双环和三环化合物的制作方法

双环和三环化合物
1.以引用方式并入任何优先权申请
2.根据37 cfr 1.57以及细则4.18和20.6，在例如与本专利申请一起提交的专利申请数据表或请求中标识了对其的国外或国内优先权要求的任何或所有专利申请均据此以引用方式并入，包括2019年4月17日提交的美国临时专利申请号62/835301。
3.对序列表的引用
4.本技术与电子格式的序列表一起提交。序列表作为创建于2020年4月15日、大小为大约2kb的名称为alig025.txt的文件提供。电子格式的序列表的信息全文以引用方式并入本文。


背景技术：
技术领域
5.本技术涉及化学、生物化学和医学领域。本文公开了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、包含本文所述的化合物(包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物及其合成方法。本文还公开了用式(i)的化合物或其药学上可接受的盐治疗疾病和/或病症的方法。
6.描述
7.乙型肝炎病毒(hbv)为dna病毒和嗜肝病毒(hepadnaviridae)科的成员。hbv在世界范围内感染超过3亿，并且为肝癌和肝病诸如慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的致病原。虽然存在通过增强免疫系统或减慢hbv病毒的复制用于治疗hbv的经批准的药物，但由于与经批准的药物中的每一种相关联的缺点，hbv仍然是一个问题。


