布格替尼的晶型及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种药物及其制备方法，尤其涉及布格替尼的晶型及其制备方法。


背景技术：

2.布格替尼，英文名：brigatinib，化学式为
[0003][0004]
该药物是一种用于治疗非小细胞肺癌(nsclc)和其它疾病的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。它是alk(间变性淋巴瘤激酶)的有效抑制剂且处于临床开发中以用于治疗alk-驱动的nsclc成人患者，并且可以用于在克唑替尼(crizotinib)治疗后出现不耐受的患者，即可以逆转克唑替尼的耐药性。
[0005]
原研公司申请的cn107108559b晶型专利中公开了布格替尼的多种晶型，包括晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f、晶型g、晶型h、晶型j、晶型k、晶型l。其中晶型b具有引湿性，在一定湿度条件下会转变成水合物晶型c或晶型d。水合物晶型c、晶型d与晶型b存在相互转化关系，且会转变为晶型a。晶型e、晶型f、晶型g、晶型h为溶剂合物，晶型j、晶型k、晶型l为前述溶剂合物与晶型a的混晶，均不适于直接药用。无水晶型a为较稳定晶型，但是晶型a水中溶解度极低，溶出速率慢，对药物在体内的吸收不利。
[0006]
苏州晶云申请的pct专利wo2018077187 a1公开了布格替尼的水合物晶型cs1与cs2。专利中描述了cs1与cs2较原研晶型具有更好的溶解度与溶解速率，但根据本领域的公知常识，水合物在水中的溶解度低于无水物，因此该结论与本领域公知相悖。同时，cs1与cs2作为水合物，tga图谱显示两种晶型均在升温初始即开始失重，稳定性存在明显问题。晶型cs1未给出稳定性数据，晶型cs2给出的稳定性数据仅有xrpd图谱，无dsc与tga的表征以及纯度的数据，且25℃/60％rh储存条件的3个月稳定性数据完全无法支持该晶型在整个药物有效期内的稳定性。
[0007]
苏州晶云申请的pct专利wo2019148789 a1公开了布格替尼的晶型n6。其稳定性数据仅提供了xrpd图谱，无dsc与tga的表征以及纯度的数据。其制备方法较为繁琐，需要先制
备作为晶种的晶型n3的悬浊液，再加以制备晶型n6。专利说明书附图7给出的稳定性数据中，放置40℃75％rh条件下1个月后的样品xrpd图谱显著出现了原研晶型的特征峰。可知晶型n6稳定性存在缺陷。
[0008]
dr reddy’s申请的印度专利in201741014828公开了布格替尼的晶型sp3与sp4，其仅有xrpd图谱，未给出其它任何表征数据与有益效果。
[0009]
dr reddy’s申请的印度专利in201741016390公开了布格替尼的晶型sp5，其仅有xrpd图谱，与晶云n6晶型完全一致，无新颖性，且未给出其它任何表征数据与有益效果。
[0010]
因此，有必要对布格替尼进行进一步的多晶型筛选，以发现更适合药物开发的晶型。


技术实现要素：

[0011]
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中布格替尼晶型的缺陷，提供了一种布格替尼晶型及其制备方法。本发明的布格替尼晶型具有溶解度高、稳定性好、流动性好、制备简单，适合工业化生产以及制剂生产，具有较好的成药前景。
[0012]
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：
[0013]
本发明涉及布格替尼的晶型，化学式如式(ι)所示：
[0014][0015]
本发明提供了一种布格替尼的晶型lx-1，该晶型为水合物，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在5.4
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
和24.0
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0016]
本发明的一些实施方案中所述的布格替尼水合物晶型lx-1，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：10.4
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
和25.6
±
0.2
°
处。
[0017]
