm-1
，418.3cm-1
。
[0116]
实施例2
[0117]
本实施例提供环丙氟虫胺晶型i，制备方法如下：将3.0g环丙氟虫胺加入到20ml四氢呋喃中，加热回流溶解，缓慢冷却至室温，过滤析出的产物；所得产物40℃下减压干燥过夜，得到所述环丙氟虫胺晶型i。
[0118]
通过x射线粉末衍射仪对本实施例得到的产物进行测试，确认其晶型结构为环丙氟虫胺晶型i。
[0119]
实施例3
[0120]
本实施例提供环丙氟虫胺晶型i，制备方法如下：将3.0g环丙氟虫胺加入到50ml乙醇与正庚烷的混合溶剂(乙醇与正庚烷的体积比为4:1)中，加热回流溶解，缓慢冷却至室温，过滤析出的产物；所得产物40℃下减压干燥过夜，得到所述环丙氟虫胺晶型i。
[0121]
通过x射线粉末衍射仪对本实施例得到的产物进行测试，确认其晶型结构为环丙氟虫胺晶型i。
[0122]
实施例4
[0123]
本实施例提供环丙氟虫胺晶型ii，制备方法如下：将500mg环丙氟虫胺加入到25ml醋酸异丙酯中，室温下溶解，经0.22μm有机滤膜过滤，滤液置于室温下缓慢挥发一周得到晶体；所得晶体40℃下减压干燥过夜，得到所述环丙氟虫胺晶型ii。
[0124]
对本实施例提供的环丙氟虫胺晶型ii进行测试，其x射线粉末衍射图如图5所示，确认其晶型结构为环丙氟虫胺晶型ii；其差示扫描量热曲线图如图6所示，从图6中可知，吸热峰的起始温度为149.72℃，峰值温度为152.08℃，终止温度为154.44℃；其红外光谱图如图7所示，在如下波数处具有吸收峰：(kbr压片，
±
0.5)，3361.7cm-1
，3094.4cm-1
，3013.8cm
-1，2926cm-1
，1736.4cm-1
，1680.7cm-1
，1652.1cm-1
，1606.4cm-1
，1581.6cm-1
，1509.8cm-1
，1489.2cm-1
，1454.2cm-1
，1429.2cm-1
，1412.4cm-1
，1384.9cm-1
，1322.8cm-1
，1304.7cm-1
，1279.2cm-1
，1238.5cm-1
，1203.8cm-1
，1169.7cm-1
，1158.1cm-1
，1121.5cm-1
，1078.2cm-1
，1050cm-1
，1005.7cm-1
，984.7cm-1
，943.3cm-1
，933.5cm-1
，922cm-1
，893.3cm-1
，846.9cm-1
，817.8cm-1
，797.9cm-1
，760.2cm-1
，728.7cm-1
，718.4cm-1
，703cm-1
，677.5cm-1
，646.5cm-1
，626.5cm-1
，605.3cm-1
，587cm-1
，564.2cm-1
，539.6cm-1
，512.3cm-1
，467.6cm-1
，418.9cm-1
，409.8cm-1
。
[0125]
实施例5
[0126]
本实施例提供环丙氟虫胺晶型ii，制备方法如下：将1.0g环丙氟虫胺加入到25ml乙酸乙酯中，室温下溶解，经0.22μm有机滤膜过滤，滤液经旋转蒸发仪蒸干溶剂，所得产物40℃下减压干燥过夜，得到所述环丙氟虫胺晶型ii。
[0127]
通过x射线粉末衍射仪对本实施例得到的产物进行测试，确认其晶型结构为环丙氟虫胺晶型ii。
[0128]
实施例6
[0129]
本实施例提供环丙氟虫胺晶型iii，制备方法如下：将400mg环丙氟虫胺加入到10ml甲醇中，溶解后经0.22μm有机滤膜过滤，滤液置于室温下缓慢挥发5天得到长棒状晶体；将该长棒状晶体于40℃下减压干燥过夜，得到所述环丙氟虫胺晶型iii。
[0130]
对本实施例提供的环丙氟虫胺晶型iii进行测试，得到的x射线粉末衍射图如图8所示，确认其晶型结构为环丙氟虫胺晶型iii。差示扫描量热曲线图如图9所示，从图9中可知，所述环丙氟虫胺晶型iii中含有结晶溶剂，为溶剂合物，具有2个吸热峰，一个吸热峰的起始温度104.31℃，熔融峰值温度为110.48℃，终止温度为113.91℃；甲醇溶剂失去，发生转晶，转晶后的起始温度为151.08℃，熔融峰值温度为152.98℃，终止温度为154.75℃。单晶衍射图如图10所示，晶体结构为单斜晶系，晶体学数据如表2中相符。红外光谱图如图11所示，在如下波数处具有吸收峰：(kbr压片，