技术实现要素：

8.本文所公开的一些实施方案涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
9.本文所公开的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
10.本文所述的一些实施方案涉及治疗hbv和/或hdv感染的方法，该方法可包括向鉴定为患有hbv和/或hdv感染的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗hbv和/或hdv感染的用途。
11.本文所公开的一些实施方案涉及抑制hbv和/或hdv的复制的方法，该方法可包括使感染hbv和/或hdv的细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于抑制hbv和/或hdv复制的用途。
12.这些是下文更详细描述的其他实施方案。
具体实施方式
13.hbv为约3.2千碱基(kb)对的部分双链环状dna，并且被分类为八种基因型，即a至h。hbv复制途径已被更详细地研究。t.j.liang，hepatology(2009年)，第49卷(增刊5)：第s13-s21页。复制的一部分包括形成共价闭合环状(cccdna)形式。cccdna的存在引起病毒在宿主生物的整个寿命期间再度出现的风险。hbv携带者可传播疾病多年。估计有3亿人患有乙型肝炎病毒感染，并且估计全世界每年有超过750,000人死于乙型肝炎。此外，免疫抑制的个体或经历化学疗法的个体尤其具有hbv感染再激活的风险。hbv可为急性和/或慢性的。急性hbv感染可为无症状的或存在有症状的急性肝炎。
14.hbv可由血液、精液和/或另一种体液传播。这可通过以下方式发生：直接的血液-血液接触、无保护的性交、共享针头以及在分娩过程期间从受感染的母亲到她的婴儿。hbv表面抗原(hbsag)最常用于筛选这种感染的存在。目前可用的药物不能治愈hbv和/或hdv感染。相反，药物抑制病毒的复制。
15.丁型肝炎病毒(hdv)也为嗜肝病毒科病毒中的dna病毒。hdv仅在hbv存在时才能繁殖。hdv的传播途径类似于hbv的那些。hdv的传播可经由与hbv同时感染(共感染)或除了慢性乙型肝炎或乙型肝炎携带者状态之外(重叠感染)发生。与单独的hbv感染相比，hdv的重叠感染和共感染均导致更严重的并发症。这些并发症包括在急性感染中经历肝衰竭和肝硬化快速发展的可能性更大，其中在慢性感染中发展肝癌的风险增加。与乙型肝炎组合，丁型肝炎在所有肝炎感染中具有最高的致死率，为20％。目前还没有治疗或疫苗用于丁型肝炎。
16.定义
17.除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的术语为准。
18.每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则一个或多个取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，所述基团单独地且独立地选自：氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟烷基、羟基、烷氧基烷基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、o-氨甲酰基、n-氨甲酰基、o-硫代氨甲酰基、n-硫代氨甲酰基、c-酰氨基、n-酰氨基、s-磺酰氨基、n-磺酰氨基、c-羧基、o-羧基、c-酰氨基(烷基)、异氰酸根、硫氰酸根、硝基、叠氮基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤甲磺酰基、三卤甲磺酰氨基、氨基、单取代的氨基基团、二取代的氨基基团、未取代的c-酰氨基(c
1-3
烷基)、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-oh、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-(未取代的烷氧基)、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-(未取代的c-羧基)、-o-(c
1-3
烷基)-o-(未取代的c-酰氨基)、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-nh2、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-nh(未取代的c
1-4
烷基)、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-n(未取代的c
1-4
烷基)2和未取代的-o-(未取代的c
1-4
烷基)-cn。
19.如本文所用，其中“a”和“b”为整数的“ca至c
b”是指烷基、烯基或炔基基团的碳原子数，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团中的环的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可包含“a”至“b”(包括端点在内)个碳原子。因此，例如，“c1至c4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即ch
3-、ch3ch
2-、ch3ch2ch
2-、(ch3)2ch-、ch3ch2ch2ch
2-、ch3ch2ch(ch3)-和(ch3)3c-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团没有指定“a”和“b”，则应当假定这些定义中所描述的最宽范围。
20.如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和(没有双键或三键)烃基基团的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至20”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含20个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可被命名为“c
1-c4烷基”或类似的命名。仅以举例的方式，“c
1-c4烷基”指示在烷基链中存在一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基基团可以是取代的或未取代的。
21.如本文所用，“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个双键的烷基基团。烯基的长度可变化。例如，烯基可为c
2-4
烯基、c
2-6
烯基或c
2-8
烯基。烯基基团的示例包括丙二烯基、乙烯基甲基和乙烯基。烯基基团可以是未取代的或取代的。
22.如本文所用，“炔基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个三键的烷基基团。炔基的长度可变化。例如，炔基可为c
2-4
炔基、c
2-6
炔基或c
2-8
炔基。炔基的示例包括乙炔基和丙炔基。炔基基团可以是未取代的或取代的。
23.如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合形式接合在一起。环烷基基团可在环中含有3至10个原子、在环中含有3至8个原子或在环中含有3至6个原子。环烷基基团可以是未取代的或取代的。典型的环烷基基团包括但绝不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
24.如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环体系；但是，如果存在不止一个双键，则该双键无法形成遍及所有环的完全离域的π电子体系(否则该基团将为如本文所定义的“芳基”)。当由两个或更多个环构成时，所述环可以稠合形式连接在一起。环烯基可在环中含有3至10个原子或在环中含有3至8个原子。环烯基基团可以是未取代的或取代的。
25.如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环的芳环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原子数可变化。例如，芳基基团可为c6至c
14
芳基基团、c6至c
10
芳基基团或c6芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是取代的或未取代的。
26.如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，1至5个杂原子)的单环、双环和三环芳环体系(具有完全离域π电子体系的环体系)，该杂原子是除碳之外的元素，包
括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团的环中的原子数可变化。例如，杂芳基基团可在环中含有4至14个原子，在环中含有5至10个原子，或者在环中含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环，诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。
27.如本文所用，“杂环基”是指单环、双环和三环环体系，其中碳原子连同1至5个杂原子一起构成所述环体系。杂环可任选地含有一个或多个以完全离域π电子体系不会遍及所有环发生的这种方式定位的不饱和键。杂环基基团的环中的原子数可变化。例如，杂环基基团可在环中含有4至14个原子、在环中含有5至10个原子或在环中含有5至6个原子。杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使该定义包括氧代-体系和硫代-体系，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合形式接合在一起。另外，杂环基中的任何氮均可以是季铵化的。杂环基基团可以是未取代的或取代的。此类“杂环基”基团的示例包括但不限于1，3-二噁英、1，3-二氧杂环己烷、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二氧戊环、1，3-二氧戊环、1，4-二氧戊环、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，3-氧硫杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊二烯、1，3-二硫戊环、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2h-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1，3，5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶n-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4h-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜以及它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和3，4-亚甲基二氧基苯基)。
28.如本文所用，“芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团。芳基(烷基)的低级亚烷基和芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)和萘基(烷基)。
29.如本文所用，“杂芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳基(烷基)的低级亚烷基和杂芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、异噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)、以及它们的苯并稠合类似物。
[0030]“杂环基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂环基团。杂环基(烷基)的低级亚烷基和杂环基可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于四氢-2h-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2h-噻喃-4-基(甲基)和1，3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
[0031]“低级亚烷基基团”是形成键以经由其末端碳原子连接分子片段的直链-ch
2-系链基团。示例包括但不限于亚甲基(-ch
2-)、亚乙基(-ch2ch
2-)、亚丙基(-ch2ch2ch
2-)和亚丁基(-ch2ch2ch2ch
2-)。低级亚烷基基团可通过用根据“取代的”的定义列出的一个或多个取代
基替代低级亚烷基基团的一个或多个氢来取代。此外，当低级亚烷基基团为取代的时，低级亚烷基可通过用环烷基基团(例如，)替代同一碳上的两个氢来取代。
[0032]
如本文所用，“烷氧基”是指式-or，其中r为本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
[0033]
如本文所用，“酰基”是指经由羰基基团连接作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
[0034]
如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被羟基基团替代的烷基基团。示例性羟烷基基团包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基和2，2-二羟乙基。羟烷基可以是取代的或未取代的。
[0035]
如本文所用，“烷氧基烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被烷氧基替代的烷基基团。示例性烷氧基烷基包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。烷氧基烷基可以是取代的或未取代的。
[0036]
如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
[0037]
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中氢原子中的一个或多个氢原子被卤素替代的o-烷基基团和o-单环环烷基(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基、2-氟异丁氧基、氯取代的环丙基、氟取代的环丙基、氯取代的环丁基和氟取代的环丁基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。
[0038]“亚氧硫基”基团是指其中r可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的
“‑
sr”基团。亚氧硫基可以是取代的或未取代的。
[0039]“亚磺酰基”基团是指其中r可与相对于亚氧硫基所定义的相同的
“‑
s(＝o)-r”基团。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
[0040]“磺酰基”基团是指其中r可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“so2r”基团。磺酰基可以是取代的或未取代的。
[0041]“o-羧基”基团是指其中r可为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“rc(＝o)o
‑”
基团。o-羧基可以是取代的或未取代的。
[0042]
术语“酯”和“c-羧基”是指其中r可与相对于o-羧基所定义的相同的
“‑
c(＝o)or”基团。酯和c-羧基可以是取代的或未取代的。
[0043]“硫代羰基”基团是指其中r可与相对于o-羧基所定义的相同的
“‑
c(＝s)r”基团。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
[0044]“三卤甲磺酰基”基团是指其中每个x为卤素的“x3cso2‑”
基团。
[0045]“三卤甲磺酰氨基”基团是指其中每个x为卤素并且ra为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“x3cs(o)2n(ra)
‑”
基团。
[0046]
如本文所用，术语“氨基”是指-nh2基团。
[0047]
如本文所用，术语“羟基”是指-oh基团。
[0048]“氰基”基团是指
“‑
cn”基团。
[0049]
如本文所用，术语“叠氮基”是指-n3基团。
[0050]“异氰酸根”基团是指
“‑
nco”基团。
[0051]“硫代氰酸根”基团是指
“‑
cns”基团。
[0052]“异硫代氰酸根”基团是指
“‑
ncs”基团。
[0053]“巯基”基团是指
“‑
sh”基团。
[0054]“羰基”基团是指c＝o基团。
[0055]“s-磺酰氨基”基团是指其中ra和rb可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的
“‑
so2n(rarb)”基团。s-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
[0056]“n-磺酰氨基”基团是指其中r和ra可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“rso2n(ra)
‑”
基团。n-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
[0057]“o-氨甲酰基”基团是指其中ra和rb可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的
“‑
oc(＝o)n(rarb)”基团。o-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
[0058]“n-氨甲酰基”基团是指其中r和ra可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“roc(＝o)n(ra)
‑”
基团。n-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
[0059]“o-硫代氨甲酰基”基团是指其中ra和rb可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的
“‑
oc(＝s)-n(rarb)”基团。o-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
[0060]“n-硫代氨甲酰基”基团是指其中r和ra可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“roc(＝s)n(ra)
‑”
基团。n-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
[0061]“c-酰氨基”基团是指其中ra和rb可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的
“‑
c(＝o)n(rarb)”基团。c-酰氨基可以是取代的或未取代的。
[0062]“n-酰氨基”基团是指其中r和ra可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“rc(＝o)n(ra)
‑”
基团。n-酰氨基可以是取代的或未取代的。
[0063]
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列中放射性稳定的原子中的任一者，诸如氟、氯、溴和碘。
[0064]
当未指定取代基的数量(例如，卤代烷基)时，可存在一个或多个取代基。例如，“卤
代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。又如，“c1至c3烷氧基苯基”可包括相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团中的一个或多个。
[0065]
如本文所用，除非另外指明，否则任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写符合它们的常见用法、公认的缩写、或iupac-iub生物化学命名委员会(参见，biochem.11：942-944(1972))。
[0066]
术语“药学上可接受的盐”是指不会对其施用到的生物体引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中，该盐为化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸(诸如，氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸反应来获得。药物盐还可通过使化合物与有机酸诸如脂族或芳族羧酸或磺酸(例如，甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得，诸如铵盐、碱金属盐(诸如，钠或钾盐)、碱土金属盐(诸如，钙或镁盐)、有机碱(诸如，二环己基胺、n-甲基-d-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、c
1-c7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐以及与氨基酸(诸如，精氨酸和赖氨酸)反应形成的盐。
[0067]
对于本技术中尤其是所附权利要求书中所用的术语和短语及其变型，除非另有明确说明，否则应理解为开放式的而非限制性的。对于前述示例，术语“包括”应被理解为“包括但不受限制”、“包括但不限于”等；如本文所用，术语“包括”与“包含”、“含有”或“被表征为”同义且是包容性的或开放式的，并且不排除另外的未列出的元素或方法步骤；术语“具有”应解释为“至少具有”；术语“包括”应解释为“包括但不限于”；术语“示例”用于提供所讨论的项目的示例性实例，而不是其详尽的或限制性的列表。此外，术语“包括”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语“包括”意指化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但也可包括另外的特征或组分。
[0068]
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见，可在本文中明确地表述各种单数/复数置换。不定冠词“一个”或“一种”不排除多个。
[0069]
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未明确地指出绝对立体化学，则每个中心可独立地为(r)构型或(s)构型或它们的混合物。因此，本文所提供的化合物可为对映体纯的对映体富集的外消旋混合物或非对映体纯的非对映体富集的立体异构混合物。此外，应当理解，在本文所述的具有生成可被定义为e或z的几何异构体的一个或多个双键的任何化合物中，每个双键可独立地为e或z或它们的混合物。同样，应当理解，在所述的任何化合物中，也旨在包括所有互变异构形式。
[0070]
应当理解，在本文所公开的化合物具有未满价化合价的情况下，用氢或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))来补满。
[0071]
应当理解，本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可得到因代谢稳定性提高而得到的某些治疗优势，诸如例如，体内半衰期增大或者剂量需求降低。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处，氢原子可为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文中另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
