一种莱特莫韦中间体的制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种莱特莫韦中间体的制备方法。


背景技术：

2.letermovir(莱特莫韦)于2017年11月在美国上市，主要用于治疗接受异基因造血干细胞移植后巨细胞病毒血清呈阳性的成人患者，可预防cmv感染。
3.其中，制备莱特莫韦中间体2
‑
(8
‑
氟
‑3‑
(2
‑
甲氧基
‑5‑
(三氟甲基)苯基)
‑2‑ꢀ
氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹唑啉
‑4‑
基)乙酸甲酯(tm)常采用的制备路线如下：
4.路线一：
[0005][0006]
该路线存在的问题有：1)第三步钯催化剂用量约为底物重量的3％，成本较高；
[0007]
2)原料2
‑
溴
‑6‑
氟苯胺的价格较高，不易得；3)第三步反应乙酸为溶剂，且发烟硫酸用量较大，与底物的重量比为1:1。
[0008]
路线二：
[0009][0010]
该路线存在的问题有：1)第三步钯催化化剂用量较大约为底物重量的13.2％，成
本较高；2)第一步用到三光气，有剧毒；3)第三步反应乙酸为溶剂，且用到发烟硫酸。
[0011]
因此，现有技术中制备莱特莫韦中间体2
‑
(8
‑
氟
‑3‑
(2
‑
甲氧基
‑5‑
(三氟甲基) 苯基)
‑2‑
氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹唑啉
‑4‑
基)乙酸甲酯(tm)的路线多采用价格昂贵的原材物料，如：钯催化剂(20万/kg)、2
‑
溴
‑6‑
氟苯胺和毒性较大的三光气。不利于生产规模化，且成本较高。


技术实现要素：

[0012]
为了解决上述背景技术中提出的问题，本发明提供一种莱特莫韦中间体的制备方法。
[0013]
本发明提供的一种莱特莫韦中间体的制备方法，采用如下的技术方案：
[0014]
一种莱特莫韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0015]
⑴
、氯甲基化反应：将邻氟苯胺在酸性溶剂中与多聚甲醛和氯化氢气体进行氯甲基化反应，得到化合物ⅰ；
[0016]
⑵
、索姆莱反应：将上述步骤
⑴
得到的化合物i加入醇溶剂中，再加入乌洛托品进行索姆莱反应，得到化合物ii；
[0017]
⑶
、氨基酰化反应：将化合物ii加入甲苯溶剂中，再加入碱和氯甲酸苯酯进行氨基酰化反应，得到化合物iii；
[0018]
⑷
、霍纳尔
‑
沃兹沃思
‑
埃蒙斯反应：将化合物iii在四氢呋喃溶液中与磷酸乙酸三甲酯进行霍纳尔
‑
沃兹沃思
‑
埃蒙斯反应，得到化合物iv；
[0019]
⑸
、胺解反应：化合物iv在催化剂作用下与2
‑
甲氧基
‑5‑
三氟甲基苯胺进行胺解反应，得到化合物v；
[0020]
⑹
、环合反应：向化合物v中加入溶剂和有机碱，化合物v经有机碱催化环合反应得到莱特莫韦中间体。
[0021]
优选的，所述步骤
⑴
中酸性溶剂为醋酸或三氟乙酸，所述反应温度为60～ 70℃，所述氯化氢气体通入的时间为2～4h，所述邻氟苯胺、酸性溶剂和多聚甲醛的质量比为1:2.65～3.0:2.03～3.0。
[0022]
其中，氯化氢气体的用量以反应监控为准，多聚甲醛的用量小于邻氟苯胺的用量的1.1倍时，邻氟苯胺反应不完全，纯化困难。
[0023]
优选的，所述步骤
⑵
中化合物ⅰ和乌洛托品的质量比为1:0.18～0.3，所述反应温度为25～30℃，反应时间为2～4h。
[0024]
优选的，所述步骤
⑶
中反应温度为25～30℃，反应时间为15～20h，所述碱为碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种，所述化合物ii：碱：氯甲酸苯酯的质量比为1:1.2～1.6：1.38～1.5。