±
0.5)，3362.2cm-1
，3093.7cm-1
，3076.2cm-1
，3022.5cm-1
，2930.7cm-1
，1679.6cm-1
，1651.2cm-1
，1604.9cm-1
，1580.9cm-1
，1509.1cm-1
，1487.8cm-1
，1453.7cm-1
，1429.6cm-1
，1412.6cm-1
，1385.6cm-1
，1339.3cm-1
，1325.4cm-1
，1302.8cm-1
，1278.6cm-1
，1263.6cm-1
，1239.8cm-1
，1202.4cm-1
，1168.4cm-1
，1157.4cm-1
，1139.6cm-1
，1077.9cm-1
，1052.5cm-1
，1005.6cm-1
，983.8cm-1
，944.1cm-1
，932.6cm-1
，921.9cm-1
，894.4cm-1
，846.9cm-1
，817.2cm-1
，797.8cm-1
，758.3cm-1
，729cm-1
，717.5cm-1
，702.5cm-1
，683.3cm-1
，646.6cm-1
，625.8cm-1
，602.6cm-1
，587.3cm-1
，563.4cm-1
，546.8cm-1
，512.5cm-1
，467.8cm-1
，435.3cm-1
。
[0131]
实施例7
[0132]
本实施例提供环丙氟虫胺晶型iv，制备方法如下：将40mg环丙氟虫胺加入到2ml四氢呋喃与石油醚的混合溶剂(四氢呋喃与石油醚的体积比为4:1)中，溶解后经0.22μm有机滤膜过滤，滤液置于室温下缓慢挥发4天得到固体产物；将固体产物于40℃下减压干燥过夜，得到所述环丙氟虫胺晶型iv。
[0133]
对本实施例提供的环丙氟虫胺晶型iv进行测试，得到的x射线粉末衍射图如图12所示，确认其晶型结构为环丙氟虫胺晶型iv；其差示扫描量热曲线图如图13所示，从图13中可知，吸热峰的起始温度148.71℃，峰值温度为151.27℃，终止温度为153.85℃；其红外光
谱图如图14所示，在如下波数处具有吸收峰：(kbr压片，
±
0.5)，3362.2cm-1
，3093.6cm-1
，3076.2cm-1
，3022.8cm-1
，2930.4cm-1
，1679.3cm-1
，1650.9cm-1
，1604.8cm-1
，1581cm-1
，1509.1cm-1
，1488cm-1
，1453.7cm-1
，1429.6cm-1
，1412.5cm-1
，1385.8cm-1
，1339.1cm-1
，1326cm-1
，1303.8cm-1
，1278.8cm-1
，1263.7cm-1
，1240.4cm-1
，1202.5cm-1
，1167.8cm-1
，1157.4cm-1
，1140.2cm-1
，1077.8cm-1
，1052.5cm-1
，1005.8cm-1
，983.7cm-1
，944.2cm-1
，932.6cm-1
，921.9cm-1
，894.4cm-1
，847cm-1
，832.1cm-1
，817.1cm-1
，797.9cm-1
，758.3cm-1
，728.9cm-1
，717.4cm-1
，702.4cm-1
，683.4cm-1
，646.8cm-1
，625.7cm-1
，602.6cm-1
，587.2cm-1
，563.8cm-1
，546.8cm-1
，512.5cm-1
，467.8cm-1
，435.5cm-1
，418.5cm-1
。
[0134]
测试例1
[0135]
本测试例为四种环丙氟虫胺晶型的稳定性测试实验，具体方法如下：
[0136]
在温度为40℃，湿度75％的条件下，将实施例1提供的环丙氟虫胺晶型i、实施例4提供的环丙氟虫胺晶型ii、实施例6提供的环丙氟虫胺晶型iii、实施例7提供的环丙氟虫胺晶型iv置于稳定性试验箱中放置一个月，然后进行了粉末衍射测试，对比稳定性试验前后的x射线粉末衍射图谱，得到各自的稳定性结果。