[0072]
对于所提供的范围值，应当理解，上限和下限以及范围的上限和下限之间的每个居间值均涵盖在实施方案内。
[0073]
化合物
[0074]
本文所公开的一些实施方案涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0075][0076]
其中：n可为0或1；z1可为-c(＝o)-、-nh-c(＝o)-、-o-c(＝o)-、-och2c(＝o)-、-ch＝chc(＝o)-或-ch(cf3)-；r1可选自任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)；r2可选自-c(＝o)nr
10r11
、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的环烷基(c
1-4
烷基)、任选地取代的环烯基(c
1-4
烷基)、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)；r3可选自氢、未取代的c
1-4
烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)；或r2和r3可连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成任选地取代的6、7或8元单环杂环基或任选地取代的9至14元螺环杂环基；r4和r5可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基、未取代的c
1-4
卤代烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)；r6和r7可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基、未取代的c
1-4
卤代烷基、任选地取代的c
3-4
环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)；或r4和r5可连同r4和r5所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环c
3-6
环烷基或任选地取代的3至6元单环杂环基；或r6和r7可连同r6和r7所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环c
3-6
环烷基或任选地取代的3至6元单环杂环基；或r4和r6可连同r4和r6各自所附接的碳合在一起形成任选地单环c
5-7
环烷基或任选地取代的5至7元单环杂环基；或r5和r7可连同r5和r7各自所附接的碳合在一起形成任选地单环c
5-7
环烷基或任选地取代的5至7元单环杂环基；r8和r9可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基、未取代的c
1-4
卤代烷基；或r8和r9连同r8和r9所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环c
3-4
环烷基、任选地取代的氧杂环丁烷或任选地取代的硫杂环丁烷；并且r
10
和r
11
可独立地选自氢、任选地取代的c
1-4
烷基、任选地取代的c
2-6
烯基、任选地取代的c
2-6
炔基、任选地取代的c
3-8
环烷基、任选地取代的c
3-8
环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)；或r
10
和r
11
可连同r
10
和r
11
所附接的氮合在一起形成任选地取代的4至8元单环杂环基或任选地取代的7至12元双环
杂环基。
[0077]
如本文所提供，各种基团可附接到式(i)所示的5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-3(2h)-酮的哌嗪环上。在一些实施方案中，n可为0；并且r1可选自任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)，使得式(i)及其药学上可接受的盐可为式(ia)或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，n可为1；z1可为-c(＝o)-、-nh-c(＝o)-或-o-c(＝o)-；并且r1可选自任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)。如下所示，当z1为-c(＝o)-、-nh-c(＝o)-或-o-c(＝o)-时，式(i)可分别为式(ib)、(ic)或(id)、或其药学上可接受的盐。在另外的实施方案中，当n可为1；并且z1为-och2c(＝o)-或-ch＝chc(＝o)-时，式(i)可分别为式(ie)和(if)。在另外的实施方案中，当n可为1；并且z1为-c(cf3)-时，式(i)可为式(ig)。在一些实施方案中，n可为0；并且r1可为其中环a1可为任选地取代的双环杂芳基或任选地取代的双环杂环基，使得式(i)及其药学上可接受的盐可为式(ih)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，r2和r3可连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成任选地取代的6、7或8元单环杂环基或任选地取代的9至14元螺环杂环基，以形成式(ii)的化合物。
[0078]
[0079][0080]
对于r1可存在各种环状部分。在一些实施方案中，r1可为碳环部分，例如任选地取代的芳基。例如，r1可为任选地取代的苯基。在一些实施方案中，r1可为未取代的苯基。在其他实施方案中，r1可为取代的苯基。当r1为取代的苯基，该苯基可为单取代的。该单取代的苯基可为对位取代的苯基、间位取代的苯基或邻位取代的苯基。该取代的苯基可被多个部分取代，诸如2次、3次或多于3次。例如，r1的取代苯基可为二取代的(诸如间位和对位取代的苯基)。当存在多于一个部分时，这些部分可为相同的或不同的部分可为不同的。
[0081]
如本文所述，r1可为环状部分，包括在环中可包括一个或多个杂原子的环状部分。在一些实施方案中，r1可为任选地取代的杂芳基。该杂芳基可为单环的或双环的。在一些实施方案中，r1可为未取代的或取代的单环杂芳基。例如，r1可为5元或6元单环杂芳基。在其他实施方案中，r1可为未取代的或取代的双环杂芳基。该双环杂芳基可为9元或10元杂芳基。该杂芳基可包括一个或多个杂原子，诸如n(氮)、o(氧)和/或s(硫)。在一些实施方案中，r1可为任选地取代的杂环基。该杂环基可为单环杂环基或双环杂环基。在一些实施方案中，r1可为未取代的或取代的单环杂环基，诸如5元或6元单环杂环基。在其他实施方案中，r1可为未取代的或取代的双环杂环基，包括9元或10元杂环基。杂环基中可存在的杂原子的数量和类型可变化。例如，r1的杂环基中可存在1、2、3或多于3个杂原子，诸如n(氮)、o(氧)和/或s(硫)。
[0082]
在一些实施方案中，n可为0；并且r1可为其中环a1可为任选地取代的双环杂芳基。在其他实施方案中，r1可为其中环a1可为任选地取代的双环杂环基。在一些实施方案中，环a1可为任选地取代的含氮9元双环杂芳基。在其他实施方案中，环a1可为任选地取代的含氮10元双环杂芳基。在另外的实施方案中，环a1可为任选地取代的含
ochclf、-och2cl、-ochcl2、-occl3、-och2chf2、-och2ch2f、-och2cf3、-och2chclf、-och2ch2cl、-och2chcl2、-och2ccl3、-och(ch3)cf3、-och(ch3)chf2、-oc(ch3)2cf3、-oc(ch3)2chf2、-o(卤代基取代的环丙基)和-o(卤代基取代的环丁基))、未取代的酰基(例如，-c(＝o)-c
1-4
烷基)、未取代的c-酰氨基(诸如-c(＝o)nh2和-c(＝o)nh-c
1-4
烷基)、未取代的磺酰基(诸如-s(＝o)
2-c
1-4
烷基)、未取代的氨基、单取代胺(例如，单烷基取代的胺)和二取代胺(诸如二烷基取代的胺)。在一些实施方案中，r1可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素(诸如f、cl和/或br)、氰基和未取代的c
1-6
烷基(诸如甲基)。
[0086]
存在于取代的r1基团上的取代基的数量可变化。在一些实施方案中，r1被1个取代基取代。在其他实施方案中，r1被2个取代基取代。在另外的实施方案中，r1被3个取代基取代。
[0087]
示例性r1基团包括但不限于下列：
[0088]088]
其中这些部分中的每个部分可为未取代的或取代的。
[0089]
如本文所述，r2可为酰氨基或环状基团。在一些实施方案中，r2可为-c(＝o)nr
10r11
。在一些实施方案中，r
10
可为氢。在其他实施方案中，r
10
可为未取代的c
1-4
烷基。在另外的实施方案中，r
10
可为取代的c
1-4
烷基。例如，r
10
可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
[0090]
在一些实施方案中，r
11
可为氢。在其他实施方案中，r
11
可为未取代的c
1-8
烷基，包
括未取代的c
1-4
烷基。在另外的实施方案中，r
11
可为取代的c
1-8
烷基，包括取代的c
1-4
烷基。该未取代的或取代的c
1-8
烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(支链或直链)、己基(支链或直链)、庚基(支链或直链)和辛基(支链或直链)。在另外的实施方案中，r
11
可为任选地取代的c
2-6
烯基。在一些实施方案中，r
11
可为任选地取代的c
2-6
炔基。当r
11
的烷基为取代的时，该烷基可被环状基团诸如未取代或取代的c
3-6
环烷基取代。例如，r
11
可为-ch2(环丙基)、-ch(ch3)(环丙基)、-ch2(环丁基)、-ch(ch3)(环丁基)、-ch2(环戊基)、-ch(ch3)(环戊基)、-ch2(环己基)或-ch(ch3)(环己基)。
[0091]
如本文所述，r
11
可为各种碳环、杂芳基或杂环基团。在一些实施方案中，r
11
可为任选地取代的c
3-8
环烷基。在其他实施方案中，r
11
可为任选地取代的c
3-10
环烯基。任选地取代的c
3-8
环烷基和任选地取代的c
3-10
环烯基可为单环的或双环的(包括稠合双环)。在一些实施方案中，r
11
可为任选地取代的芳基。例如，r
11
可为未取代的或取代的苯基。在另外的实施方案中，r
11
可为任选地取代的杂芳基。r
11
的杂芳基可为任选地取代的单环杂芳基(诸如任选地取代的5或6元单环杂芳基)或任选地取代的双环杂芳基(例如，任选地取代的9或10元双环杂芳基)。在一些实施方案中，r
11
可为任选地取代的杂环基。
[0092]
对于r
11
，多种环状基团可经由c
1-4
烷基连接基连接。在一些实施方案中，r
11
可为任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)。例如，r
11
可为未取代的或取代的苄基、未取代的或取代的-ch(ch3)(苯基)、未取代的或取代的-c(ch3)2(苯基)或未取代的或取代的-c(螺连接的环丙基)(苯基)。又如，r
11
可为未取代的或取代的-ch2ch
2-苯基。在其他实施方案中，r
11
可为任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)。在另外的实施方案中，r
11
可为任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)。任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)的杂芳基可为任选地取代的单环杂芳基(诸如5或6元杂芳基)或任选地取代的双环杂芳基(诸如9-或10元杂芳基)。任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和/或任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)的(c
1-4
烷基)连接基可为取代的，使得连接基可为-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch2ch2ch
2-或-ch2ch2ch2ch
2-。如下文所提供，任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和/或任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)的(c
1-4
烷基)连接基可为取代的。
[0093]
各种杂芳基可存在于r
11
的任选地取代的杂芳基和/或任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)中，诸如吡啶、咪唑、噁唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、喹喔啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并咪唑、吲唑和苯并[1，2，5]噁二唑，其中前述部分中的每个部分可为未取代的或取代的。r
11
基团的其他示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、基、环己基、其中前述部分中的每个部分可为未取代的或取代的。
[0094]
当r
11
为取代的时可存在多种基团。例如，针对“任选地取代的”列出的基团中的任
一者可连同本文提供的那些基团中的任一者一起存在于取代的r
11
基团上。在一些实施方案中，r
11
可被一个或多个选自以下的部分取代：卤素(诸如f、cl和br)、氰基、未取代的c
1-4
烷基(诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基)、未取代的c
3-6
环烷基、未取代的c
1-4
烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-o-(环丙基)、-o-(环丁基)和-o-(氧杂环丁烷))、未取代的c
1-4
羟基烷基(例如，-ch2oh和-c(ch3)2oh)、未取代的c
1-4
烷氧基烷基(例如，-ch2och3)、未取代的c
1-4
卤代烷基(诸如-chf2、-ch2f、-cf3、-chclf、-ch2cl、-chcl2、-ccl3、-ch2chf2、-ch2ch2f、-ch2cf3、-ch2chclf、-ch2ch2cl、-ch2chcl2、-ch2ccl3、-ch(ch3)cf3、-ch(ch3)chf2、-c(ch3)2cf3和-c(ch3)2chf2)、未取代的c
1-4
卤代烷氧基(例如，-ochf2、-och2f、-ocf3、-ochclf、-och2cl、-ochcl2、-occl3、-och2chf2、-och2ch2f、-och2cf3、-och2chclf、-och2ch2cl、-och2chcl2、-och2ccl3、-och(ch3)cf3、-och(ch3)chf2、-o(卤代基取代的环丙基)和-o(卤代基取代的环丁基))、未取代的酰基(例如，-c(＝o)h和-c(＝o)ch3)、未取代的c-羧基(诸如-c(＝o)oh和-c(＝o)och3)、未取代的c-酰氨基(例如，-c(＝o)nh2和-c(＝o)nh-c
1-4
烷基)、未取代的c-羧基(c
1-3
烷基)(诸如-ch2c(＝o)oh、-ch2c(＝o)och3和-ch2c(＝o)och2ch3)、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-(未取代的c-羧基)(诸如-och
2-c(＝o)oh、-och
2-c(＝o)och3和-och
2-c(＝o)och2ch3)、未取代的c-酰氨基(c
1-3
烷基)(例如，-ch2c(＝o)nh2)、-o-(c
1-3
烷基)-o-(未取代的c-酰氨基)(诸如-o-(未取代的c
1-4
烷基)-nh2(例如，-och
2-c(＝o)nh2、-och(ch3)-c(＝o)nh2和-oc(ch3)
2-c(＝o)nh2)、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-nh(未取代的c
1-4
烷基)(例如，-och
2-c(＝o)nh(ch3)、-och(ch3)-c(＝o)nh(ch3)和-oc(ch3)
2-c(＝o)nh(ch3))、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-n(未取代的c
1-4
烷基)2(例如，-och
2-c(＝o)n(ch3)2)、-och(ch3)
2-c(＝o)n(ch3)2)和-oc(ch3)
2-c(＝o)n(ch3)2))、未取代的-o-(未取代的c
1-4
烷基)-cn(例如，-och2cn)、未取代的磺酰基(诸如-s(＝o)2(未取代的c
1-4
烷基)、未取代的、卤素取代的或未取代的c
1-4
烷基取代的单环5-6元杂芳基(诸如未取代的或氟取代的单环5-6元含氮杂芳基(例如，吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、1，2，4-三嗪、吡唑、咪唑、1，2，4-三唑、1，2，3-三唑、噁唑、1，2，4-噁二唑和1，3，4-噁二唑)))、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)(诸如任选地取代的苄基)和未取代的、卤素取代的或未取代的c
1-4
烷基单环5-6元杂环基(诸如氧杂环丁烷、氮杂环丁烷和吡咯烷)。
[0095]
可存在于取代的r
11
上的部分的数量可变化。r
11
基团可为单取代的。在其他情况下，r
11
基团可被多于一个部分(诸如两个部分)取代，其中这些部分可相同或不同。在一些实施方案中，r
11
可被一个或多个选自以下的部分取代：未取代的卤素、c
1-4
烷氧基和未取代或氟取代的单环5-6元含氮杂芳基，包括本文所述的那些。
[0096]
此外，如本文所提供，任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)的低级亚烷基连接基可为取代的。可存在于低级亚烷基连接基上的示例性部分包括但不限于未取代的c
1-4
烷基(例如，-ch3、-(ch3)2、-ch2ch3和-ch(ch3)2)、未取代的c
3-4
环烷基(未取代的环丙基和未取代的环丁基)、未取代的c
1-4
卤代烷基(诸如-chf2和-cf3)、未取代的c
1-4
羟基烷基(诸如-ch2oh)、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2，和/或通过用环烷基基团替代同一碳上的两个氢。取决于低级亚烷基连接基上存在的基团，可存在立构中心。在一些实施方案中，立构中心可为(r)-构型。在其他实施方案中，立构中心可为(s)-构型。在一些实施方案中，取代的低级亚烷基连接基可选自-ch(ch3)-、-c(ch3)
2-、-ch(ch2ch3)-、-c(ch2ch3)
2-、-ch(ch(ch3)2)-、-c(ch(ch3)2)
2-、-ch(环丙基)-、-ch(环丁
基)-、-ch(ch2oh)-、-ch(c(＝o)oh)-和
[0097]
在一些实施方案中，r
10
可为氢；并且r
11
可为具有未取代的或取代的亚甲基连接基(例如，-ch
2-和-ch(ch3)-)的未取代的或取代的苄基。在其他实施方案中，r
10
可为氢；并且r
11
可为未取代的或取代的单环杂芳基，诸如未取代的或取代的5至6元含氮杂芳基。在其他实施方案中，r
10
可为氢；并且r
11
可为未取代的或取代的双环杂芳基，例如未取代的或取代的9至10元含氮杂芳基。本文提供了r
11
的合适杂芳基的示例，并且包括吡啶、咪唑、噁唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、喹喔啉、苯并噁唑、苯并咪唑、吲唑和苯并[1，2，5]噁二唑。
[0098]
在一些实施方案中，r
10
和r
11
可连同r
10
和r
11
所附接的氮合在一起形成任选地取代的4至8元单环杂环基。在其他实施方案中，r
10
和r
11
可连同r
10
和r
11
所附接的氮合在一起形成任选地取代的7至12元双环杂环基。4至8元单环杂环基和/或7至12元双环杂环基可包括一个或多个环氮。
[0099]
对于r2可存在多种饱和的和不饱和的环状基团。在一些实施方案中，r2可为任选地取代的环烷基。在其他实施方案中，r2可为任选地取代的环烯基。例如，r2可为未取代的单环c
6-8
环烷基、取代的单环c
6-8
环烷基、未取代的单环c
6-8
环烯基或取代的单环c
6-8
环烯基。在另外的实施方案中，r2可为任选地取代的芳基。任选地取代的芳基可为任选地取代的苯基或任选地取代的萘基。在另外的实施方案中，r2可为任选地取代的杂芳基。示例性杂芳基包括任选地取代的单环杂芳基(诸如5和6元杂芳基)和任选地取代的双环杂芳基(诸如9和10元杂芳基)。在一些实施方案中，r2可为任选地取代的杂环基。对于r2合适的杂环基包括但不限于任选地取代的单环杂环基(例如，5和6元杂环基)和任选地取代的双环杂环基(例如，9和10元杂环基)。
[0100]
对于r2，环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和/或杂环基可经由c
1-4
烷基连接基连接。在一些实施方案中，r2可为任选地取代的环烷基(c
1-4
烷基)。在其他实施方案中，r2可为任选地取代的环烯基(c
1-4
烷基)。任选地取代的环烷基(c
1-4
烷基)的环烷基部分可为未取代的单环c
6-8
环烷基或取代的单环c
6-8
环烷基，并且任选地取代的环烯基(c
1-4
烷基)的环烯基部分可为未取代的单环c
6-8
环烯基或取代的单环c
6-8
环烯基。在另外的实施方案中，r2可为任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)。例如，r2可为任选地取代的苄基。在一些实施方案中，r2可为任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)。在其他实施方案中，r2可为任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)。任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)的杂芳基可为取代的或未取代的和/或单环的或双环的。在一些实施方案中，r2可为任选地取代的5元单环杂芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的6元单环杂芳基(c
1-4
烷基)、9元双环杂芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的10元双环杂芳基(c
1-4
烷基)。同样，任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)的杂环基可为取代的或未取代的和/或单环的或双环的。在其他实施方案中，r2可为任选地取代的5元单环杂环基(c
1-4
烷基)、任选地取代的6元单环杂环基(c
1-4
烷基)、9元双环杂环基(c
1-4
烷基)、任选地取代的10元双环杂环基(c
1-4
烷基)。
[0101]
对于r2，任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和/或任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)可在环中包括至少一个氮。在一些实施方案中，对于r2，任选地取代的环烷基(c
1-4
烷基)、任选地取代的环烯基(c
1-4
烷基)、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和/或任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)的c
1-4
烷基部分可为-ch
2-。
[0102]
合适的r2基团的示例包括但不限于未取代的或取代的噁唑、未取代的或取代的咪唑、未取代的或取代的异噁唑、未取代的或取代的吡啶、未取代的或取代的嘧啶、未取代的或取代的吡唑、未取代的或取代的吡嗪、未取代的或取代的哒嗪、未取代的或取代的噻唑、未取代的或取代的噁二唑(包括未取代的或取代的1，3，4-噁二唑和未取代的或取代的1，2，4-噁二唑)。合适的r2基团的另外示例包括但不限于未取代的或取代的苯并呋喃、未取代的或取代的苯并噻吩、未取代的或取代的吲哚和未取代的或取代的吲唑。