本发明的一些实施方案中所述的布格替尼水合物晶型lx-1，其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的2θ角和峰高相对强度如下所示：
[0018][0019][0020]
本发明的一些实施方案中所述的布格替尼水合物晶型lx-1，其差示扫描热图谱在45-95℃处具有吸热峰，105-190℃处有放热峰，212
±
5℃处有吸热峰。
[0021]
本发明的一些实施方案中所述的布格替尼水合物晶型lx-1具有说明书附图1所示的x射线粉末衍射图谱，和/或具有说明书附图2所示的差示扫描量热图谱，和/或具有说明书附图3所示的热重谱图。
[0022]
本发明提供了水合物晶型lx-1的制备方法：将布格替尼在70℃条件溶解于甲醇中，加入第二溶剂与第三溶剂，低温下静置挥发，得到水合物晶型lx-1。
[0023]
本发明提供的水合物晶型lx-1的制备方法中，所述第二溶剂选自乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸异丁酯中的一种或几种。
[0024]
本发明提供的水合物晶型lx-1的制备方法中，所述第二溶剂优选乙酸正丁酯。
[0025]
本发明提供的水合物晶型lx-1的制备方法中，所述第三溶剂选自正己烷、正庚烷或环己烷中的一种或几种。
[0026]
本发明提供的水合物晶型lx-1的制备方法中，所述第三溶剂优选正庚烷。
[0027]
本发明提供的水合物晶型lx-1的制备方法中，所述低温范围为-25℃～-10℃。
[0028]
本发明提供的水合物晶型lx-1的制备方法中，所述低温优选-20℃。
[0029]
本发明提供了一种布格替尼晶型lx-2，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在5.7
±
0.2
°
、11.5
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
和23.3
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0030]
以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的2θ角和峰高相对强度如下表所示：
[0031][0032][0033]
布格替尼晶型lx-2具有说明书附图4所示的x射线粉末衍射图谱。
[0034]
本发明提供了晶型lx-2的制备方法：将布格替尼水合物晶型lx-1加热干燥脱水后制备得到。
[0035]
本发明提供了一种布格替尼的晶型lx-3，该晶型为无水物，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在5.7
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、11.4
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、27.3
±
0.2
°
和28.7
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0036]
本发明的一些实施方案中所述的布格替尼无水晶型lx-3，其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：5.7
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、11.4
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、22.9
±
0.2
°
、27.3
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
和30.7
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0037]
本发明的一些实施方案中所述的布格替尼无水晶型lx-3，其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图的2θ角和峰高相对强度如下表所示：
[0038]
编号2θ角(
°
)相对强度(％)编号2θ角(
°
)相对强度(％)15.7100820.24.228.510.7921.429.8311.424.41021.623.9413.810.91122.938.6516.021.71227.327.2617.178.71328.723.3717.68.11430.75.1
