一种左卡尼汀的全连续流制备方法

1.本发明属有机化学工程技术领域，具体涉及一种左卡尼汀的制备方法。


背景技术：

2.左卡尼汀是一种重要的天然产物，在医药、食品添加剂和饲料添加剂等行业具有广泛的应用前景。左卡尼汀的结构式如式（1）所示：目前，左卡尼汀的生产方法主要有三种：提取法、生物合成法、化学合成法。提取法最早是从牛肉浸高中提取，由于提取的步骤多且繁杂，导致产量小，难以规模化生产；生物合成法主要是用巴豆甜菜碱通过微生物发酵或者酶法转化为左卡尼汀，目前生物合成法尚处于研究阶段，转化率低，分离纯化困难；化学合成法主要有：(1)利用拆分剂拆分出左卡尼汀，拆分剂昂贵，另一半构型浪费，收率低（cn200410068172.9）, (2)以手性环氧氯丙烷或4-氯乙酰乙酸乙酯为原料合成，需用剧毒的氰化物或者昂贵的手性催化剂（cn201210089733.8, cn201010198458.4等）。
3.以上方法除了自身缺陷外，还存在传统釜式间歇反应时间长、操作繁琐、安全隐患大、效率低和能耗高的缺点，不利于规模化生产。


技术实现要素：

4.为克服传统间歇釜式合成方式反应时间长、安全隐患大、能耗高和效率低的不足，本发明提供一种左卡尼汀的全连续流制备方法，该方法的反应时间极大缩短，工艺过程的自动化程度和效率显著提高，能耗大幅降低，安全性极大提升，易于工业化应用。
5.本发明提供的左卡尼汀的全连续流制备方法，使用依次连通的微混合器、微通道反应器组成的微反应全连续系统，具体步骤为：（1）将氯气和双乙烯酮的反应液分别输送到第一微混合器中进行混合，然后同时进入第一微通道反应器内，进行连续氯化反应，得到混合反应物料；（2）步骤（1）中从第一微通道反应器流出的混合反应物料紧接着与醇溶液分别同时进入第二个微混合器和微通道反应器内，进行连续酯化反应；（3）步骤（2）中从第二微通道反应器流出的反应混合液经碱中和后连续萃取分离，有机相与还原酶的水溶液同时输送到第三个微通道混合器和微通道反应器中，进行连续还原反应；（4）步骤（3）中从第三微通道反应器流出的反应混合液通过一萃取分离器除去还原酶后连续萃取分离，流出的有机相经浓缩后得到浓缩液；（5）步骤（4）中得到的浓缩液与三甲胺溶液分别同时进入微混合器和微通道反应器内，进行连续取代和水解反应；
（6）步骤（5）中从微通道反应器流出的反应混合液，经碱中和后连续进入除盐装置和浓缩装置中，最终得到左卡尼汀产物；其化学反应式为：其中，式中r为c1~c6烷基或环烷基，苄基。
6.优选地，所述的反应液为含双乙烯酮的有机溶液；所述有机溶剂为苯、甲苯、酯类、氯代烃或烷烃类溶剂中的任何一种，优选有机溶剂为甲苯或者二氯甲烷；所述醇类溶剂选自c1~c6烷基醇或环烷基醇、苯甲醇中的任何一种，优选醇类溶剂为甲醇或者乙醇。
7.所述还原酶为羰基还原酶中的一种，优选所用的还原酶为全细胞。
8.所述三甲胺溶液为三甲胺水溶液或三甲胺醇溶液中的一种，优选三甲胺溶液为水溶液。
9.优选地，步骤（1）中所述的微通道反应器是管式微通道反应器或板式微通道反应器或市场上已有的其他类型微通道反应器。
10.优选地，步骤（1）中所述的控制输送到微混合器内的氯气和乙酰基丁内酯的反应液的流量比，使得双乙烯酮与氯气的摩尔比在1:（0.9~1.5）范围内，更优选的双乙烯酮与氯气的摩尔比在1:（1.0~1.2）；所述的微混合器和微通道反应器内的温度控制在-20~50 ℃，更优选的温度控制在0~20 ℃；混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为0.1~30分钟，更优选的停留时间为0.5~1分钟；反应过程中背压0.1~1.0mpa，更优选的背压为0.2~0.5mpa。
11.优选地，步骤（2）中所述的控制输送到微通道反应器内的步骤（1）所得反应液与醇溶液的流量比，使得双乙烯酮与乙醇的摩尔比在1:（0.9~1.5）范围内，更优选的双乙烯酮与乙醇的摩尔比在1:（1.0~1.2）；所述的微混合器和微通道反应器内的温度控制在20~80 ℃，更优选的温度控制在30~50 ℃；混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为0.1~30分钟，更优选的停留时间为5~10分钟；反应过程中背压0.1~1.0mpa，更优选的背压为0.2~0.5mpa。