[0103]
合适的r2基团包括下列：
[0104][0104]
其中前述环中的每个环可为未取代的或取代的；并且当为取代的时，一个或多个氢(包括与所示氮附接的氢)可被针对“任选地取代的”所列举的取代基和本文提供的那些中的任一者替代。在一些实施方案中，合适的r2基团的前述示例中的每一者可被一个或多个在以下段落中提供的取代基取代。
[0105]
如本文所提供，r2可为未取代的或取代的。当为取代的时，r2可被取代1次、2次或3次或更多次。在一些实施方案中，r2可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤素(例如，f、cl和br)、氰基、未取代的c
1-6
烷基(诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链或支链)和己基(直链或支链)、未取代的c
1-6
卤代烷基(例如，-chf2、-ch2f、-cf3、-chclf、-ch2cl、-chcl2、-ccl3、-ch2chf2、-ch2ch2f、-ch2cf3、-ch2chclf、-ch2ch2cl、-ch2chcl2、-ch2ccl3、-ch(ch3)cf3、-ch(ch3)chf2、-c(ch3)2cf3和-c(ch3)2chf2)、未取代的c
1-6
烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-o-(环丙基)、-o-(环丁基)和-o-(氧杂环丁烷))、未取代的c
1-6
卤代烷氧基(例如，-ochf2、-och2f、-ocf3、-ochclf、-och2cl、-ochcl2、-occl3、-och2chf2、-och2ch2f、-och2cf3、-och2chclf、-och2ch2cl、-och2chcl2、-och2ccl3、-och(ch3)cf3、-och(ch3)chf2、-oc(ch3)2cf3、-oc(ch3)2chf2、-o(卤代基取代的环丙基)和-o(卤代基取代的环丁基))、任选地取代的芳基(例如，任选地取代的苯基)、任选地取代的杂芳基(诸如任选地取代的单环杂芳基，包括5元和6元单环杂芳基)、任选地取代的杂环基(诸如任选地取代的单环杂芳基，包括4元、5元和6元单环杂环基)、任选地取代的芳基(c
1-3
烷基)(例如，任选地取代的苄基)、任选地取代的杂芳基(c
1-3
烷基)(诸如任选地取代的单环杂芳基(c
1-3
烷基)，包括任选地取代的5元杂芳基(c
1-3
烷基)和任选地取代的6元单环杂芳基(c
1-3
烷基))、任选地取代的杂环基(c
1-3
烷基)(诸如任选地取代的单环杂环基(c
1-3
烷基)，包括任选地取代的5元杂环基(c
1-3
烷基)
和任选地取代的6元单环杂环基(c
1-3
烷基))、未取代的c
1-6
烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基)、未取代的酰基(诸如-c(＝o)-c
1-4
烷基)、未取代的s-亚磺酰氨基(诸如-s(＝o)2nh2或-s(＝o)2nh-(c
1-4
烷基))、未取代的c-酰氨基(诸如-c(＝o)nh2和-c(＝o)nh-c
1-4
烷基)、未取代的磺酰基(诸如-s(＝o)
2-c
1-4
烷基)、未取代的氨基、单取代胺(例如，单烷基取代的胺)和二取代胺(例如，二烷基取代的胺)。在一些实施方案中，包括先前段落的那些，r2可被未取代的或取代的苯基或者未取代的或取代的苄基取代。例如，r2可为5至6元单环含氮杂芳基，包括噁唑、咪唑、异噁唑、吡啶、嘧啶、吡唑、吡嗪和哒嗪，并且被未取代的或取代的苯基或者未取代的或取代的苄基取代。
[0106]
在一些实施方案中，r3可为氢。在其他实施方案中，r3可为未取代的c
1-4
烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。此外，对于r3可存在各种环状部分。r3的环状部分可为饱和碳环基或不饱和碳环基。在一些实施方案中，r3可为任选地取代的环烷基。任选地取代的环烷基可为单环的或双环的。例如，r3可为任选地取代的单环c
3-4
环烷基或任选地取代的单环c
5-8
环烷基。在其他实施方案中，r3可为任选地取代的环烯基，诸如任选地取代的单环c
5-8
环烯基和任选地取代的双环环烯基。在另外的实施方案中，r3可为任选地取代的芳基。示例性任选地取代的芳基包括但不限于未取代的苯基、单取代的苯基(诸如对位取代的苯基、间位取代的苯基和邻位取代的苯基)、二取代的苯基(例如，2，3-二取代的苯基、2，4-二取代的苯基和3，4-二取代的苯基)和三取代的苯基。
[0107]
对于r3可存在的环状基团可包括杂原子。在一些实施方案中，r3可为任选地取代的杂芳基。杂芳基可为单环的或双环的杂芳基。例如，r3可为任选地取代的5元单环杂芳基、任选地取代的6元单环杂芳基、任选地取代的9元双环杂芳基或任选地取代的10元双环杂芳基。在其他实施方案中，r3可为任选地取代的杂环基。r3的杂环基可为任选地取代的单环杂环基(诸如5元或6元杂环基)或任选地取代的双环杂环基(诸如9元或10元杂环基)。
[0108]
对于r3，多种环状基团可经由c
1-4
烷基连接基连接。在一些实施方案中，r3可为任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)，例如任选地取代的苄基和任选地取代的-(ch2)
2-苯基。在其他实施方案中，r3可为任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)。在另外的实施方案中，r3可为任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)。如本文所述，杂芳基和杂环基可为单环的或双环的。可经由c
1-4
烷基连接基连接的示例性r3基团包括但不限于任选地取代的5元单环杂芳基、任选地取代的6元单环杂芳基、任选地取代的9元双环杂芳基、任选地取代的10元双环杂芳基、任选地取代的5元单环杂环基、任选地取代的6元单环杂环基、任选地取代的9元双环杂环基和任选地取代的10元双环杂环基。在一些实施方案中，c
1-4
烷基连接基可为-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch2ch2ch
2-或-ch2ch2ch2ch
2-。
[0109]
r3的示例包括-h、-ch3、未取代的或取代的环丙基、未取代的或取代的环丁基、未取代的或取代的环戊基、未取代的或取代的环己基、未取代的或取代的未取代的或取代的苄基、未取代的或取代的-(ch2)2(未取代的或取代的苯基)、未取代的或取代的吡啶
(例如，未取代的或取代的)、未取代的或取代的嘧啶(诸如未取代的或取代的)、未取代的或取代的苯并呋喃(诸如未取代的或取代的)、未取代的或取代的苯并噻吩(例如，未取代的或取代的)、未取代的或取代的苯并噁唑(例如，未取代的或取代的)、未取代的或取代的吲哚(诸如未取代的或取代的)、未取代的或取代的吲唑(例如，未取代的或取代的和未取代的或取代的、未取代的或取代的苯并[1，2，5]噁二唑(诸如未取代的或取代的)、未取代的或取代的未取代的或取代的、未取代的或取代的和未取代的或取代的
[0110]
当r3基团为取代的时，可存在多种取代基。在一些实施方案中，r3可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤素(诸如f、cl和/或br)、氰基、未取代的c
1-6
烷基(诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链或支链)和己基(直链或支链))、任选地取代的芳基(例如，任选地取代的苯基)、任选地取代的杂芳基(诸如任选地取代的单环杂芳基，包括5元和6元单环杂芳基(例如，未取代的或取代的吡唑、未取代的或取代的咪唑、未取代的或取代的1，2，3-三唑、未取代的或取代的1，2，4-三唑和未取代的或取代的吡啶))、任选地取代的杂环基(诸如任选地取代的单环杂芳基，包括4元、5元和6元单环杂环基(例如，未取代的或取代的氮杂环丁烷(例如，元单环杂环基(例如，未取代的或取代的氮杂环丁烷(例如，)、未取代
的或取代的氮杂环丁酮、未取代的或取代的吡咯烷胺(例如，)、未取代的或取代的吡咯烷酮和未取代的或取代的吗啉)、任选地取代的芳基(c
1-3
烷基)(例如，任选地取代的苄基)、任选地取代的杂芳基(c
1-3
烷基)(诸如任选地取代的单环杂芳基(c
1-3
烷基)，包括任选地取代的5元杂芳基(c
1-3
烷基)和任选地取代的6元单环杂芳基(c
1-3
烷基))、任选地取代的杂环基(c
1-3
烷基)(诸如任选地取代的单环杂环基(c
1-3
烷基)，包括任选地取代的5元杂环基(c
1-3
烷基)和任选地取代的6元单环杂环基(c
1-3
烷基))、未取代的c
1-6
卤代烷基(例如，-chf2、-ch2f、-cf3、-chclf、-ch2cl、-chcl2、-ccl3、-ch2chf2、-ch2ch2f、-ch2cf3、-ch2chclf、-ch2ch2cl、-ch2chcl2、-ch2ccl3、-ch(ch3)cf3、-ch(ch3)chf2、-c(ch3)2cf3和-c(ch3)2chf2)、未取代的c
1-6
烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-o-(环丙基)、-o-(环丁基)和-o-(氧杂环丁烷))、未取代的c
1-6
卤代烷氧基(例如，-ochf2、-och2f、-ocf3、-ochclf、-och2cl、-ochcl2、-occl3、-och2chf2、-och2ch2f、-och2cf3、-och2chclf、-och2ch2cl、-och2chcl2、-och2ccl3、-och(ch3)cf3、-och(ch3)chf2、-oc(ch3)2cf3、-oc(ch3)2chf2、-o(卤代基取代的环丙基)和-o(卤代基取代的环丁基))、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-oh(例如，-o(ch2)2oh)、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-(未取代的烷氧基)(诸如-o(ch2)2och3)、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-(未取代的c-羧基)(诸如-och
2-c(＝o)oh、-och
2-c(＝o)och3和-och
2-c(＝o)och2ch3)、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-nh2(诸如-och
2-c(＝o)nh2、-oc(ch3)-c(＝o)nh2和-oc(ch3)
2-c(＝o)nh2)、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-nh(未取代的c
1-4
烷基)(诸如-och
2-c(＝o)nh(ch3)、-oc(ch3)-c(＝o)nh(ch3)和-oc(ch3)
2-c(＝o)nh(ch3))、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-n(未取代的c
1-4
烷基)2(诸如-och
2-c(＝o)n(ch3)2、-oc(ch3)-c(＝o)n(ch3)2和-oc(ch3)
2-c(＝o)n(ch3)2)、未取代的-o-(未取代的c
1-4
烷基)-cn(例如，-och2cn)、未取代的酰基(诸如-c(＝o)-c
1-4
烷基)、未取代的c-酰氨基(诸如-c(＝o)nh2和-c(＝o)nh-c
1-4
烷基)、未取代的亚氧硫基(例如，-s(c
1-4
烷基)(例如，-sch3))、未取代的磺酰基(诸如-s(＝o)
2-c
1-4
烷基)、未取代的s-亚磺酰氨基(诸如-s(＝o)2nh2和-s(＝o)2nh-c
1-4
烷基)、未取代的氨基、单取代胺(例如，单烷基取代的胺)和二取代胺(例如，二烷基取代的胺)。在一些实施方案中，r3可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素(诸如f、cl和/或br)、氰基、未取代的c
1-6
烷基、任选地取代的5元和6元单环杂芳基、任选地取代的4元、5元和6元单环杂环基、未取代的c
1-6
卤代烷基、未取代的c
1-6
烷氧基、未取代的c
1-6
卤代烷氧基、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-oh、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-(未取代的烷氧基)、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-(未取代的c-羧基)、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-nh2、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-nh(未取代的c
1-4
烷基)、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-n(未取代的c
1-4
烷基)2、未取代的-o-(未取代的c
1-4
烷基)-cn、未取代的c-酰氨基、未取代的亚氧硫基、未取代的磺酰基、未取代的s-亚磺酰氨基、未取代的氨基、单烷基取代的胺和二烷基取代的胺。在一些实施方案中，r3可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：未取代的c
1-6
烷氧基、任选地取代的5元和6元单环杂芳基和任选地取代的4元、5元和6元单环杂环基。
[0111]
当r3基团为取代的时，存在于r3基团上的取代基的数量可变化。例如，r3基团可被单取代。另选地，r3基团可被两个或多个取代基取代，其中每个取代基可独立地选择。在一
些实施方案中，本文提供的r3基团可被未取代的c
1-4
烷氧基取代。在一些实施方案中，本文提供的r3基团可被未取代的或取代的5元和6元单环杂芳基取代。例如，本文提供的r3基团可被未取代的吡唑、未取代的咪唑、未取代的1，2，3-三唑、未取代的1，2，4-三唑或未取代的吡啶取代。
[0112]
第三环可通过将r2和r3合在一起形成。在一些实施方案中，r2和r3可连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成任选地取代的6元单环杂环基。在其他实施方案中，r2和r3可连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成任选地取代的7元单环杂环基。在另外的实施方案中，r2和r3可连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成任选地取代的8元单环杂环基。由r2和r3合在一起形成的6元、7元和/或8元杂环基包括一个或多个环氮并附接有一个或多个氧代基团。例如，r2和r3可连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成下列，其中“ ”指示与r3的氮的附接点，并且“*”指示与r2的碳的附接点：
[0113]
其中前述环中的每个环可为未取代的或取代的；并且当为取代的时，一个或多个氢(包括与所示氮附接的氢)可被针对“任选地取代的”所列举的取代基和本文提供的那些中的任一者替代，和/或单个碳上的2个氢可合在一起形成未取代的3或4元单环烷基或未取代的3或4元单环杂环基(诸如未取代的或取代的氧杂环丁烷、未取代的或取代的硫杂环丁烷和未取代的或取代的氮杂环丁烷)。当氮上的氢被替代时，由r2和r3合在一起形成的6元、7元和/或8元杂环基包括一个或多个环氮并附接有一个或多个氧代基团，可具有以下结构：其中这些环中的每个环可被进一步取代；并且r
11a
可选自本文相对于r
11
描述的那些基团。当r
11a
不为氢时，r
11a
可为未取代的或取代的c
1-4
烷基或者未取代的或取代的芳基(c
1-4
烷基)(诸如未取代的或取代的苄基)，其中该取代的c
1-4
烷基可被未取代的或取代的c
3-6
环烷基取代。
[0114]
在一些实施方案中，由r2和r3连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成的6、7或8元单环杂环基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氘、卤素(例如，f、cl和br)、羟基、羟基(c
1-5
烷基)、氰基、未取代的c
1-6
烷基(诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链或支链)和己基(直链或支链))、未取代的c
1-6
卤代烷基(例如，-chf2、-ch2f、-cf3、-chclf、-ch2cl、-chcl2、-ccl3、-ch2chf2、-ch2ch2f、-ch2cf3、-ch2chclf、-ch2ch2cl、-ch2chcl2、-ch2ccl3、-ch(ch3)cf3、-ch(ch3)chf2、-c(ch3)2cf3和-c(ch3)2chf2)、未取代的c
1-6
烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基)、未取代的酰基(诸如-c(＝o)-c
1-4
烷基)、未取代的c-酰氨基(诸如-c(＝o)nh2和-c(＝o)nh-c
1-4
烷基)、未取代的磺酰基(例如，-s(＝o)
2-c
1-4
烷基)、任选地取代的c
3-6
环烷基(c
1-3
)烷基(诸如-ch
2-环丙基)、任选地取代的芳基(诸如任选地取代的苯基)、
任选地取代的芳基(c
1-3
)烷基(诸如任选地取代的苄基)、任选地取代的杂芳基(c
1-3
)烷基(诸如任选地取代的单环杂芳基(c
1-3
烷基)，包括任选地取代的5元杂芳基(c
1-3
烷基)和任选地取代的6元单环杂芳基(c
1-3
烷基))、任选地取代的杂环基(c
1-3
)烷基(诸如任选地取代的单环杂环基(c
1-3
烷基)，包括任选地取代的5元杂环基(c
1-3
烷基)和任选地取代的6元单环杂环基(c
1-3
烷基))、未取代的氨基、单取代胺(诸如单烷基取代的胺)和二取代胺(诸如二烷基取代的胺)。在一些实施方案中，由r2和r3连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成的6、7或8元单环杂环基可为单取代的。在其他实施方案中，由r2和r3连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成的6、7或8元单环杂环基可为未取代的。
[0115][0115]
其中前述环中的每个环可为未取代的或取代的；并且当为取代的时，一个或多个氢(包括与所示氮附接的氢)可被针对“任选地取代的”所列举的取代基和本文提供的那些中的任一者替代。当氮上的氢被式(ij)、(ik)和(im)替代时，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐可分别为
其中r
11a
可选自本文相对于r
11
描述的那些基团。在一些实施方案中，包括本段的那些，由r2和r3合在一起形成的6元、7元和/或8元杂环基可为未取代的。在其他实施方案中，包括本段的那些，由r2和r3合在一起形成的6元、7元和/或8元杂环基可被独立地选自以下的部分取代1次、2次或3次：卤素、未取代的c
1-4
烷基、未取代的c
2-4
烯基、羟基、未取代的c
1-4
烷氧基、未取代的c
1-4
羟基烷基、未取代的c
3-6
环烷基(c
1-3
)烷基(诸如-ch
2-环丙基)和未取代的或取代的芳基(c1烷基)(例如，未取代的苄基、-ch(ch3)-苯基和甲氧基取代的苄基)。在式(ij)、(ik)和/或(im)的一些实施方案中，n可为0，使得r1可直接附接到杂环环上。在式(ij)、(ik)和/或(im)的其他实施方案中，n可为1，并且z1可为-c(＝o)-。在式(ij)、(ik)和/或(im)的另外的实施方案中，n可为1，并且z1可为-nh-c(＝o)-。在式(ij)、(ik)和/或(im)的另外的实施方案中，n可为1，并且z1可为-o-c(＝o)-。当r
11a
不为氢时，在一些实施方案中，r
11a
可为未取代的或取代的c
1-4
烷基或者未取代的或取代的芳基(c
1-4
烷基)(诸如未取代的或取代的苄基)，其中该取代的c
1-4
烷基可被未取代的或取代的c
3-6
环烷基取代。
[0116]
由r2和r3合在一起形成的6元、7元和/或8元杂环基的示例包括下列，其中“ ”指示与r3的氮的附接点，并且“*”指示与r2的碳的附接点：
[0117]
其中r
11a
可选自本文相对于r
11
描述的那些基团。如本文所述，在一些实施方案中，r
11a
可为未取代的或取代的c
1-4
烷基或者未取代的或取代的芳基(c
1-4
烷基)(诸如未取代的或取代的苄基)，其中该取代的c
1-4
烷基可被未取代的或取代的c
3-6
环烷基取代。
[0118]
如在先前段落中所述，由r2和r3连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成的6、7或8元单环杂环基可为取代的，并且可存在的取代基可被进一步取代。例如，可取代由r2和r3连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成的6、7或8元单环杂环基的芳基(诸如苯基)、芳基(c
1-3
)烷基(诸如苄基)、杂芳基(c
1-3
)烷基(诸如单环杂芳基(c
1-3
烷基)，包括5元杂芳基(c
1-3
烷基)和6元单环杂芳基(c
1-3
烷基))和杂环基(c
1-3
)烷基(诸如单环杂环基(c
1-3
烷基)，包括5元杂环基(c
1-3
烷基)和6元单环杂环基(c
1-3
烷基))可被进一步取代。当芳基、芳基(c
1-3
)烷基、杂芳基(c
1-3
)烷基和/或杂环基(c
1-3
)烷基包括在描述“任选地取代的”的段落中列出的部分和本文提供的那些中的任一者时，可能存在的取代基诸如卤素、未取代的c
1-4
烷基、未取代的c
1-4
烷氧基、未取代的c
1-4
卤代烷基和未取代的c
1-4
卤代烷氧基(例如，-ocf3、-ochf2和-och2f)。在一些实施方案中，由r2和r3连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成的6、7或8元单环杂环基可被未取代的苄基取代。在一些实施方案中，由r2和r3连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成的6、7或8元单环杂环基可被取代的苄基(例如，(未取代的c
1-4
烷氧基)取代的苄基)取代。
[0119]
在一些实施方案中，r2和r3可连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成任选地取代的9至14元螺环杂环基。例如，r2和r3可连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成任选地取代的螺[7.3]杂环基或任选地取代的螺[8.3]杂环基。在一些实施方案中，r2和r3可连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成任选地取代的具有通式结构
的9至14元螺环杂环基，其中环y2可为7元或8元杂环基；并且环z2可为3元环烷基、4元环烷基或4元杂环基。在一些实施方案中，环z2可为任选地取代的氧杂环丁烷、任选地取代的硫杂环丁烷、任选地取代的硫杂环丁烷氧化物或任选地取代的硫杂环丁烷二氧化物。r2和r3连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成任选地取代的9至14元螺环杂环基的示例包括其中“ ”指示与r3的氮的附接点，并且“*”指示与r2的碳的附接点；并且r
11a
可为r
11
。在一些实施方案中，r
11a
可为未取代的或取代的c
1-4
烷基或者未取代的或取代的芳基(c
1-4
烷基)(诸如未取代的或取代的苄基)，其中该取代的c
1-4
烷基可被未取代的或取代的c
3-6
环烷基取代。
[0120]
除了本文所述的可附接到式(i)的5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-3(2h)-酮基团的哌嗪环上的基团外，哌嗪环可为进一步未取代的或取代的。在一些实施方案中，r4可为氢。在其他实施方案中，r4可为未取代的c
1-4
烷基。例如，r4可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另外的实施方案中，r4可为未取代的c
1-4
卤代烷基。本文描述了合适的未取代的c
1-4