[0039]
本发明的一些实施方案中所述的布格替尼无水晶型lx-3，其差示扫描热图在115-130℃处有吸热峰，125-150℃处有放热峰，214
±
5℃处有吸热峰。
[0040]
本发明的一些实施方案中所述的布格替尼无水晶型lx-3具有说明书附图5所示的x射线粉末衍射图谱，和/或具有说明书附图6所示的差示扫描量热曲线，和/或具有说明书附图7所示的热重谱图。
[0041]
本发明提供了布格替尼无水晶型lx-3的制备方法：将布格替尼70℃溶解于甲醇中，加入第二溶剂与第三溶剂，低温搅拌条件下析晶得到无水晶型lx-3。
[0042]
本发明提供的无水晶型lx-3的制备方法中，所述第二溶剂选自乙酸乙酯、乙酸正
丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸异丁酯中的一种或几种。
[0043]
本发明提供的无水晶型lx-3的制备方法中，所述第三溶剂选自正己烷、正庚烷或环己烷中的一种或几种。
[0044]
本发明提供的无水晶型lx-3的制备方法中，所述低温范围为-20℃～-10℃。
[0045]
本发明提供的无水晶型lx-3的制备方法中，所述低温优选-15℃。
[0046]
本发明提供的无水晶型lx-3的制备方法中，所述搅拌采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌。
[0047]
作为优选的实施方式，所述第二溶剂采用乙酸正丁酯，所述第三溶剂采用正庚烷。通过选择乙酸正丁酯作为第二溶剂，使极性相差很大的甲醇(作为溶剂)与正庚烷(作为反溶剂)能够均匀混合，正庚烷能够有效地进入溶剂体系，达到使布格替尼在甲醇中的溶解度降低，过饱和度缓慢释放的作用。选择优选的-15℃温度，能够有效诱导目标晶型——无水晶型lx-3的析出。
[0048]
本发明提供的无水晶型lx-3，相较原研晶型form a，其在溶解度、溶出速率、稳定性、流动性、可压性等方面中的一方面至数方面存在优势，在溶解度、溶出速率、流动性、可压性方面更是具有较为明显的优势。本发明提供的无水晶型lx-3为含布格替尼的药物制剂的制备与生产提供了更好的选择，具有重要的意义。
[0049]
与现有技术相比，本发明制备得到的无水晶型lx-3优点如下：
[0050]
1、溶解度高。在纯水、模拟人工胃液(sgf)、模拟禁食状态肠液(fassif)以及模拟进食状态肠液(fassif)中，无水晶型lx-3的溶解度均高于现有技术cn107108559b中的晶型a。较高的溶解度可以直接提高体内生物利用度，有利于药效的提高。
[0051]
2、更优的固有溶出速率。api的不同的晶型将导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收，因生物利用度不同而导致临床药效的差异。无水晶型lx-3的固有溶出速率明显高于原研晶型a。较高的溶出速率使得给药后药物在血浆中能够更快达到最高浓度值，进而确保药物在需要的时间内起效。良好的溶出速率使得药物的吸收程度较高，在体内暴露特性更好，从而提高生物利用度，提高药物的疗效。
[0052]
3、有更好的流动性。无水晶型lx-3的流动性优于现有技术的晶型a。流动性差的药物粉体难以混合均匀，对含量均一性造成影响。同时，流动性差的药物粉体更容易受外界环境温度、湿度、压力等因素的影响，导致药物的稳定性和有效性降低。因此，良好的药物粉体流动性对药物的生产、不同成分的混合、传输、存储等过程均具有至关重要的意义。
[0053]
4、有更好的可压性。药物粉体的可压性是指粉体在不同压片压强下紧密结合成具有一定强度片剂的能力，可以通过抗张强度来表征。无水晶型lx-3的抗张强度优于现有技术的晶型a，可以改善压片工艺中的硬度、脆碎度不合格裂片等问题。同时，更优的可压性可提升压片速度进而提升生产效率，改善可压性辅料的成本支出，使制剂工艺更加可靠，改善产品外观，提升产品质量。
[0054]
5、稳定性好。加速考察表明无水晶型lx-3具有良好的稳定性，能够避免药物开发或是生产过程中发生转晶的风险，避免生物利用度以及药效发生改变，同时便于储存。
[0055]
6、引湿性低。有利于原料药和制剂产品的保存和运输。
附图说明
[0056]
图1为实施例1制得的布格替尼晶型lx-1的x-射线粉末衍射图谱；
[0057]
图2为实施例1制得的布格替尼晶型lx-1的差示扫描量热图谱；
[0058]
图3为实施例1制得的布格替尼晶型lx-1的热重图谱；
[0059]
图4为实施例5制得的布格替尼晶型lx-2的x-射线粉末衍射图谱；
[0060]