12.优选地，步骤（3）中所述的微混合器和微通道反应器内的温度控制在20~50 ℃范围内，更优选的温度控制在30~40 ℃；混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为1~30分钟，更优选的停留时间为10~15分钟；反应过程中背压0.1~1.0mpa，更优选的背压为0.2~0.5mpa。
13.优选地，步骤（5）中所述的控制输送到微通道反应器内的步骤（4）所得反应液与三甲胺溶液的流量比，使得双乙烯酮与三甲胺的摩尔比在1:（1.0~2.0），更优选的双乙烯酮与三甲胺的摩尔比在1:（1.0~1.5）；所述的微混合器和微通道反应器内的温度控制在20~50 ℃，更优选的温度控制在30~40 ℃；混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为1~30分钟，更优选的停留时间为10~15分钟；反应过程中背压0.1~1.0mpa，更优选的背压为0.2~0.3mpa。
14.优选地，步骤（1）、（2）、（3）和（5）中所述的微混合器为静态混合器、t型微混合器、y型微混合器、十字型混合器、同轴流动微混合器和流动聚焦微混合器中的任何一种。进一步
优选地，使用十字型混合器、同轴流动微混合器和流动聚焦微混合器中的任何一种。
15.优选地，步骤（1）、（2）、（3）和（5）中所述的微通道反应器是管式微通道反应器、板式微通道反应器或市场上已有的其他类型微通道反应器。
16.优选地，步骤（1）、（2）、（3）和（5）中所述管式微通道反应器的内径为50微米~10毫米，更优选地，内径为100微米~5毫米；所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层；所述反应层设有反应流体通道，所述反应流体通道的水力直径为50微米~10毫米，更优选地，直径为100微米~5毫米。
17.优选地，步骤中所述的连续萃取分离器是板式微通道萃取分离器、膜萃取分离器、环隙式离心萃取分离器或市场上已有的其他类型连续萃取分离设备，陶瓷膜分离器、电渗析装置、连续浓缩装置、多效降膜蒸发器都为市场上已有的装置。
18.所述板式连续萃取分离器的内径为100微米~10毫米，包括混合层和分离层；所述膜萃取分离器的膜为疏水膜，孔隙为0.1~4微米；所述环隙式离心萃取分离器的直径为10厘米~1米，由一台或多台串联组成萃取分离单元。
19.本发明使用微反应系统连续制备左卡尼汀(1)的方法，可以方便地通过多通道并行放大的策略实现全连续流微通道反应制备左卡尼汀（1）的工业大规模生产。
20.有益效果本发明提出的采用包括依次连通的微混合器、微通道反应器和连续萃取分离器的全连续流微反应系统进行制备左卡尼汀（1）的方法，相比采用传统间歇式反应釜的合成方法具有以下优势：1. 全连续流微通道反应系统具有优异的传质、传热和物料分子混合性能，使得反应时间大大缩短，反应效率大大提高，从传统间歇釜式反应的数天缩短到三十分钟左右即可定量完成，得到的左卡尼汀（1）的产品质量和性状也较优。
21.2. 采用微反应系统连续制备左卡尼汀（1）能精确控制氯气的用量，实现氯气在微通道反应器内的完全定量转化，操作安全，避免了传统间歇釜式合成方式中通气反应过程中气体往往大量过量，严重腐蚀设备。
22.3. 实现从原料到产物的连续合成，工艺过程连续不间断进行，自动化程度高，中间无需外部干预，时空效率高，大幅减少操作工人数量和劳动强度，显著降低生产成本。
23.4. 采用微通道反应器能方便的通过多通道并行放大的策略实现本发明合成方法的工业放大，能快速实现工业生产。
附图说明
24.图1为本发明的流程示意图。
具体实施方式
25.为详细说明技术方案的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合具体实施例并配合附图作进一步说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
26.为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