卤代烷基，并且包括-chf2、-ch2f、-cf3，-ch2cl、-chcl2和-ccl3。在另外的实施方案中，r4可为任选地取代的芳基(诸如任选地苯基)、任选地取代的杂芳基(诸如任选地取代的单环杂芳基)或任选地取代的杂环基(例如，任选地取代的单环杂环基)。杂芳基和杂环基可包括3、4、5或6个环原子。在一些实施方案中，r4可为任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)或任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)。
[0121]
在一些实施方案中，r5可为氢。在其他实施方案中，r5可为未取代的c
1-4
烷基。在另外的实施方案中，r5可为未取代的c
1-4
卤代烷基。本文描述了示例性未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基并且包括相对于r4描述的那些。在另外的实施方案中，r5可为任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基。在一些实施方案中，r5可为任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)或任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)。例如，r5可为任选地取代的苯基、任选地取代的苄基、任选地取代的单环杂芳基(任选地取代的5-或6元单环杂芳基)或任选地取代的单环杂环基(任选地取代的5-或6元单环杂环基)。在其他实施方案中，r4和r5可连同r4和r5所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环c
3-6
环烷基或任选地取代的3至6元单环杂环基。示例性单环c
3-6
环烷基和3至6元单环杂环基包括但不限于下列：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、硫杂环丁烷氧化物和硫杂环丁烷二氧化物，前述中的每一者可为任选地取代的。
[0122]
在一些实施方案中，r6可为氢。在其他实施方案中，r6可为卤素，诸如f或cl。在另外的实施方案中，r6可为未取代的c
1-4
烷基，诸如本文所述的那些。在另外的实施方案中，r6可为未取代的c
1-4
卤代烷基，例如-chf2、-ch2f、-cf3，-ch2cl、-chcl2和-ccl3。在一些实施方案中，r6可为任选地取代的c
3-4
环烷基(诸如未取代的或取代的环丙基和未取代的或取代的环丁基)。在其他实施方案中，r6可为任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基。在另外的实施方案中，r6可为任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)或任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)。在另外的实施方案中，r6可为任选地取代
的苯基、任选地取代的单环杂芳基或任选地取代的单环杂环基。
[0123]
在一些实施方案中，r7可为氢。在其他实施方案中，r6可为卤素，诸如f或cl。在另外的实施方案中，r7可为未取代的c
1-4
烷基。在另外的实施方案中，r7可为未取代的c
1-4
卤代烷基。例如，r7可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-chf2、-ch2f、-cf3，-ch2cl、-chcl2和-ccl3。在一些实施方案中，r7可为任选地取代的c
3-4
环烷基(诸如未取代的或取代的环丙基和未取代的或取代的环丁基)。在其他实施方案中，r7可为任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基。在另外的实施方案中，r7可为任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)或任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)。示例性r7基团包括但不限于任选地取代的苯基、任选地取代的苄基、任选地取代的单环杂芳基(任选地取代的5-或6元单环杂芳基)或任选地取代的单环杂环基(任选地取代的5-或6元单环杂环基)。在另外的实施方案中，r6和r7可连同r6和r7所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环c
3-6
环烷基或任选地取代的3至6元单环杂环基。例如，r6和r7可连同r6和r7所附接的碳合在一起形成任选地取代的环丙基、任选地取代的环丁基、任选地取代的环戊基、任选地取代的环己基、任选地取代的氧杂环丁烷、任选地取代的硫杂环丁烷、任选地取代的硫杂环丁烷氧化物或任选地取代的硫杂环丁烷二氧化物。
[0124]
在一些实施方案中，r4和r6可连同r4和r6各自所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环c
5-7
环烷基。在其他实施方案中，r4和r6可连同r4和r6各自所附接的碳合在一起形成任选地取代的5至7元单环杂环基。在一些实施方案中，r5和r7可连同r5和r7各自所附接的碳合在一起形成任选地单环c
5-7
环烷基。在其他实施方案中，r5和r7可连同r5和r7各自所附接的碳合在一起形成任选地取代的5至7元单环杂环基。示例性5至7元单环杂环基包括但不限于四氢呋喃、吡咯烷、哌啶和四氢-2h-吡喃。
[0125]
在一些实施方案中，r8可为氢。在其他实施方案中，r8可为未取代的c
1-4
烷基。在另外的实施方案中，r8可为未取代的c
1-4
卤代烷基。合适的未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-chf2、-ch2f、-cf3，-ch2cl、-chcl2和-ccl3。
[0126]
在一些实施方案中，r9可为氢。在其他实施方案中，r9可为未取代的c
1-4
烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在另外的实施方案中，r9可为未取代的c
1-4
卤代烷基，例如-chf2、-ch2f、-cf3，-ch2cl、-chcl2和-ccl3。在一些实施方案中，r8和r9连同r8和r9所附接的碳合在一起形成未取代的单环c
3-4
环烷基。在其他实施方案中，r8和r9连同r8和r9所附接的碳合在一起形成取代的单环c
3-4
环烷基。在另外的实施方案中，r8和r9连同r8和r9所附接的碳合在一起形成未取代的氧杂环丁烷或未取代的硫杂环丁烷。在另外的实施方案中，r8和r9连同r8和r9所附接的碳合在一起形成取代的氧杂环丁烷或取代的硫杂环丁烷。
[0127]
在一些实施方案中，r4、r5、r6、r7、r8和r9可各自为氢。在其他实施方案中，r4、r5、r6、r7、r8和r9中的至少一者可为非氢基团，诸如先前段落中本文所述的那些。在其他实施方案中，r4、r5、r6和r7可各自为氢，并且r8和r9连同r8和r9所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环c
3-4
环烷基、任选地取代的氧杂环丁烷或任选地取代的硫杂环丁烷。当r4、r5、r6、r7、r8和r9中的一者为非氢基团时，r4、r5、r6、r7、r8和r9中的至少一者可为未取代的c
1-4
烷基(例如，甲基)、未取代的c
3-4
环烷基或卤素(诸如f或cl)。在一些实施方案中，r4、r5、r7、r8和r9可各自
为氢；并且r6可为未取代的c
1-4
烷基(诸如甲基)、未取代的c
3-4
环烷基或卤素(诸如f或cl)。当r4、r5、r6、r7、r8和r9中的至少一者为非氢基团时，可形成立构中心。在一些实施方案中，形成的立构中心可为(r)-构型。在其他实施方案中，形成的立构中心可为(s)-构型。
[0128]
在一些实施方案中，n可为0或1；z1可为-c(＝o)-、-nh-c(＝o)-和-o-c(＝o)-；r1可选自任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)；r2可选自-c(＝o)nr
10r11
、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的环烷基(c
1-4
烷基)、任选地取代的环烯基(c
1-4
烷基)、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)；r3可选自氢、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)；或r2和r3可连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成任选地取代的6、7或8元单环杂环基或任选地取代的9至14元螺环杂环基；r4和r5可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基、未取代的c
1-4
卤代烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)；r6和r7可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基、未取代的c
1-4
卤代烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)；或r4和r5可连同r4和r5所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环c
3-6
环烷基或任选地取代的3至6元单环杂环基；或r6和r7可连同r6和r7所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环c
3-6
环烷基或任选地取代的3至6元单环杂环基；或r4和r6可连同r4和r6各自所附接的碳合在一起形成任选地单环c
5-7
环烷基或任选地取代的5至7元单环杂环基；或r5和r7可连同r5和r7各自所附接的碳合在一起形成任选地单环c
5-7
环烷基或任选地取代的5至7元单环杂环基；r8和r9可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基；或r8和r9可连同r8和r9所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环c
3-4
环烷基、任选地取代的氧杂环丁烷或任选地取代的硫杂环丁烷；并且r
10
和r
11
可独立地选自氢、任选地取代的c
1-4
烷基、任选地取代的c
2-6
烯基、任选地取代的c
2-6
炔基、任选地取代的c
3-8
环烷基、任选地取代的c
3-8
环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)；或r
10
和r
11
可连同r
10
和r
11
所附接的氮合在一起形成任选地取代的4至8元单环杂环基或任选地取代的7至12元双环杂环基。在其他实施方案中，n可为1；z1可为-c(＝o)-；r1可为任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；r2可为-c(＝o)nr
10r11
；r3可为任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；r4和r5可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基；r6和r7可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基；r8和r9可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基；并且r
10
和r
11
可独立地选自氢、任选地取代的c
1-8
烷基(包括任选地取代的c
1-4
烷基)、任选地取代的c
2-6
烯基、任选地取代的c
2-6
炔基、任选地取代的c
3-8
环烷基、任选地取代的c
3-8
环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)。在另外的实施方案中，n可为1；z1可为-nh-c(＝o)-；r1可为任选地取
代的芳基或任选地取代的杂芳基；r2可为-c(＝o)nr
10r11
；r3可为任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；r4和r5可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基；r6和r7可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基；r8和r9可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基；并且r
10
和r
11
可独立地选自氢、任选地取代的c
1-8
烷基(包括任选地取代的c
1-4
烷基)、任选地取代的c
2-6
烯基、任选地取代的c
2-6
炔基、任选地取代的c
3-8
环烷基、任选地取代的c
3-8
环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)。在一些实施方案中，n可为1；z1可为-c(＝o)-；r1可为任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；r2可为任选地取代的杂芳基；r3可为任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；r4和r5可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基；r6和r7可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基；r8和r9可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基；并且r
10
和r
11
可独立地选自氢、任选地取代的c
1-8
烷基(包括任选地取代的c
1-4
烷基)、任选地取代的c
2-6
烯基、任选地取代的c
2-6
炔基、任选地取代的c
3-8
环烷基、任选地取代的c
3-8
环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)。在其他实施方案中，n可为1；z1可为-nh-c(＝o)-；r1可为任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；r2可为任选地取代的杂芳基；r3可为任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；r4和r5可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基；r6和r7可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基；r8和r9可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基；并且r
10
和r
11
可独立地选自氢、任选地取代的c
1-8
烷基(包括任选地取代的c
1-4
烷基)、任选地取代的c
2-6
烯基、任选地取代的c
2-6
炔基、任选地取代的c
3-8
环烷基、任选地取代的c
3-8
环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)。在另外的实施方案中，n可为1；z1可为-c(＝o)-；r1可为任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；r2和r3可连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成任选地取代的6、7或8元单环杂环基；r4和r5可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基；r6和r7可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基；r8和r9可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基；并且r
10
和r
11
可独立地选自氢、任选地取代的c
1-8
烷基(包括任选地取代的c
1-4
烷基)、任选地取代的c
2-6
烯基、任选地取代的c
2-6
炔基、任选地取代的c
3-8
环烷基、任选地取代的c
3-8
环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)。在另外的实施方案中，n可为1；z1可为-nh-c(＝o)-；r1可为任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；r2和r3可连同r2和r3各自所附接的原子合在一起形成任选地取代的6、7或8元单环杂环基；r4和r5可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基；r6和r7可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基；r8和r9可独立地选自氢、未取代的c
1-4
烷基和未取代的c
1-4
卤代烷基；并且r
10
和r
11
可独立地选自氢、任选地取代的c
1-4
烷基、任选地取代的c
2-6
烯基、任选地取代的c
2-6
炔基、任选地取代的c
3-8
环烷基、任选地取代的c
3-8
环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(c
1-4
烷基)、任选地取代的杂芳基(c
1-4
烷基)和任选地取代的杂环基(c
1-4
烷基)。
[0129]
在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐可选自式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(id)、式(ie)、式(if)、式(ig)和式(ih)：
[0130][0130][0130]
或前述中任一种的药学上可接受的盐。在其他实施方案中，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐可选自式(ii)、式(ij)、式(ik)、式(im)、式(in)、式(io)和式(ip)：
[0131][0131][0131]
或前述中任一种的药学上可接受的盐。在本段落的一些实施方案中，r4、r5、r6、r7、r8和r9可各自为氢。在本段落的一些实施方案中，r3可为未取代的或取代的苯基。在本段落的其他实施方案中，r3可为未取代的或取代的苄基。如本文所提供，r3的苯基和/或苄基可被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、未取代的c
1-6
烷基、任选地取代的5元和6元单环杂芳基、任选地取代的4元、5元和6元单环杂环基、未取代的c
1-6
卤代烷基、未取代的c
1-6
烷氧基、未取代的c
1-6
卤代烷氧基、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-oh、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-(未取代的烷氧基)、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-(未取代的c-羧基)、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-nh2、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-nh(未取代的c
1-4
烷基)、-o-(未取代的c
1-4
烷基)-n(未取代的c
1-4
烷基)2、未取代的-o-(未取代的c
1-4
烷基)-cn、未取代的c-酰氨基、未取代的亚氧硫基、未取代的磺酰基、未取代的s-亚磺酰氨基、未取
卤代基(其中卤代基可为氯、溴或碘)的烷基化剂在合适的碱(例如碳酸钾)的存在下在合适的溶剂中由式(vi)获得。另选地，式(i)的化合物及其药学上可接受的盐可使用通式r
3-oh的醇在合适的溶剂中通过mitsunobu反应获得。其他式(i)的化合物及其药学上可接受的盐可使用通式r
3-b(oh)2的硼酸和催化剂(诸如cu(aco)2)在碱存在下使用式(vi)制备。其他式(i)的化合物及其药学上可接受的盐可使用卤代芳基或杂芳基r
3-卤代基(其中卤代基可为碘、溴或氯)在碘化铜、碳酸钾和n1，n
2-二甲基乙烷-1，2-二胺的存在下，在溶剂如dmso中在加热条件下由式(vi)制备。其他式(i)的化合物及其药学上可接受的盐可使用卤代芳基或杂芳基r
3-卤代基(其中卤代基可为碘、溴或氯)在钯催化剂诸如pd2dba3、配体诸如xantphos、碱(诸如碳酸铯)的存在下，在合适的溶剂(例如，二氧杂环己烷)中在加热条件下由式(vi)制备。其他r3取代基可使用本领域技术人员已知的方法引入式(vi)中。
[0141]
方案3
[0142][0143]
其中r2可为-c(＝o)nr
10r11
的式(i)的化合物及其药学上可接受的盐可如方案3所示制备。式(vii)的中间体可使用boc基团保护以得到式(viii)的化合物。r3取代基可通过本领域已知的方法引入。例如，式(ix)的中间体可通过使用通式r
3-卤代基(其中卤代基可为氯、溴或碘)的烷基化剂在碱(例如碳酸钾)的存在下在合适的溶剂中由式(viii)的中间体获得。另选地，式(ix)可使用通式r
3-oh的醇在合适的溶剂中通过mitsunobu反应获得。其他式(ix)的化合物可使用式(viii)、通式r
3-b(oh)2的硼酸和催化剂(诸如cu(aco)2)在合适的碱存在下制备。其他式(ix)的化合物可使用卤代芳基或杂芳基r
3-卤代基(其中卤代基可为碘、溴或氯)在碘化铜、碳酸钾和n1，n
2-二甲基乙烷-1，2-二胺的存在下，在溶剂如dmso中在加热条件下由式(viii)制备。其他式(ix)的化合物可使用卤代芳基或杂芳基r
3-卤代基
(其中卤代基可为碘、溴或氯)在钯催化剂诸如pd2dba3、配体诸如xantphos、碱如碳酸铯的存在下，在合适的溶剂如二氧杂环己烷中在加热条件下由式(viii)制备。也可使用本领域已知的使内酰胺官能化的其他方法。式(ix)的酯可使用氢氧化锂或另一种合适的试剂皂化，以得到式(x)的中间体。式(x)与通式hnr
10r11
的胺的偶联可使用偶联剂诸如edci/hoat在合适的溶剂中实现，以得到式(xi)的中间体。式(xi)的boc保护基团可通过酸(例如hcl)、通过使用三氟甲磺酸铜或使用本领域已知的其他方法去除，以得到式(xii)的化合物。式(i)的化合物及其药学上可接受的盐可按照本领域已知的方法由式(xii)的化合物获得。例如，脲(其中z1为-nh-c(＝o)-且n＝1)可通过将式(xii)与通式r1nhc(＝o)-oph的氨基甲酸酯偶联来获得。另选地，酰基(其中z1为-c(＝o)-且n＝1)可通过将式(xii)与通式r
1-c(＝o)-cl的酰氯偶联或通过使用通式r
1-c(＝o)-oh的酸在合适的偶联剂(诸如edci/hoat)的存在下获得。其他r
1-(z1)n-基团可通过本领域技术人员已知的方法引入。
[0144]
方案4
[0145][0146]
另选地，式(i)的化合物及其药学上可接受的盐(其中r2可为-c(＝o)nr
10r11
)可按照方案4中提供的程序合成。式(xiv)的中间体可按照本领域已知的方法由式(vii)的化合物获得。例如，具有z1为-nh-c(＝o)-且n＝1的式(xiv)的脲可通过将式(vii)与通式r1nhc(＝o)-oph的氨基甲酸酯偶联来获得。另选地，具有z1为-c(＝o)-且n＝1的式(xiv)的酰基可通过将式(vii)与通式r
1-c(＝o)-cl的酰氯偶联或通过使用通式r
1-c(＝o)-oh的酸在合适的偶联剂(诸如edci/hoat)的存在下获得。其他r
1-(z1)n-基团可通过本领域已知的方法引入。r3取代基可通过本领域已知的程序引入。例如，式(xv)的化合物可通过使用通式r
3-卤代基(其中卤代基为氯、溴或碘)的烷基化剂在碱(诸如碳酸钾)的存在下在合适的溶剂中由式(xiv)获得。另选地，式(xv)可使用通式r
3-oh的醇在合适的溶剂中通过mitsunobu反应获得。其他式(xv)的化合物可使用通式r