图5为实施例7制得的布格替尼晶型lx-3的x-射线粉末衍射图谱；
[0061]
图6为实施例7制得的布格替尼晶型lx-3的差示扫描量热图谱；
[0062]
图7为实施例7制得的布格替尼晶型lx-3的热重图谱；
具体实施方式
[0063]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0064]
发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所示室温是指10℃～30℃，优选20℃～25℃。
[0065]
实验方法
[0066]
1.x射线粉末衍射(x-ray powder diffraction，xrpd)
[0067]
实施例样品的xrpd数据由布鲁克公司(d8 advance)测定，检测参数如下：
[0068]
x射线发生器：cu kα，
[0069]
x射线光管电压：40kv
[0070]
x射线光管电流：25ma
[0071]
发散狭缝：自动
[0072]
单色器：无
[0073]
扫描模式：连续
[0074]
扫描范围(
°
2theta)：4
°‑
40
°
[0075]
步长：0.02
°
[0076]
扫描速率(秒/步)：0.5
[0077]
2.差示扫描量热分析(differential scanning calorimeter，dsc)
[0078]
实施例样品的dsc数据由ta公司dsc 25型差示扫描量热仪测定，检测参数如下：
[0079]
温度范围(℃)：30-250
[0080]
升温速率(℃/分钟)：10
[0081]
保护气体：氮气
[0082]
保护气流量(ml/min)：50
[0083]
3.热重分析(thermal gravimetric analyzer,tga)
[0084]
实施例样品的tga数据由ta公司q500热重分析仪测定，检测参数如下：
[0085]
温度范围(℃)：25-300
[0086]
升温速率(℃/min)：10
[0087]
保护气：氮气
[0088]
保护气流量(ml/min)：60
[0089]
4.高效液相色谱(hplc)
[0090]
本发明中高效液相色谱(hplc)数据采自于agilent 1200sl，所用检测器为agilent dad。本发明所涉及的有关物质以及溶解度检测条件及方法为：色谱柱为waters sunfire c18(100
×
4.6mm；3.5μm)；柱温30℃；流动相为梯度模式，a相为0.1％tfa，b相为乙腈/甲醇/tfa(1000:5:1,v/v)，进行梯度洗脱(0mim：a％98；b％2；5mim：a％98；b％2；9mim：a％86；b％14；22mim：a％73；b％27；30mim：a％50；b％50；30.1min：a％98；b％2)；流速：1ml/min)；检测波长244nm。
[0091]
5.生物相关介质配制信息
[0092]
sgf(模拟人工胃液)：称取0.4961g氯化钠，加入250ml ph1.21的盐酸溶液，搅拌溶清。其溶液最终ph值为1.22。
[0093]
fassif(模拟禁食状态肠液)：
[0094]
(1)配制fassif空白缓冲液：称取0.4185g naoh、3.4393g nah2po4和6.1858g nacl溶于900ml纯化水中，用0.2n naoh调节ph至6.50，再用纯化水稀释至1000ml，混匀。
[0095]
(2)配制fassif溶液：称取2.2394g fassif\fessif\fassgf粉末，加入500ml缓冲液，搅拌直至粉末完全溶解，再加入500ml缓冲液，于室温混匀。其溶液最终ph值为6.50。
[0096]
fessif(模拟进食状态肠液)：
[0097]
(1)配制fessif空白缓冲液：称取1.0184g naoh、2.1691g冰醋酸和2.9449g nacl，加入230ml纯化水，搅拌溶清，用5n naoh调节ph至5.00，溶液转移至250ml容量瓶中，定容至250ml，混匀。
[0098]
(2)配制fessif溶液：称取2.8097g fassif\fessif\fassgf粉末，加入250mlfessif空白缓冲液，常温搅拌溶清。其溶液最终ph值为5.00。
[0099]
下述实施例中所使用的布格替尼起始物料可根据现有技术制备得到，例如根据cn107108559b中所记载的方法制备获得，但起始晶型并非制备本发明晶型的限定条件。
[0100]
实施例1
[0101]
布格替尼晶型lx-1的制备
[0102]