[0025]
其中，碱的用量较低时，反应不完全，收率低，增加纯化难度。
[0026]
优选的，所述步骤
⑷
中的反应温度为25～30℃，反应时间为15～20h，所述化合物iii和磷酸乙酸三甲酯的质量比为1:0.64～0.9。
[0027]
其中，磷酸乙酸三甲酯的用量高于化合物iii的用量的1倍时，副反应增加，且降低经济性。
[0028]
优选的，所述步骤
⑸
中的反应时间为6～10h，反应温度为25～30℃，所述催化剂为
4
‑
二甲氨基吡啶和咪唑中的一种，所述化合物iv和2
‑
甲氧基
‑5‑
三氟甲基苯胺的质量比为1:0.63～0.8。
[0029]
优选的，所述步骤
⑹
中的反应时间为6～7h，反应温度为25～30℃，所述溶剂为正丁腈，所述有机碱为二异丙基胺和4
‑
二甲氨基吡啶中的一种，所述化合物v和有机碱的质量比为1:0.28～0.4。
[0030]
综上所述，本发明具有如下的有益技术效果：
[0031]
本发明以邻氟苯胺为原料，经氯甲基化反应、索姆莱反应、氨基酰化反应、霍纳尔
‑
沃兹沃思
‑
埃蒙斯反应、胺解以及环合，得到目标物莱特莫韦中间体tm： 2
‑
(8
‑
氟
‑3‑
(2
‑
甲氧基
‑5‑
(三氟甲基)苯基)
‑2‑
氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹唑啉
‑4‑
基) 乙酸甲酯。采用的原材料价格较低，且避免使用毒性较大的三光气，安全性较好，有利于规模化生产，成本低。
具体实施方式
[0032]
以下对本发明作进一步详细说明。
[0033]
本发明实施例公开一种莱特莫韦中间体的制备方法。
[0034]
本发明制备莱特莫韦中间体的反应方程式如下：
[0035][0036]
实施例1
[0037]
a、化合物i的制备
[0038][0039]
将2.22kg邻氟苯胺、5.90kg醋酸加入10l反应瓶中，缓慢加入4.5kg多聚甲醛，水浴加热至65℃，做好尾气吸收。通入干燥的氯化氢气体3h。高效液相监控邻氟苯胺转化完全。减压浓缩回收醋酸后，加入乙酸乙酯结晶得类白色固体。将所得固体加入到5l 5％碳酸氢钠水溶液中，采用10l乙酸乙酯提取分液，有机相干燥浓缩得2.39kg浅棕色油状的化合物ⅰ，
收率75％，hplc:98.5％。
[0040]
b、化合物ii的制备
[0041][0042]
将2.2kg化合物i加入装有6kg 80％乙醇溶剂的10l反应瓶内，再加入400g 乌洛托品，在25℃反应3h，缓慢升温至回流，回流4h。高效液相监控化合物i 转化完全，蒸除乙醇降温至20℃，加入乙酸乙酯提取分液，有机相用无水硫酸钠干燥处理后，浓缩回收乙酸乙酯得1.63kg油状的化合物ii，收率85％， hplc:99.2％。
[0043]
c、化合物iii的制备
[0044][0045]
将1.6kg化合物ii、5kg甲苯、2kg水和1.92kg碳酸氢钠加入10l反应瓶内，再加入2.2kg氯甲酸苯酯，在25℃的温度下搅拌15h。取样检测原料转化完，过滤，洗涤得白色固体，烘料得约2.83kg白色固体化合物iii，收率95％， hplc:99％。
[0046]
d、化合物iv的制备
[0047][0048]
称取500g氢化钠(60％)缓慢加入2kg四氢呋喃溶液内，降温至
‑
5℃，控温
‑
5℃滴加1.79kg磷酸乙酸三甲酯。滴加完毕后，保温反应0.5h。控温5℃滴加加有2.8kg化合物iii的5kg四氢呋喃溶液。滴加完毕后，在25℃温度下反应15h。降温至0℃，滴加1.5kg水。分液，水相加入6kg乙酸乙酯提取。合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩约70％乙酸乙酯后，降温至3℃结晶纯化，得2.38kg白色固体化合物iv，收率70％，hplc:99.1％。