3-b(oh)2的硼酸和催化剂诸如cu(aco)2在碱的存在下，使用式(xiv)制备。其他式(xv)的化合物可使用卤代芳基或杂芳基r
3-卤代基(其中卤代基可为碘、溴或氯)在碘化铜、碳酸钾和n1，n
2-二甲基乙烷-1，2-二胺的存在下，在溶剂如dmso中在加热条件下由式(xiv)制备。其他式(xv)的化合物可使用卤代芳基或杂芳基r
3-卤
代基(其中卤代基可为碘、溴或氯)在钯催化剂诸如pd2dba3、配体诸如xantphos、碱如碳酸铯的存在下，在合适的溶剂如二氧杂环己烷中在加热条件下由式(xiv)制备。其他r3基团可使用已知的用于内酰胺官能化的程序引入。式(xv)的化合物可使用氢氧化锂或氢氧化钠或另一种合适的试剂皂化，以得到式(xvi)。式(xvi)的酸与通式hnr
10r11
的胺的偶联可使用偶联诸如edci/hoat在合适的溶剂中实现，以得到式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0147]
方案5
[0148][0149]
其中r5、r7和r9各自为氢的式(vii)的化合物可从式(xvii)的吡嗪衍生物开始获得。可使式(xvii)与n-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯在合适的溶剂中在碱(例如碳酸钾)存在下反应，以得到式(xviii)的化合物。式(xviii)的脱保护可在酸性条件下例如在hcl的存在下实现，以得到式(xix)的化合物。式(xix)可例如使用三光气在合适的溶剂(例如thf)中环化成式(xx)的化合物。式(xx)的吡嗪环的还原可通过在溶剂(诸如甲醇)中在合适催化剂(诸如pd/c)的存在下使用氢化程序来实现，以得到式(vii)的化合物。如方案3和4中所提供的式(i)的化合物可由式(vii)的化合物(其中如本文所述r5、r7和r9各自为氢)获得。另选地，式(xx)的化合物(其中r6为氯)可首先与通式r
3-卤代基的试剂(其中卤代基可为氯、溴或碘)或通式r
3-b(oh)2在针对方案2报告的条件下反应。然后在催化剂如pd(dppf)cl2、k2co3的二氧杂环己烷溶液、或pd(oac)2和sphos的甲苯/水溶液存在下，分别使用2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷和环丙基硼酸，将氯转化为烷基或环烷基，例如甲基和环丙基。然后可将所得的衍生物(其中r6为甲基或环丙基)在经典条件下如在乙醇中pd/c上氢化或使用硼氢化钠在乙醇中还原，以得到式(xii)的化合物，其中r6为甲基或环丙基并且r5、r7和r9各自为氢。
[0150]
方案6
[0151][0152]
式(i)的化合物及其药学上可接受的盐，其中r5、r7和r9各自为氢，并且r2和r3连同r2和r3各自所附接的原子合一起形成任选地取代的6、7或8元单环杂环基或任选地取代的9至14元螺环杂环基，可按照方案6中概述的路线获得。式(xx)与通式(xxii)(其中卤代基表示氯、溴或碘)的链的烷基化可在碱的存在下在合适的溶剂中实现。另选地，式(xxii)的羟基衍生物可使用mitsunobu反应与式(xx)偶联。从式(xxiii)中去除boc保护基团可使用酸在合适的溶剂中或使用三氟甲磺酸铜来实现，以得到式(xxiv)的化合物。式(xxiv)的环化以提供式(xxv)的化合物可通过在碱(诸如三乙胺)的存在下在合适的溶剂(诸如甲醇)中加热式(xxiv)的溶液来实现。另选地，可使用氢氧化锂或氢氧化钠将式(xxiv)的酯皂化成对应的酸。在形成酸衍生物之后，可使用酰胺偶联反应将对应的酸化合物环化为式(xxv)的化合物。式(xxv)在催化剂(例如，pd/c)存在下的氢化可得到式(xxvi)的化合物。式(i)的化合物可使用本领域已知的方法获得。例如，具有z1为-nh-c(＝o)-的式(i)的化合物可通过将式(xxvi)与通式r1nhc(＝o)-oph的氨基甲酸酯偶联来获得。另选地，具有z1为-c(＝o)-的式(i)的化合物可通过将式(xxvi)与通式r
1-c(＝o)-cl的酰氯偶联或通过使用通式r
1-c(＝o)-oh的酸在合适的偶联剂的存在下获得。其他r
1-(z1)n-基团可通过本领域已知的方法引入。
[0153]
方案7
[0154][0155]
另选地，式(i)的化合物及其药学上可接受的盐，其中r5、r7和r9各自为氢，并且r2和r3连同r2和r3各自所附接的原子合一起形成任选地取代的6、7或8元单环杂环基或任选地取代的9至14元螺环杂环基，可按照如方案6中针对式(xxv)提供的类似程序，使用式(xxii)(其中r
11
为氢)由式(xx)制备。式(xxviii)的化合物向式(xxv)的化合物(其中r
11
为非氢)的转化可通过用合适的通式(r
11-卤代基)的烷基化剂将式(xxviii)烷基化或使用通式(r
11-oh)的醇经由mitsunobu反应获得，如方案7中概述的。其他r
11
基团可通过本领域已知的用于内酰胺官能化的方法引入。
[0156]
方案8
[0157][0158]
式(i)的化合物及其药学上可接受的盐，其中r5、r7和r9各自为氢，并且r2和r3连同r2和r3各自所附接的原子合一起形成取代的7元单环杂环基，可按照方案1中提供的2步程序由式(xxxiii)制备，然后在本领域已知的条件下使醇脱保护。另外，通过应用本领域已知的
用于醇的转化和烷基化的方法，可将获得的醇转化为本文所述的其他基团，诸如使用氟化剂(诸如dast)转化为氟，或在碱的存在下使用烷基卤进行烷基化，或在mitsunobu条件下转化为另一醇。在进行方案1中所述的导致合成式(i)的化合物的反应之前，醇也可在式(xxxiii)的化合物上直接脱保护和烷基化。
[0159]
式(xxxiii)的化合物可根据方案8中所述的合成途径制备。式(viii)的化合物可在mitsunobu条件下用环氧乙烷-2-基甲醇烷基化，得到式(xxix)的环氧化物，其然后可与叠氮化钠反应，得到式(xxx)。仲醇的保护可按照本领域已知的条件进行。合适的保护基团可为例如基于甲硅烷基的保护基团，诸如tbdms保护基团，其使用tbdmscl在咪达唑(imidadazole)的存在下在合适的溶剂(例如dcm)中引入。随后，可使用本领域已知的用于还原叠氮化物的条件，例如使用三苯基膦在溶剂(诸如thf/水)中进行staudinger反应，将叠氮基还原为对应的胺，以得到式(xxxi)的化合物。环化可使用碱(例如三乙胺的meoh溶液)实现，以得到式(xxxii)的化合物，其可使用本领域已知的烷基化方法进一步烷基化以得到式(xxxiii)的化合物，其中r
11
为非氢。示例性条件包括在碱(诸如碳酸铯)的存在下使用通式(r
11-卤代基)的合适烷基化剂。其他r
11
基团可通过本领域已知的用于内酰胺官能化的方法引入。
[0160]
方案9
[0161][0162]
其中r2为任选地取代的芳基或杂芳基的式(iv)的化合物可从式(xxxiv)的双保护哌嗪羧酸开始获得，其可与n，o-二甲基羟胺在偶联剂(例如，edci和hobt)的存在下在碱(例如，三甲胺)的存在下在有机溶剂(诸如dmf)中反应，以得到式(xxxv)的weinreb酰胺。格氏试剂r
2-mgcl或r
2-mgbr，其可通过卤代芳基或卤代杂芳基r
2-卤代基(其中卤代基可为br或
cl)与例如异丙基氯化镁在溶剂(诸如thf)中反应而原位形成，然后可与式(xxxv)的化合物反应，得到式(xxxvi)的酮。boc保护基团的移除可在酸性条件下(诸如用hcl的二氧杂环己烷溶液)实现，以得到式(xxxvii)的化合物。使用氰酸钾的乙酸/水溶液环化式(xxxvii)，得到式(xxxviii)的双环，其中r2为任选地取代的芳基或杂芳基。r3取代基可通过本领域已知的程序引入。例如，式(xxxix)的化合物可通过使用通式r
3-卤代基(其中卤代基为氯、溴或碘)的烷基化剂在碱(诸如碳酸钾)的存在下在合适的溶剂中由式(xxxviii)获得。
[0163]
另选地，式(xxxix)可使用通式r
3-oh的醇在合适的溶剂中通过mitsunobu反应获得。其他式(xxxix)的化合物可使用通式r
3-b(oh)2的硼酸和催化剂诸如cu(aco)2在碱的存在下由式(xxxviii)制备。其他式(xxxix)的化合物可使用卤代芳基或杂芳基r
3-卤代基(其中卤代基可为碘、溴或氯)在碘化铜、碳酸钾和n1，n
2-二甲基乙烷-1，2-二胺的存在下，在溶剂(例如dmso)中在加热条件下由式(xxxviii)制备。其他式(xxxix)的化合物可使用卤代芳基或杂芳基r
3-卤代基(其中卤代基可为碘、溴或氯)在钯催化剂诸如pd2dba3、配体诸如xantphos、碱(诸如碳酸铯)的存在下，在合适的溶剂(例如二氧杂环己烷)中在加热条件下由式(xxxviii)制备。其他r3基团可使用已知的用于内酰胺官能化的程序引入。cbz保护基团的脱保护可使用本领域已知的条件进行，以得到式(iv)的化合物，其中r2为任选地取代的芳基或杂芳基。
[0164]
方案10
[0165][0166]
式(x)的化合物可在碱(例如，碳酸氢钠)的存在下在溶剂(诸如meoh/水)中与碘反应，得到式(xxxx)的碘衍生物。式(xxxx)的化合物可在钯基催化剂(诸如pd(dppf)cl2)和碱(例如，碳酸钾)的存在下在溶剂(诸如二氧杂环己烷/水)中与通式r
2-b(oh)2的硼酸反应，得到式(iii)的化合物，其中r2为任选地取代的芳基或杂芳基。
[0167]
方案11
[0168][0169]
其中x可为-o-或-s-并且r
11
可为任选地取代的芳基、杂芳基或芳基(c
1-4
烷基)的式(xxxxii)的化合物可由式(x)的羧酸获得。使用偶联剂(诸如tcfh)在nmi的存在下在合适的溶剂(例如乙腈)中式(x)的化合物与通式r
11-coch2nh2的酮酰胺的偶联可得到式(xxxxi)的酮酰胺。使用burgess试剂在溶剂(诸如thf)中在加热条件下使式(xxxxi)的化合物环化，可得到式(xxxxii)的化合物，其中x可为氧并且r
11
可为任选地取代的芳基、杂芳基或芳基(c
1-4
烷基)。
[0170]
另选地，在氯仿中使用p2s5使式(xxxxi)的化合物环化可得到式(xxxxii)的化合物，其中x可为硫并且r
11
可为任选地取代的芳基、杂芳基或芳基(c
1-4
烷基)。式(xxxxii)的化合物可如方案1所示处理，得到式(i)的化合物。
[0171]
药物组合物
[0172]
本文所述的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的本文所述的化合物(例如，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体、赋形剂、或它们的组合。本文所述的药物组合物适用于人类和/或兽医应用。
[0173]
如本文所用，“载体”是指有利于将化合物结合到细胞或组织中的化合物。例如但不限于，二甲基亚砜(dmso)是有利于将许多有机化合物摄取到受试者的细胞或组织中的常用载体。
[0174]
如本文所用，“稀释剂”是指药物组合物中不具有药物活性但在药学上可能是必须的或期望的成分。例如，稀释剂可用于增大其质量太小而无法制造和/或施用的强效药品的体积。它也可为用于待通过注射、摄取或吸入施用的药品的溶解的液体。本领域中稀释剂的常见形式为缓冲水溶液，诸如但不限于模仿人类血液的组成的磷酸盐缓冲盐水。
[0175]
如本文所用，“赋形剂”是指添加到药物组合物中以向组合物提供但不限于体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。
[0176]
正确的制剂取决于所选的施用途径。用于制剂和施用本文所述的化合物的技术是
本领域技术人员已知的。本领域中存在施用化合物的多种技术，包括但不限于口服、直肠、局部、气溶胶、注射和肠胃外递送(包括肌内、皮下、静脉内注射、髓内注射、鞘内、直接心室内给药、腹腔内注射、鼻内给药和眼内注射)。药物组合物通常将根据特定的预期施用途径进行调制。
[0177]
也可以局部方式而非系统方式施用化合物，例如，经由以贮库或缓释制剂的形式将该化合物直接注射到感染区域中。此外，可将化合物施用于靶向药品递送体系中，例如，施用于涂覆有组织特异性抗体的脂质体中。脂质体可靶向到器官并且由器官选择性地摄取。
[0178]
本文所公开的药物组合物可以本身已知的方式制造，例如，通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、封装、包埋或制片工艺的方式。如本文所述，用于药物组合物中的化合物可作为具有药学上相容的抗衡离子的盐来提供。
[0179]
使用方法
[0180]
本文所述的一些实施方案涉及治疗hbv和/或hdv感染的方法，该方法可包括向鉴定为患有hbv和/或hdv感染的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于治疗hbv和/或hdv感染的药物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗hbv和/或hdv感染的用途。
[0181]
本文所公开的一些实施方案涉及治疗hbv和/或hdv感染的方法，该方法可包括使感染hbv和/或hdv的细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于治疗hbv和/或hdv感染的药物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗hbv和/或hdv感染的用途。
[0182]
本文所公开的一些实施方案涉及抑制hbv和/或hdv的复制的方法，该方法可包括使感染hbv和/或hdv的细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于抑制hbv和/或hdv的复制的药物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于抑制hbv和/或hdv的复制的用途。
[0183]
在一些实施方案中，hbv感染可为急性hbv感染。在一些实施方案中，hbv感染可为慢性hbv感染。
[0184]
本文所公开的一些实施方案涉及治疗因hbv和/或hdv感染而发展的肝硬化的方法，该方法可包括向患有肝硬化的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及/或者使患有肝硬化的受试者中感染hbv和/或hdv的细胞与其接触。本文所述的其他实施
方案涉及使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用有效量的化合物或其药学上可接受的盐治疗肝硬化的药物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗肝硬化的用途。
[0185]
本文所公开的一些实施方案涉及治疗因hbv和/或hdv感染而发展的肝癌(诸如肝细胞癌)的方法，该方法可包括向患有肝癌的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及/或者使患有肝癌的受试者中感染hbv和/或hdv的细胞与其接触。本文所述的其他实施方案涉及使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于治疗肝癌(诸如肝细胞癌)的药物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗肝癌(诸如肝细胞癌)的用途。
[0186]
本文所公开的一些实施方案涉及治疗因hbv和/或hdv感染而发展的肝衰竭的方法，该方法可包括向患有肝衰竭的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及/或者使患有肝衰竭的受试者中感染hbv和/或hdv的细胞与其接触。本文所述的其他实施方案涉及使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于治疗肝衰竭的药物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗肝衰竭的用途。
[0187]
用于确定治疗hbv和/或hdv感染的方法的有效性的各种指标也是本领域技术人员已知的。合适的指标的示例包括但不限于由hbv dna(或载量)(例如，血清中减少＜105个拷贝/ml)、hbv表面抗原(hbsag)和hbv e-抗原(hbeag)的减少指示的病毒载量的减少、血浆病毒载量的减少、病毒复制的减少、血清转变时间的缩短(患者血清中检测不到病毒)、对疗法的持续病毒响应速率的增加、肝功能的改善和/或临床结果中发病率或死亡率的降低。
[0188]
如本文所用，术语“治疗”(“treat，”“treating，”“treatment，”“therapeutic，”)和“疗法”不一定意指完全治愈或消除疾病或病症。对疾病或病症的任何非期望迹象或症状的任何程度的减轻均可被认为是治疗和/或疗法。此外，治疗可包括可使受试者的总体健康感觉或外观恶化的行为。
[0189]
如本文所用，“受试者”是指动物，其为治疗、观察或实验的对象。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，诸如鱼、贝类、爬行动物以及特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类(例如，猴子、黑猩猩和猿类)以及特别是人。在一些实施方案中，受试者为人。
[0190]
术语“有效量”用于指示引起所指示的生物或药物响应的活性化合物或药剂的量。例如，化合物的有效量可为减轻或改善疾病的症状，或延长被治疗的受试者的存活期所需的量。该响应可在组织、系统、动物或人类中发生，并且包括减轻被治疗的疾病的迹象或症状。根据本文所提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。本文所公开的化合物作为剂量所需的有效量将取决于施用途径、被治疗的动物(包括人)类型以及所考虑的特定动物的身体特征。可调制该剂量以实现期望作用，但该剂量将取决于以下因素：如体重、饮食、并存的药物治疗以及医学领域技术人员将认识到的其他因素。
[0191]
在一些实施方案中，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的有效量为有效实现持续病毒学响应(例如，治疗完成后12个月的持续病毒响应)的量。
[0192]
经临床诊断患有hbv和/或hdv感染的受试者包括“幼稚”受试者(例如，先前未治疗hbv和/或hdv的受试者)和先前hbv和/或hdv治疗失败的受试者(“治疗失败”受试者)。治疗失败受试者包括“无响应者”(未实现alt(丙氨酸转氨酶)水平充分降低的受试者，例如，在开始抗hbv和/或抗hdv治疗的6个月内未能实现从基线下降超过1log10的受试者)和“复发者”(先前已对hbv和/或hdv进行治疗但alt水平已增加的受试者，例如alt＞正常上限的两倍，并且通过杂交测定法可检测到血清hbv dna)。受试者的另外示例包括患有hbv和/或hdv感染的无症状受试者。
[0193]
在一些实施方案中，可将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐提供给患有hbv和/或hdv的治疗失败受试者。在一些实施方案中，可将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐提供给患有hbv和/或hdv的无响应受试者。在一些实施方案中，可将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐提供给患有hbv和/或hdv的复发受试者。在一些实施方案中，受试者可患有hbeag阳性慢性乙型肝炎。在一些实施方案中，受试者可患有hbeag阴性慢性乙型肝炎。在一些实施方案中，受试者可患有肝硬化。在一些实施方案中，受试者可为无症状的，例如，受试者可感染hbv和/或hdv，但不表现出病毒感染的任何症状。在一些实施方案中，受试者可为免疫失能的。在一些实施方案中，受试者可正在经历化学疗法。
[0194]
已用于治疗hbv和/或hdv的药剂的示例包括免疫调节剂和核苷/核苷酸。免疫调节剂的示例包括干扰素(诸如ifn-α和包括peg-ifn-α-2a的聚乙二醇化干扰素)；并且核苷/核苷酸的示例包括拉米夫定、替比夫定(telbivudine)、阿德福韦二吡呋酯(adefovir dipivoxil)、克拉夫定(clevudine)、恩替卡韦(entecavir)、替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide)和替诺福韦二吡呋酯(tenofovirdisoproxil)。然而，与干扰素治疗相关的一些缺点是不利的副作用、需要皮下施用和高成本。式(i)和/或(ii)的化合物、或前述中任一种的药学上可接受的盐的潜在优点可为较少的不利副作用、不利副作用的发作延迟和/或不利副作用的严重程度降低。核苷/核苷酸治疗的缺点可为发展出抗性，包括交叉抗性。
[0195]
抗性可能是治疗失败的原因。如本文所用，术语“抗性”是指病毒株对抗病毒剂显示出延迟、减弱和/或无效的响应。在一些实施方案中，可将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐提供给感染了对一种或多种抗hbv剂和/或抗hdv剂具有抗性的hbv和/或hdv菌株的受试者。其中可发展抗性的抗病毒剂的示例包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韦二吡呋酯、克拉夫定、恩替卡韦、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦二吡呋酯。在一些实施方案中，相比于对其他hbv和/或hdv抗病毒剂(诸如所述的那些)具有抗性的hbv和/或hdv菌株的发展，当用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐治疗受试者时，抗性hbv和/或hdv菌株的发展延迟。
[0196]
组合疗法
[0197]
在一些实施方案中，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种用于治疗和/或抑制hbv和/或hdv复制的附加药剂组合使用。附加药剂包括但不限于干扰素、核苷/核苷酸类似物、序列特异性寡核苷酸(诸如反义寡核苷酸和sirna)、核酸聚合物(nap，诸如降低hbsag水平的核酸聚合物，包括stops
tm
化合物)、进入抑制剂和/或小分子免
疫调节剂。附加药剂的示例包括重组干扰素α2b、ifn-α、peg-ifn-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韦二吡呋酯、克拉夫定、恩替卡韦、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦二吡呋酯。nap的示例包括但不限于rep 2139、rep 2165和2019年11月7日提交的美国申请16/676,929中所述的那些stops
tm
化合物，该申请据此以引用方式并入以用于描述本文提供的stops
tm
化合物的目的。
[0198]
在一些实施方案中，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种附加药剂一起在单一药物组合物中施用。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种附加药剂一起作为两种或更多种单独的药物组合物施用。此外，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种附加药剂的施用顺序可变化。
[0199]
实施例
[0200]
在以下实施例中更详细地公开了另外的实施方案，其不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
[0201]
3-氧代-2h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯的制备
[0202][0203]
a)2-[(二苯亚甲基)氨基]-2-(吡嗪-2-基)乙酸乙酯
[0204][0205]
向1l三颈圆底烧瓶中装入2-氯吡嗪(60.0g，0.521mol，2.00当量)、2-[(二苯亚甲基)氨基]乙酸乙酯(70.0g，0.262mol，1.00当量)、n-甲基吡咯烷酮(600ml)、溴化四丁基铵(84.4g，0.262mol，1.00当量)和碳酸钾(109g，0.790mol，3.00当量)。将混合物在n2气氛下在100℃处搅拌过夜。将固体滤出，并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯∶石油醚(ea∶pe)(1∶10)纯化，得到2-[(二苯亚甲基)氨基]-2-(吡嗪-2-基)乙酸乙酯(54.0g，60％收率)，为黄色油状物。lcms(esi，m/z)：346[m h]