将布格替尼50mg，70℃下溶解于250μl甲醇。室温下加入250μl乙酸正丁酯，加入750μl正庚烷。放置于-20℃冰柜中挥发得到固体粉末。经检测显示为晶型lx-1。其xrpd谱图见附图1、dsc谱图见附图2、tga谱图见附图3。
[0103]
从图1中可知，布格替尼晶型lx-1以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在5.4
±
0.2
°
、10.4
±
0.2
°
、10.8
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、14.9
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、17.8
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、24.0
±
0.2
°
和25.6
±
0.2
°
处有衍射峰。具体的x-射线粉末衍射数据见下表。
[0104]
编号2θ角(
°
)相对强度(％)编号2θ角(
°
)相对强度(％)15.463.31721.718.329.96.41822.024.1310.417.21922.335.8410.866.32023.05.3511.118.42124.063.9
612.110.02225.422.4712.948.82325.641.9814.933.72426.918.3915.997.82527.428.51016.79.62628.96.81117.290.22731.07.81217.816.82832.74.81318.810.82935.46.01419.268.53036.13.01520.250.63136.92.41620.6100.03238.13.6
[0105]
从图2中可知，布格替尼晶型lx-1在45-90℃处具有吸热峰，105-190℃处有放热峰，212
±
5℃有吸热峰。
[0106]
实施例2
[0107]
布格替尼晶型lx-1的制备
[0108]
将布格替尼200mg，70℃下溶解于1ml甲醇。室温下加入1ml乙酸正丁酯，加入3ml正庚烷。放置于-20℃冰柜中挥发得到固体粉末。经检测显示为晶型lx-1。固态表征数据同实施例1。
[0109]
实施例3
[0110]
布格替尼晶型lx-1的制备
[0111]
将布格替尼200mg，70℃下溶解于2ml甲醇。室温下加入2ml乙酸乙酯，加入5ml环己烷。放置于-25℃冰柜中挥发得到固体粉末。经检测显示为晶型lx-1。固态表征数据同实施例1。
[0112]
实施例4
[0113]
布格替尼晶型lx-1的制备
[0114]
将布格替尼200mg，70℃下溶解于3ml甲醇。室温下加入4ml乙酸异丁酯，加入5ml正己烷。放置于-10℃冰柜中挥发得到固体粉末。经检测显示为晶型lx-1。固态表征数据同实施例1。
[0115]
实施例5
[0116]
布格替尼晶型lx-2的制备
[0117]
将实施例1制备得到的布格替尼晶型lx-1 200mg，60℃条件下真空干燥12h，得到固体粉末。经检测显示为晶型lx-2。其xrpd谱图见附图4。
[0118]
实施例6
[0119]
布格替尼晶型lx-2的制备
[0120]
将实施例3制备得到的布格替尼晶型lx-1 200mg置于40℃条件下真空干燥12h，得到固体粉末，经检测显示为晶型lx-2。固态表征数据同实施例5。
[0121]
实施例7
[0122]
布格替尼晶型lx-3的制备
[0123]
将布格替尼50mg，70℃下溶解于250μl甲醇。降温至-15℃后，加入250μl乙酸正丁
酯，加入750μl正庚烷。在-15℃继续搅拌30min后过滤，滤饼在40℃下真空干燥12h，得到固体粉末。经检测显示为晶型lx-3。其xrpd谱图见附图5、dsc谱图见附图6、tga谱图见附图7，kf检测结果为0.04％。
[0124]
从图5中可知，布格替尼晶型lx-3其以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在5.7
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、11.4
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、17.1
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、21.6
±
0.2
°
、22.9
±
0.2
°
、27.3
±
0.2
°
、28.7
±
0.2