[0049]
e、化合物v的制备
[0050][0051]
称取2.3kg化合物iv，加入6.5kg甲苯、100g 4
‑
二甲氨基吡啶和1.45kg 2
‑ꢀ
甲氧基
‑5‑
三氟甲基苯胺，加热体系至回流，在25℃回流8h，之后进行tlc检测，化合物iv转化完
全后，过滤，使用甲苯洗涤得白色固体化合物v，2.86kg，收率95％，hplc:99.2％。
[0052]
f、tm的制备
[0053][0054]
称取2.82kg化合物v，加入15kg正丁腈和790g二异丙胺，升温回流，溶液开始澄清后，逐渐有固体析出，在25℃回流6h，之后进行取样检测，化合物 v转化完全后，降温至
‑
5℃。过滤，正丁腈洗涤得2.7kg白色固体tm，收率96％， hplc:99.85％。
[0055]
实施例2
[0056]
a、化合物i的制备
[0057][0058]
将2.22kg邻氟苯胺、6.66kg三氟乙酸加入10l反应瓶中，缓慢加入6.66kg 多聚甲醛，水浴加热至70℃，做好尾气吸收。通入干燥的氯化氢气体2h。高效液相监控邻氟苯胺转化完全。减压浓缩回收三氟乙酸后，加入乙酸乙酯结晶得类白色固体。将所得固体加入到6l 5％碳酸氢钠水溶液中，采用10l乙酸乙酯提取分液，有机相干燥浓缩得2.70kg浅棕色油状的化合物ⅰ，收率85％， hplc:98.8％。
[0059]
b、化合物ii的制备
[0060][0061]
将2.2kg化合物i加入装有6kg 80％乙醇溶剂的10l反应瓶内，再加入660g 乌洛托品，在30℃反应2h，缓慢升温至回流，回流5h。高效液相监控化合物i 转化完全，蒸除乙醇降温至25℃，加入乙酸乙酯提取分液，有机相用无水硫酸钠干燥处理后，浓缩回收乙酸乙酯得1.57kg油状的化合物ii，收率82％， hplc:99.3％。
[0062]
c、化合物iii的制备
[0063][0064]
将1.6kg化合物ii、5kg甲苯、2kg水和2.56kg碳酸氢钠加入10l反应瓶内，再加入2.4kg氯甲酸苯酯，在30℃的温度下搅拌20h。取样检测原料转化完，过滤，洗涤得白色固体，烘料得约2.88kg白色固体化合物iii，收率96％， hplc:99.2％。
[0065]
d、化合物iv的制备
[0066][0067]
称取850g氢化钾(35％)缓慢加入2kg四氢呋喃溶液内，降温至5℃，控温 5℃滴加2.52kg磷酸乙酸三甲酯。滴加完毕后，保温反应0.5h。控温
‑
5℃滴加加有2.8kg化合物iii的5kg四氢呋喃溶液。滴加完毕后，在30℃温度下反应 20h。降温至5℃，滴加1.5kg水。分液，水相加入6kg乙酸乙酯提取。合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩约70％乙酸乙酯后，降温至10℃结晶纯化，得2.55kg白色固体化合物iv，收率75％，hplc:99.2％。
[0068]
e、化合物v的制备
[0069][0070]
称取2.3kg化合物iv，加入6.5kg甲苯、50g咪唑和1.84kg 2
‑
甲氧基
‑5‑ꢀ
三氟甲基苯胺，加热体系至回流，在30℃回流8h，之后进行tlc检测，化合物 iv转化完全后，过滤，使用甲苯洗涤得2.89kg白色固体化合物v，收率96％， hplc:99.4％。
[0071]
f、tm的制备
[0072][0073]
称取2.82kg化合物v，加入15kg正丁腈和1.13kg 4
‑
二甲氨基吡啶，升温回流，溶液开始澄清后，逐渐有固体析出，在30℃回流7h，之后进行取样检测，化合物v转化完全后，降温至5℃。过滤，正丁腈洗涤得2.67kg白色固体tm，收率95％，hplc:99.80％。