，rt：1.065min。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.87(d，j＝1.5hz，1h)，8.63(d，j＝2.6hz，1h)，8.59(dd，j＝2.6，1.5hz，1h)，7.63-7.41(m，8h)，7.24-7.14(m，2h)，5.28(s，1h)，4.15-4.04(m，2h)，1.11(t，j＝7.1hz，3h)。
[0206]
b)2-氨基-2-(吡嗪-2-基)乙酸乙酯盐酸盐
[0207][0208]
向2l圆底烧瓶中装入2-[(二苯亚甲基)氨基]-2-(吡嗪-2-基)乙酸乙酯(54.0g，156mmol，1.00当量)、盐酸(187ml，187mmol，1.20当量，1mol/l)和醚(800ml)。将溶液在室温(rt)处搅拌过夜。将混合物用水(500ml)稀释，并用醚(3
×
300ml)萃取。将水层减压浓缩，得到2-氨基-2-(吡嗪-2-基)乙酸乙酯盐酸盐(33.0g，97％收率)，为棕色固体。lcms(esi，m/z)：182[m-hcl h]

，rt：0.366min。1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.93(d，j＝1.5hz，1h)，8.77-8.70(m，2h)，5.64(s，1h)，4.32(qq，j＝10.8，7.1hz，2h)，1.26(t，j＝7.1hz，3h)。
[0209]
c)3-氧代-2h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
[0210][0211]
向1l 3颈圆底烧瓶中装入2-氨基-2-(吡嗪-2-基)乙酸乙酯盐酸盐(30.0g，137mmol，1.00当量)、四氢呋喃(450ml)和三乙胺(70.0g，690mmol，5.00当量)。在n2气氛下在0℃处在搅拌下滴加三光气(14.3g，48.3mmol，0.35当量)的四氢呋喃(50ml)溶液。将溶液回流过夜并减压浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯(100ml)研磨纯化，得到3-氧代-2h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(30.0g，粗品)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：208[m h]