°
和30.7
±
0.2
°
处有衍射峰。具体的x-射线粉末衍射数据见下表。
[0125][0126][0127]
从图6中可知，布格替尼晶型lx-3在115-130℃处有吸热峰，125-150℃处有放热峰，214
±
5℃有吸热峰。
[0128]
实施例8
[0129]
布格替尼晶型lx-3的制备
[0130]
将布格替尼500mg，70℃下溶解于2.5ml甲醇。降温至-20℃后，加入2.5ml乙酸正丁酯，加入7.5ml正庚烷。在-20℃搅拌2.5h后过滤，滤饼在40℃下真空干燥12h，得到固体粉末。经检测显示为晶型lx-3。固态表征数据同实施例7。
[0131]
实施例9
[0132]
布格替尼晶型lx-3的制备
[0133]
将布格替尼1.5g，70℃下溶解于7.5ml甲醇。降温至-10℃后，加入7.5ml乙酸正丁酯，加入22.5ml正庚烷。-10℃搅拌2.5h后过滤，滤饼在40℃下真空干燥12h，得到固体粉末。经检测显示为晶型lx-3。固态表征数据同实施例7。
[0134]
实施例10
[0135]
布格替尼晶型lx-3的制备
[0136]
将布格替尼50g，70℃下溶解于250ml甲醇。降温至-15℃后，加入250ml乙酸正丁酯，加入750ml正庚烷。-15℃搅拌5h后过滤，滤饼在40℃下真空干燥24h，得到固体粉末。经检测显示为晶型lx-3。固态表征数据同实施例7。
[0137]
实施例11
[0138]
布格替尼晶型lx-3的制备
[0139]
将布格替尼50g，70℃下溶解于200ml甲醇。降温至-20℃后，加入200ml乙酸乙酯，加入600ml正己烷。-20℃机械搅拌3h后过滤，滤饼在50℃下真空干燥24h，得到固体粉末。经
检测显示为晶型lx-3。固态表征数据同实施例7。
[0140]
实施例12
[0141]
布格替尼晶型lx-3的制备
[0142]
将布格替尼50g，70℃下溶解于200ml甲醇。降温至-10℃后，加入300ml乙酸异丙酯，加入900ml环己烷。-10℃磁力搅拌6h后过滤，滤饼在60℃下真空干燥24h，得到固体粉末。经检测显示为晶型lx-3。固态表征数据同实施例7。
[0143]
实施例13
[0144]
布格替尼晶型lx-3的制备
[0145]
将布格替尼50g，70℃下溶解于250ml甲醇。降温至-10℃后，加入250ml乙酸异丁酯，加入750ml环己烷。-10℃搅拌5h后过滤，滤饼在40℃下真空干燥24h，得到固体粉末。经检测显示为晶型lx-3。固态表征数据同实施例7。
[0146]
实施例14
[0147]
布格替尼晶型lx-3的稳定性实验
[0148]
将实施例7制备得到的布格替尼晶型lx-3与cn107108559b晶型专利中的晶型a放置稳定性，检测晶型(xrpd)与纯度(hplc)，数据如下：
[0149][0150]
从晶型稳定性实验结果显示，晶型lx-3与原研晶型forma在40℃/75％rh与60℃/92.5％rh两个加速条件下三个月均未发生转晶，均具有良好的晶型稳定性。hplc纯度检测实验结果显示，在加速条件下晶型lx-3与原研晶型form a纯度的下降程度相当，均符合ich对于药物纯度的要求。
[0151]
实施例15
[0152]
引湿性比较：
[0153]
中国药典中引湿性评价分类标准如下：
[0154]
引湿性分类吸湿增重*潮解吸收足量水分形成液体极具引湿性引湿增重不小于15％有引湿性引湿增重小于15％但不小于2％略有引湿性引湿增重小于2％但不小于0.2％无或几乎无引湿引湿增重小于0.2％
[0155]
*表示在25℃/80％rh下的吸湿增重。
[0156]
根据药典的测试方法：取干燥的具塞玻璃称量瓶于前一天置于适宜的25℃
±
1℃，
相对湿度80％
±
2％环境中，精密称重(m1)。取供试品适量，平铺于称量瓶内，供试品厚度约为1mm，精密称重(m2)，将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时，盖好称量瓶盖，精密称量(m3)。增重百分率＝(m3-m2)/(m2-m1)
×
100％
[0157][0158]
根据上表数据可以看出，晶型lx-3与原研晶型form a的引湿增重均大于0.2％，小于2％，分类为略有引湿性。两者的引湿性相当，lx-3略小。
[0159]
实施例16
[0160]
水中溶解度测定
[0161]
