一种胞磷胆碱重要中间体胞苷酸的合成和精制方法与流程

1.本发明涉及胞磷胆碱重要中间体胞苷酸制备设备领域，具体为一种胞磷胆碱重要中间体胞苷酸的合成和精制方法。


背景技术：

2.目前胞磷胆碱重要中间体胞苷酸有生物合成方法和化学合成方法，生物合成方法由于反应选择性的限制，存在着收率低，分离困难等弊病。


技术实现要素：

3.本发明的目的在于提供一种胞磷胆碱重要中间体胞苷酸的合成和精制方法，采用高活性磷酸化试剂三氯氧磷，将胞苷用三氯氧磷酰化后再通过水解淬灭，所得反应物加入有机碱溶解，滴加盐酸和乙醇的混合溶液进行中和析晶、重复上述步骤重结晶三次除杂，获得含量大于95％的胞苷酸，表现出更好的选择性和更高的反应收率，具有成本较低，污染较小的工艺特点。
4.本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
5.一种胞磷胆碱重要中间体胞苷酸的合成和精制方法，包括如下步骤：
6.s1、反应釜中加入磷酸三甲酯4-5kg/kg，重量比以胞苷重量计，以下物料配比相同，和胞苷搅拌均匀，反应体系氮气置换3次，通入冷却介质将反应体系降温，通过高位滴加装置向反应体系滴加三氯氧磷1-2kg/kg；
7.s2、将上步反应液通过高位槽加入纯化水4-6kg/kg中，加完后，保温40～60℃，搅拌3～4h，搅拌下加入有机碱1-2kg/kg，加完后，继续搅拌1.0～1.5h，继续滴加有机碱0.5-1kg/kg，1.0～2.0h滴加完；
8.s3、将上步反应液离心分离，收集固体，所得固态直接加入无水乙醇1.2-1.8kg/kg和纯化水的混合液中，控温10～30℃，搅拌0.5～1.0h；
9.s4、将上步反应液离心分离，收集固体，将所得湿品加入纯化水中，然后加入有机碱0.3-0.5kg/kg，直至固体溶解，控温40～50℃，加入盐酸0.1-0.3kg/kg，继续搅拌反应1.0～1.5h，搅拌下缓慢滴加盐酸0.2-0.3kg/kg和无水乙醇2.2-2.5kg/kg的混合溶液，3.0～5.0h加完后；
10.s5、将上步反应液离心分离，收集固体，将所得湿品加入纯化水2.5-3.0kg/kg，加入有机碱0.3-0.4kg/kg，搅拌直至固体溶解，控温40～50℃，加入盐酸0.09-0.11kg/kg，继续搅拌1.0～1.5h，搅拌下缓慢滴加盐酸0.2-0.3kg/kg和乙醇2.0-2.5kg/kg的混合溶液，3.0～5.0h加完后；
11.s6、将上步反应液离心分离，收集固体，将所得湿品加入无水乙醇1.2-1.3kg/kg和纯化水1.5-2.0kg/kg的混合液中，控温15～25℃搅拌0.5～1.0h；
12.s7、将上步反应液离心分离，使用无水乙醇20kg进行洗涤，收集滤饼，滤饼转入热风循环烘箱，控温55～60℃，干燥6～8h小时，得胞磷胆碱重要中间体胞苷酸。
13.作为本发明进一步的方案：所述s1步骤冷却介质将反应体系降温至-15～-5℃，滴加三氯氧磷后控制内温-15～-5℃，滴加完毕，控温-15～-5℃，保温反应1小时。
14.作为本发明进一步的方案：所述步骤s2中有机碱滴加后保温搅拌2.0～3.0h，然后降温至10～30℃,搅拌3.0～5.0h。
15.作为本发明进一步的方案：所述s4步骤中滴加盐酸和无水乙醇的混合溶液后保温搅拌1.0～2.0h后，降温至15～25℃,搅拌3.0～5.0h。
16.作为本发明进一步的方案：所述s5步骤中加盐酸和乙醇的混合溶液后，保温搅拌1.0～2.0h，降温至15～25℃,搅拌3.0～5.0h。
17.本发明的有益效果：采用高活性磷酸化试剂三氯氧磷，将胞苷用三氯氧磷酰化后再通过水解淬灭，所得反应物加入有机碱溶解，滴加盐酸和乙醇的混合溶液进行中和析晶、重复上述步骤重结晶三次除杂，获得含量大于95％的胞苷酸，表现出更好的选择性和更高的反应收率，具有成本较低，污染较小的工艺特点。
具体实施方式
18.下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
19.实施例1
20.一种胞磷胆碱重要中间体胞苷酸的合成和精制方法，包括如下步骤：