[0137]
环丙氟虫胺晶型i的稳定性测试结果图如图15所示，环丙氟虫胺晶型ii的稳定性测试结果图如图16所示，环丙氟虫胺晶型iii的稳定性测试结果图如图17所示，环丙氟虫胺晶型iv的稳定性测试结果图如图18所示；将图15～18的衍射峰信息进行总结，如表3所示。
[0138]
表3
[0139][0140][0141]
应用例1
[0142]
一种环丙氟虫胺制剂，组分如表4所示：
[0143]
表4
[0144][0145]
制备方法如下：先将活性成分环丙氟虫胺晶型i置于破碎机粉碎1min，至60目以下备用；在200ml砂磨桶中分别投入配方组成物料，锆珠添加量为原料量的2倍，砂磨机转速2100rpm，分别研磨60min、120min、180min、240min后检测粒径，得到悬浮剂制剂a。
[0146]
应用例2
[0147]
一种环丙氟虫胺制剂，组分如表5所示：
[0148]
表5
[0149][0150][0151]
制备方法如下：先将活性成分环丙氟虫胺晶型ii置于破碎机粉碎1min，至60目以下备用；在200ml砂磨桶中分别投入配方组成物料，锆珠添加量为原料量的2倍，砂磨机转速2100rpm/min，分别研磨60min、120min、180min、240min后检测粒径，得到悬浮剂制剂b。
[0152]
应用例3
[0153]
一种环丙氟虫胺制剂，组分如表6所示：
[0154]
表6
[0155][0156]
制备方法如下：先将活性成分环丙氟虫胺晶型iii置于破碎机粉碎1min，至60目以下备用；在200ml砂磨桶中分别投入配方组成物料，锆珠添加量为原料量的2倍，砂磨机转速2100rpm/min，分别研磨60min、120min、180min、240min后检测粒径，得到悬浮剂制剂c。
[0157]
应用例4
[0158]
一种环丙氟虫胺制剂，组分如表7所示：
[0159]
表7
[0160][0161]
制备方法如下：先将活性成分环丙氟虫胺晶型iv置于破碎机粉碎1min，至60目以下备用；在200ml砂磨桶中分别投入配方组成物料，锆珠添加量为原料量的2倍，砂磨机转速2100rpm/min，分别研磨60min、120min、180min、240min后检测粒径，得到悬浮剂制剂d。
[0162]
对比例1
[0163]
一种环丙氟虫胺制剂，其与应用例1的区别仅在于，将活性成分环丙氟虫胺晶型i用等量的无定型环丙氟虫胺替换，具体配方组成及制备工艺如下：
[0164]
表8
[0165][0166]
制备方法如下：先将活性成分无定型环丙氟虫胺置于破碎机粉碎1min，至60目以下备用；在200ml砂磨桶中分别投入配方组成物料，锆珠添加量为原料量的2倍，砂磨机转速2100rpm/min，分别研磨60min、120min、180min、240min后检测粒径，得到悬浮剂制剂e。
[0167]
析水率和湿筛通过率测试
[0168]
将应用例1～4、对比例1提供的环丙氟虫胺制剂置于54℃下贮存一段时间后，观察析水情况并计算析水率(析水率＝析水量/样品量
×
100％)，并进行通过75μm湿筛获取通过率，以评价其质量。具体湿筛通过率测试试验方法为：将试样分别置于烧杯中润湿、稀释，倒入润湿的试验筛中，用平缓的自来水直接冲洗；干燥、称重筛后残余物，计算湿筛试验通过率；测试结果如表9所示。
[0169]
表9
[0170][0171][0172]
根据表9的数据可知，与对比例1中使用无定型环丙氟虫胺作为活性成分的制剂相比，本发明提供的四种环丙氟虫胺新晶型具有更加优异的稳定性，包含其的环丙氟虫胺悬浮制剂在贮存14天后的析水率≤12％，湿筛试验通过率达到97.9～99.9％，能够更充分满足制剂的稳定性要求。
[0173]
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的环丙氟虫胺晶型及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。