分别称取约40mg晶型lx-3与原研晶型form a样品，至10ml透明玻璃瓶中，分别加入4ml水，超声30s得到样品的混悬液并将其快速放入摇床(37℃,150rpm)中震荡，5分钟之后观察样品，适量补加样品或者介质来得到混悬液，再分别于30min、2h、4h和24h时间点取样，并用离心机12000rpm离心10分钟，取上清液，适当稀释之后进高效液相测试，根据外标法计算样品浓度。水中溶解度测定的结果见下表。
[0162]
水中溶解度测定的结果表明，在水中，晶型lx-3在24hr时间点的溶解度是原研晶型form a的约3倍。晶型lx-3在水中的溶解度显著高于原研晶型form a。晶型lx-3具有明显改善该药物溶解性作用，可以达到提高体内生物利用度的技术效果。
[0163][0164]
实施例17
[0165]
生物相关介质中溶解度测定
[0166]
分别称取约40mg晶型lx-3与原研晶型form a样品，至10ml透明玻璃瓶中，分别加入模拟胃液(sgf)、模拟禁食肠液(fassif)和模拟进食肠液(fessif)，超声30s得到样品的混悬液并将其快速放入摇床(37℃,150rpm)中震荡，5分钟之后观察样品，适量补加样品或者介质来得到混悬液，再分别于30min、2h、4h和24h时间点取样，并用离心机12000rpm离心
10分钟，取上清液，适当稀释之后进高效液相测试，根据外标法计算样品浓度。
[0167][0168][0169]
结果表明，晶型lx-3在sgf、fassif、fessif中均体现出了比原研晶型form a更高的溶解度，有利于提高肠道的吸收，从而提高药物利用度。
[0170]
实施例18
[0171]
固有溶出速率测定
[0172]
分别称取约100mg晶型lx-3与原研晶型form a样品，倒入固有溶出模具，在5kn压力下持续1min，制成表面积0.5cm2的薄片，取完整压片转移至溶出仪侧试固有溶出速率。溶出条件如下表所示。
[0173]
方法usp ii(桨法)介质50mm磷酸钾缓冲液(ph7.2)介质体积900ml转速70rpm介质温度37℃取样点1,2,3,4,5,10,15,20,25,30min
[0174]
溶出数据如下表所示。
[0175][0176]
根据10-30min之间的测定点计算斜率，以mg/ml表示，根据斜率进一步计算固有溶出速率(intrinsic dissolution rate,idr)，以mg/min/cm2表示，idr结果如下表所示。
[0177]
晶型idr(mg/min/cm2)lx-31.576原研晶型a0.221
[0178]
结果表明，晶型lx-3在ph7.2条件下的固有溶出速率是原研晶型a的7.2倍。
[0179]
实施例19
[0180]
流动性比较
[0181]
休止角测量：使用休止角测定仪测量，符合国际标准iso 4324-1977。
[0182]
制剂工艺过程中，通常可采用可压性系数(compressibility index)或卡尔系数(carr index)来评价粉体或中间体颗粒的流动性，测定方法为将一定量的粉体轻轻装入量筒后测量最初的送密度。采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量最终的体积；计算松密度ρ0与振实密度ρr；根据公式c＝(ρ
r-ρ0)/ρr计算可压性系数。
[0183]
可压性系数对粉体流动性的界定标准参考。美国药典usp1174，如下表所示。
[0184]
可压性系数(％)流动性≤10极好11-15好16-20一般21-25可接受26-31差
32-37很差＞38极差
[0185]
晶型lx-3和原研晶型form a的流动性评价结果见下表。
[0186]
晶型休止角松密度ρ0振实密度ρr卡尔系数c晶型lx-330.2
°
0.178g/ml0.192g/ml7.3％form a34.3
°
0.169g/ml0.195g/ml13.3％
[0187]
结果表明，该方法得到的晶型lx-3较原研晶型专利得到的晶型form a流动性好。
[0188]
实施例20
[0189]
可压性实验
[0190]
采用手动压片机进行压片，压片时，选择直径为6mm圆形平冲，分别加入约100mg晶型lx-3和原研晶型form a，采用10kn的压力制成圆形片剂，室温放置24h，待完全弹性复原后采用片剂硬度测试仪测试其径向破碎力(硬度，h)。采用游标卡尺测量片剂的直径(d)和厚度(l)，利用公式t＝2h/πdl计算粉体的抗张强度，在一定的压力下，抗张强度越大，其可压性越好。结果如下所示。
[0191]
晶型厚度(mm)直径(mm)硬度(h)抗张强度(mpa)lx-32.306.1010.70.48原研晶型a2.316.119.60.43
[0192]
结果表明，相比原研晶型a，晶型lx-3具有更优的可压性。