21.s1、反应釜中加入磷酸三甲酯4-5kg/kg，重量比以胞苷重量计，以下物料配比相同，和胞苷搅拌均匀，反应体系氮气置换3次，通入冷却介质将反应体系降温，通过高位滴加装置向反应体系滴加三氯氧磷1-2kg/kg；
22.s2、将上步反应液通过高位槽加入纯化水4-6kg/kg中，加完后，保温40～60℃，搅拌3～4h，搅拌下加入有机碱1-2kg/kg，加完后，继续搅拌1.0～1.5h，继续滴加有机碱0.5-1kg/kg，1.0～2.0h滴加完；
23.s3、将上步反应液离心分离，收集固体，所得固态直接加入无水乙醇1.2-1.8kg/kg和纯化水的混合液中，控温10～30℃，搅拌0.5～1.0h；
24.s4、将上步反应液离心分离，收集固体，将所得湿品加入纯化水中，然后加入有机碱0.3-0.5kg/kg，直至固体溶解，控温40～50℃，加入盐酸0.1-0.3kg/kg，继续搅拌反应1.0～1.5h，搅拌下缓慢滴加盐酸0.2-0.3kg/kg和无水乙醇2.2-2.5kg/kg的混合溶液，3.0～5.0h加完后；
25.s5、将上步反应液离心分离，收集固体，将所得湿品加入纯化水2.5-3.0kg/kg，加入有机碱0.3-0.4kg/kg，搅拌直至固体溶解，控温40～50℃，加入盐酸0.09-0.11kg/kg，继续搅拌1.0～1.5h，搅拌下缓慢滴加盐酸0.2-0.3kg/kg和乙醇2.0-2.5kg/kg的混合溶液，3.0～5.0h加完后；
26.s6、将上步反应液离心分离，收集固体，将所得湿品加入无水乙醇1.2-1.3kg/kg和纯化水1.5-2.0kg/kg的混合液中，控温15～25℃搅拌0.5～1.0h；
27.s7、将上步反应液离心分离，使用无水乙醇20kg进行洗涤，收集滤饼，滤饼转入热
风循环烘箱，控温55～60℃，干燥6～8h小时，得胞磷胆碱重要中间体胞苷酸；
28.s1步骤冷却介质将反应体系降温至-15～-5℃，滴加三氯氧磷后控制内温-15～-5℃，滴加完毕，控温-15～-5℃，保温反应1小时；步骤s2中有机碱滴加后保温搅拌2.0～3.0h，然后降温至10～30℃,搅拌3.0～5.0h；s4步骤中滴加盐酸和无水乙醇的混合溶液后保温搅拌1.0～2.0h后，降温至15～25℃,搅拌3.0～5.0h；s5步骤中加盐酸和乙醇的混合溶液后，保温搅拌1.0～2.0h，降温至15～25℃,搅拌3.0～5.0h。
29.本发明的工作原理：采用高活性磷酸化试剂三氯氧磷，将胞苷用三氯氧磷酰化后再通过水解淬灭，所得反应物加入有机碱溶解，滴加盐酸和乙醇的混合溶液进行中和析晶、重复上述步骤重结晶三次除杂，获得含量大于95％的胞苷酸，表现出更好的选择性和更高的反应收率，具有成本较低，污染较小的工艺特点。
30.实施例2
31.一种胞磷胆碱结晶纯化的合成方法，包括如下步骤：将胞磷胆碱粗品用纯化水溶解后，料液通过两次钛泵过滤器0.22um滤芯过滤入洁净区反应釜中，控制反应釜内温28～35℃，加入甲醇1.2-1.5kg/kg，重量比以胞磷胆碱粗品重量计，以下物料配比相同，加完后，继续搅拌1.0～2.0h；
32.向反应釜滴加入甲醇8.-10kg/kg，控制反应釜内温28～35℃，滴加时间8～10h，加完后，保温搅拌5～10h；
33.保温结束后，降温至0～5℃，搅拌3～5h；
34.离心，滤饼使用洗涤2次，每次使用无水甲醇2-4kg/kg，收集所得滤饼；
35.上步所得滤饼转入真空干燥箱，控温40℃～60℃，控制真空度-0.065mpa～-0.09mpa，干燥4～6h，得胞磷胆碱成品。
36.胞磷胆碱具有极易溶于水，几乎不溶于甲醇的性质。利用这一特性，我们设计了胞磷胆碱的精制纯化工艺，在一般区用纯化水溶解胞磷胆碱，然后通过过滤器机械除杂进入洁净区反应釜，滴加甲醇进行结晶，温度控制在28～35℃，过高或者过低都会影响晶体晶癖形态，甲醇滴加速度也需要严格控制，速度过快会影响晶癖形态；
37.胞磷胆碱为热不稳定性物质，温度过高会造成产品降解生成胞苷酸，造成胞苷酸含量偏高；温度偏低，其溶剂残留又会超标，保持干燥温度温度20℃～30℃，能有效的避免上述异常情况的发生；
38.该工艺技术具有产品收率高，溶剂残留小，结晶型态优良的特点。
39.以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。