[0074]
实施例3
[0075]
a、化合物i的制备
[0076][0077]
将2.22kg邻氟苯胺、6.22kg三氟乙酸加入10l反应瓶中，缓慢加入6.22kg 多聚甲
醛，水浴加热至60℃，做好尾气吸收。通入干燥的氯化氢气体2h。高效液相监控邻氟苯胺转化完全。减压浓缩回收三氟乙酸后，加入乙酸乙酯结晶得类白色固体。将所得固体加入到6l 5％碳酸氢钠水溶液中，采用10l乙酸乙酯提取分液，有机相干燥浓缩得2.70kg浅棕色油状的化合物ⅰ，收率85％， hplc:98.8％。
[0078]
b、化合物ii的制备
[0079][0080]
将2.2kg化合物i加入装有6kg 80％乙醇溶剂的10l反应瓶内，再加入506g 乌洛托品，在27℃反应2h，缓慢升温至回流，回流5h。高效液相监控化合物i 转化完全，蒸除乙醇降温至25℃，加入乙酸乙酯提取分液，有机相用无水硫酸钠干燥处理后，浓缩回收乙酸乙酯得1.57kg油状的化合物ii，收率82％， hplc:99.3％。
[0081]
c、化合物iii的制备
[0082][0083]
将1.6kg化合物ii、5kg甲苯、2kg水和2.24kg碳酸氢钠加入10l反应瓶内，再加入2.29kg氯甲酸苯酯，在28℃的温度下搅拌17h。取样检测原料转化完，过滤，洗涤得白色固体，烘料得约2.88kg白色固体化合物iii，收率96％， hplc:99.2％。
[0084]
d、化合物iv的制备
[0085][0086]
称取850g氢化钾(35％)缓慢加入2kg四氢呋喃溶液内，降温至5℃，控温 5℃滴加2.1kg磷酸乙酸三甲酯。滴加完毕后，保温反应0.5h。控温
‑
5℃滴加加有2.8kg化合物iii的5kg四氢呋喃溶液。滴加完毕后，在27℃温度下反应18h。降温至5℃，滴加1.5kg水。分液，水相加入6kg乙酸乙酯提取。合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩约70％乙酸乙酯后，降温至10℃结晶纯化，得2.55kg白色固体化合物iv，收率75％，hplc:99.2％。
[0087]
e、化合物v的制备
[0088][0089]
称取2.3kg化合物iv，加入6.5kg甲苯、50g咪唑和1.61kg 2
‑
甲氧基
‑5‑ꢀ
三氟甲基苯胺，加热体系至回流，在28℃回流6h，之后进行tlc检测，化合物 iv转化完全后，过滤，使用甲苯洗涤得2.89kg白色固体化合物v，收率96％， hplc:99.4％。
[0090]
f、tm的制备
[0091][0092]
称取2.82kg化合物v，加入15kg正丁腈和0.96kg 4
‑
二甲氨基吡啶，升温回流，溶液开始澄清后，逐渐有固体析出，在30℃回流6h，之后进行取样检测，化合物v转化完全后，降温至5℃。过滤，正丁腈洗涤得2.67kg白色固体tm，收率95％，hplc:99.80％。
[0093]
由实施例1
‑
3可知，本发明采用邻氟苯胺为原料，经过氯甲基化反应得到化合物ⅰ、索姆莱反应得到化合物ii、氨基酰化反应得到化合物iii、霍纳尔
‑ꢀ
沃兹沃思
‑
埃蒙斯反应得到化合物iv、胺解反应得到化合物v以及环合反应得到目标物莱特莫韦中间体tm：2
‑
(8
‑
氟
‑3‑
(2
‑
甲氧基
‑5‑
(三氟甲基)苯基)
‑2‑
氧代
ꢀ‑
1,2,3,4
‑
四氢喹唑啉
‑4‑
基)乙酸甲酯。采用的原材料价格较低，收率及纯度较高，且避免使用毒性较大的三光气，安全性较好，有利于规模化生产，成本低。
[0094]
以上均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。