27.实施例1将双乙烯酮的二氯甲烷溶液与氯气分别同时输送到protrix微通道反应器（反应体积为4.2 ml，微通道直径2 mm），调节双乙烯酮溶液与氯气的流量比使得双乙烯酮与氯气的摩尔比为1:1.15，背压阀的背压值设定为0.2 mpa，protrix微通道反应器内温度控制为10 ℃，反应30秒后（即混合反应物料在微通道反应器内的停留时间为30秒），混合反应物料从微通道反应器出口流出，并经气液分离器分离气体组分后，于产物储液缓冲罐收集，取样检测双乙烯酮的转化率为100 %，接着将储液缓冲罐中液体和乙醇一同输送到t字型微混合器中进行混合，调节两台进料泵的流量比使得双乙烯酮与乙醇的摩尔比为1:1.05，t字型微混合器内的温度控制为25 ℃，然后混合液输送到下一个盘管式微通道反应器中（长度10米，内径0.8毫米），背压阀的背压值设定为0.3 mpa，微通道反应器内的温度控制为50 ℃，反应5分钟后（即混合反应物在微通道内的停留时间为30分钟），混合反应物料从微通道反应器出口流出，与饱和碳酸氢钠溶液一同输送到t型微混合器中，t型微混合器内的温度为25 ℃，之后混合液继续输送到连续萃取分离器中，同时由另一入口输送二氯甲烷溶剂作为萃取剂进入连续萃取分离器，连续萃取分离器内的温度控制为25 ℃，1分钟后（即混合反应物在萃取分离器内的停留时间为1分钟），含有产物（3）的有机相从连续萃取分离器的重相出口流出，水相从连续萃取分离器的轻相出口流出；所得有机相和还原酶水溶液一同输送到t字型微混合器中进行混合，混合液输送到由多个可调节ph的串联盘管式微通道反应器中（单个盘管长度2米，内径0.8毫米），背压阀的背压值设定为0.2 mpa，微通道反应器内的温度控制为30 ℃，反应15分钟后（即混合反应物在多个串联微通道内的总停留时间为15分钟），取样检测化合物（3）的转化率为100 %，混合反应物料从微通道反应器出口流出，经陶瓷膜分离器除去还原酶，连续萃取分离器除去水相，有机相经连续浓缩装置除去二氯甲烷；所得产物（2）和三甲胺水溶液一同输送到t字型微混合器中进行混合，混合液输送到盘管式微通道反应器中（盘管长度10米，内径0.8毫米），调节两台进料泵的流量比使得双乙烯酮与乙醇的摩尔比为1:1.3，背压阀的背压值设定为0.3 mpa，微通道反应器内的温度控制为25 ℃，反应10分钟后（即混合反应物在多个串联微通道内的总停留时间为10分钟），取样检测化合物（2）的转化率为100 %，混合反应物料从微通道反应器出口流出，与稀盐酸溶液一同输送到t型微混合器中，t型微混合器内的温度为25 ℃，之后混合液输送到电渗析装置除盐，进而输送到多效降膜蒸发器中浓缩除水，析晶得到白色固体左卡尼汀，以双乙烯酮计，多步连续微反应总收率65%，产物纯度99%。
28.实施例2本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中反应所用的微混合器用的是y型微混合器。本实施例中底物双乙烯酮完全转化，所得产物左卡尼汀总收率63%，纯度99 %。
29.实施例3本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中氯化反应的微通道反应器用的是盘管式微通道反应器，体积为10毫升，内径0.8毫米。本实施例中底物双乙烯酮完全转化，所得产物左卡尼汀总收率60%，纯度99%。
30.实施例4
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中所用背压都为0.5mpa。本实施例中底物双乙烯酮完全转化，所得产物左卡尼汀总收率60%，纯度99%。
31.实施例5本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中双乙烯酮与氯气的摩尔比为1:1.3。本实施例中底物双乙烯酮完全转化，所得产物左卡尼汀总收率55%，纯度99%。
32.实施例6本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中双乙烯酮与乙醇的摩尔比为1:1.2。本实施例中底物双乙烯酮完全转化，所得产物左卡尼汀总收率63%，纯度99%。
33.实施例7本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中双乙烯酮与三甲胺的摩尔比为1:1.5。本实施例中底物双乙烯酮完全转化，所得产物左卡尼汀总收率65%，纯度99%。
34.需要说明的是，尽管在本文中已经对上述各实施例进行了描述，但并非因此限制本发明的专利保护范围。因此，基于本发明的创新理念，对本文所述实施例进行的变更和修改，或利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，直接或间接地将以上技术方案运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围之内。