，rt：0.605min。1h nmr(400mhz，methanol-d4)δ9.08(d，j＝1.7hz，1h)，7.72(dd，j＝5.1，1.8hz，1h)，7.42(d，j＝5.1hz，1h)，4.43(q，j＝7.1hz，2h)，1.43(t，j＝7.1hz，3h)。
[0212]
实施例1
[0213]
n-(3-氯-4-氟苯基)-6，12-二氧代-1，3，4，8，9，10，11，12-八氢-2h，6h-吡嗪并[1
′
，2
′
：3，4]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-2-甲酰胺(1)
[0214]
[0215][0216]
a)n-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯
[0217][0218]
向1l三颈圆底烧瓶中装入3-氯-4-氟苯胺(30.0g，206mmol，1.00当量)、吡啶(18.0g，228mmol，1.10当量)和二氯甲烷(156ml)。然后在0℃处添加氯甲酸苯酯(35.5g，227mmol，1.10当量)。将混合物在室温处搅拌3h，并将反应用水(200ml)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3
×
200ml)萃取。将有机层合并，用水(3
×
100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用ea∶pe(1∶7)纯化，得到n-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(46.0g，84％收率)，为粉色固体。lcms(esi，m/z)：266[m h]

，rt：1.304min。1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ10.47(s，1h)，7.73(dd，j＝6.7，2.4hz，1h)，7.51-7.34(m，4h)，7.34-7.18(m，3h)。
[0219]
b)2-[3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基]-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
[0220][0221]
向500ml圆底烧瓶中装入3-氧代-2h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸酯(17.0g，82.1mmol，1.00当量)、n-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(29.3g，123mmol，1.50当量)、nai(12.3g，82.1mmol，1.00当量)、碳酸钾(22.7g，164mmol，2.00当量)和n，n-二甲基甲酰胺(200ml)。将混合物在80℃处搅拌过夜，并将反应用水(200ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3
×
200ml)萃取。将有机层合并，用盐水(3
×
200ml)和水(3
×
200ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过用乙酸乙酯(50ml)研磨纯化。将固体通过过滤收集并干燥，得到2-[3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基]-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(12.0g，40％收率)，为浅黄色固体。lcms(esi，m/z)：365[m h]

，rt：0.720min。
[0222]
c)2-(3-氨基丙基)-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯盐酸盐
[0223][0224]
向50ml圆底烧瓶中装入2-[3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基]-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(9.50g，26.1mmol，1.00当量)和氯化氢(20.0ml，80.0mmol，3.07当量，4m的1，4-二氧杂环己烷溶液)。将所得溶液在室温处搅拌4h并减压浓缩，得到粗产物2-(3-氨基丙基)-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯盐酸盐(8.00g，粗品)，为浅黄色固体。lcms(esi，m/z)：265[m-hcl h]

，rt：0.523min。
[0225]
d)4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1，3，5-三烯-8，14-二酮
[0226][0227]
向250ml圆底烧瓶中装入2-(3-氨基丙基)-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯盐酸盐(8.00g，26.1mmol，1.00当量)、甲醇(100ml)和三乙胺(5.38g，53.2mmol，2.00当量)。将溶液在60℃处搅拌两天。将固体通过过滤收集并减压干燥，得到4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1，3，5-三烯-8，14-二酮(4.50g，79％收率)，为浅黄色固体。lcms(esi，m/z)：219[m h]

，rt：0.520min。
[0228]
e)4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮
[0229][0230]
向100ml圆底烧瓶中装入4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1，3，5-三烯-8，14-二酮(260mg，1.19mmol，1.00当量)、10％pd/c(60.0mg)和甲醇(10ml)。将混合物在h2气氛下(3atm)在室温处搅拌过夜。将固体滤出，并将滤液减压浓缩，得到4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮(230mg，87％收率)，为浅黄色固体。lcms(esi，m/z)：223[m h]

，rt：0.266min。
[0231]
f)n-(3-氯-4-氟苯基)-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酰胺
[0232][0233]
将4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮(230mg，1.03mmol，1.00当量)、三乙胺(314mg，3.10mmol，3当量)和n-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(302mg，1.13mmol，1.10当量)于n，n-二甲基甲酰胺(2.00ml)中的溶液在室温处搅拌2h。将反应用水(20ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，用盐水(3
×
50ml)和水(3
×
50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下梯度条件纯化：柱：xbridge prep c
18 obd柱，19
×
150mm 5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：25ml/min；梯度：7min内16％b至46％b；220nm。纯化得到n-(3-氯-4-氟苯基)-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酰胺(172.4mg，42％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：394[m h]

，rt：1.059min。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.04(s，1h)，7.84-7.64(m，2h)，7.41(ddd，j＝9.2，4.5，2.7hz，1h)，7.31(t，j＝9.1hz，1h)，4.75(s，2h)，3.79(dt，j＝19.2，6.0hz，4h)，3.61(t，j＝5.5hz，2h)，3.18(q，j＝5.5hz，2h)，1.91(m，2h)。
[0234]
实施例2
[0235]
n-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，8，9，10，11，12-八氢-2h，6h-吡嗪并[1
′
，2
′
：3，4]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-2-甲酰胺(2)
[0236]
[0237][0238]
a)13-甲基-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1，3，5-三烯-8，14-二酮
[0239][0240]
向40ml小瓶中装入4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1，3，5-三烯-8，14-二酮(1.00g，4.58mmol，1.00当量)、四氢呋喃(20ml)和nah(0.275g，6.88mmol，1.50当量，60％在矿物中)。将溶液在室温处搅拌30min。添加碘甲烷(0.780g，5.50mmol，1.20当量)。将溶液在室温处搅拌过夜，并将反应用水(100ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，用盐水(3
×
100ml)和水(3
×
100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用ea∶pe(1∶1，20ml)研磨。将固体通过过滤收集并干燥，得到13-甲基-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1，3，5-三烯-8，14-二酮(650mg，61％收率)，为微黄色固体。lcms(esi，m/z)：233[m h]

，rt：0.504min。
[0241]
b)13-甲基-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮
[0242][0243]
向100ml圆底烧瓶中装入13-甲基-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1，3，5-三烯-8，14-二酮(650mg，2.80mmol，1.00当量)、10％pd/c(65.0mg)和甲醇(30ml)。将溶液在h2气氛下(3atm)在室温处搅拌过夜。将固体滤出，并将滤液减压浓缩，得到13-甲基-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮(660mg，99％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：237[m h]

，rt：0.365min。
[0244]
c)n-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，8，9，10，11，12-八氢-2h，6h-吡嗪并[1
′
，2
′
：3，4]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-2-甲酰胺
[0245][0246]
向40ml小瓶中装入13-甲基-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮(200mg，0.846mmol，1.00当量)、n-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(247mg，0.931mmol，1.10当量)、三乙胺(257mg，2.54mmol，3.00当量)和n，n-二甲基甲酰胺(10ml)。将溶液在室温处搅拌过夜并用乙酸乙酯(100ml)稀释。将混合物用水(3
×
00ml)洗涤。将有机相经无水硫酸盐干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c
18
柱，30
×
150mm 5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3 0.1％nh3·
h2o)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7min内20％b至38％b；220nm。纯化得到n-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-6，12-二氧代-1，3，4，8，9，10，11，12-八氢-2h，6h-吡嗪并[1
′
，2
′
：3，4]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-2-甲酰胺(58.9mg，19％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：408[m h]

，rt：1.152min。1h nmr(300mhz，氯仿-d)δ7.57(dd，j＝6.5，2.7hz，1h)，7.25-7.17(m，1h)，7.08(t，j＝8.7hz，1h)，6.77(s，1h)，4.84(s，2h)，3.93(t，j＝6.6hz，4h)，3.81(t，j＝5.5hz，2h)，3.53-3.41(m，2h)，3.10(s，3h)，2.20-2.17(m，2h)。
[0247]
实施例3
[0248]
11-苄基-n-(3-氯-4-氟苯基)-6，12-二氧代-1，3，4，8，9，10，11，12-八氢-2h，6h-吡嗪并[1
′
，2
′
：3，4]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-2-甲酰胺(3)
[0249][0250]
根据实施例2a)至c)的程序，通过用苄基溴取代碘甲烷，制备标题化合物，为白色固体。lcms(esi，m/z)：484[m h]

，rt：1.362min。1h nmr(400mhz，氯仿-d)δ7.58(dd，j＝6.6，2.7hz，1h)，7.43-7.30(m，5h)，7.27-7.21(m，1h)，7.09(t，j＝8.7hz，1h)，6.84(s，1h)，4.88(s，2h)，4.68(s，2h)，4.00-3.90(m，4h)，3.82(t，j＝5.5hz，2h)，3.44(t，j＝6.2hz，2h)，1.95-1.75(m，2h)。
[0251]
实施例4
[0252]
n-(3-氯-4-氟苯基)-11-(4-甲氧基苄基)-6，12-二氧代-1，3，4，8，9，10，11，12-八氢-2h，6h-吡嗪并[1
′
，2
′
：3，4]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-2-甲酰胺(4)
[0253][0254]
根据实施例2a)至c)的程序，通过用1-(溴甲基)-4-甲氧基苯取代碘甲烷，制备标题化合物，为白色固体。lcms(es)m/z＝514[m h]

，rt：1.355min。1h nmr(400mhz，氯仿-d)δ7.58(dd，j＝6.5，2.6hz，1h)，7.27-7.21(m，3h)，7.08(t，j＝8.8hz，1h)，6.97-6.86(m，3h)，4.88(s，2h)，4.60(s，2h)，4.00-3.95(m，2h)，3.90-3.77(m，7h)，3.41(t，j＝6.2hz，2h)，1.90-1.80(m，2h)。
[0255]
实施例5
[0256]
4-(4-溴苯甲酰基)-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮(5)
[0257]
[0258]
向40ml小瓶中装入4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮(100mg，0.450mmol，1.00当量)和4-溴-苯甲酰氯(118mg，0.540mmol，1.20当量)、n，n-二甲基甲酰胺(5ml)以及n，n-二异丙基乙基胺(174mg，1.35mmol，3.00当量)。将混合物在室温处搅拌2h，并将反应用水(30ml)淬灭。将溶液用二氯甲烷(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，用水(3
×
50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下梯度条件纯化：柱：xbridge prep obd c
18
柱，30
×
150mm 5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3 0.1％nh3.h2o)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7min内13％b至34％b；254nm。纯化得到4-(4-溴苯甲酰基)-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮(30.1mg，16％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：405[m h]

，rt：0.969min。1h nmr(300mhz，dmso-d6)67.86-7.55(m，3h)，7.45(d，j＝8.3hz，2h)，4.82(s，2h)，3.94(s，1h)，3.76(t，j＝6.3hz，5h)，3.18(s，2h)，1.92(t，j＝6.2hz，2h)。
[0259]
实施例6
[0260]
2-(4-溴-3-氟苯甲酰基)-1，2，3，4，8，9，10，11-八氢-6h，12h-吡嗪并[1
′
，2
′
：3，4]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-6，12-二酮(6)
[0261][0262][0263]
向40ml小瓶中装入4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮(100mg，0.450mmol，1.00当量)、4-溴-3-氟苯甲酸(118mg，0.540mmol，1.20当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(129mg，0.675mmol，1.50当量)、3h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇(91.9mg，0.675mmol，1.50当量)、n，n-二异丙基乙基胺(175mg，1.35mmol，3.00当量)和n，n-二甲基甲酰胺(2ml)。将混合物在室温处搅拌2h，并将反应用水(50ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型hplc用以下梯度条件纯化：柱：xbridge prep obd c
18
柱，30
×
150mm 5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3 0.1％nh3.h2o)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7min内13％b至34％b；254nm。纯化得到4-(4-溴-3-氟苯甲酰基)-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮(33.0mg，17％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：423[m h]

，rt：0.951min。1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ7.89-7.49(m，3h)，7.29(dd，j＝8.2，1.9hz，1h)，4.77(m，2h)，3.95(s，1h)，3.80-3.75(m，2h)，3.65-3.55(m，3h)，3.18(m，2h)，1.92(t，j＝6.3hz，2h)。
[0264]
实施例7
[0265]
2-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-1，2，3，4，8，9，10，11-八氢-6h，12h-吡嗪并[1
′
，2
′
：3，4]
咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-6，12-二酮(7)
[0266][0267][0268]
根据实施例6的程序，通过用4-溴-3-氯苯甲酸取代4-溴-3-氟苯甲酸，制备标题化合物，为白色固体。lcms(esi，m/z)：439[m h]

，rt：0.999min。1h nmr(300mhz，dmso-d6)67.89(d，j＝8.2hz，1h)，7.77(d，j＝1.9hz，2h)，7.39(dd，j＝8.2，2.0hz，1h)，4.77(m，2h)，3.95(s，1h)，3.77(s，2h)，3.69-3.55(m，3h)，3.18(s，2h)，1.93(d，j＝6.4hz，2h)。
[0269]
实施例8
[0270]
2-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-11-甲基-1，2，3，4，8，9，10，11-八氢-6h，12h-吡嗪并[1
′
，2
′
：3，4]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-6，12-二酮(8)
[0271][0272]
向40ml小瓶中装入13-甲基-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮(200mg，0.846mmol，1.00当量)、4-溴-3-氯苯甲酸(239mg，1.02mmol，1.20当量)、3h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇(173mg，1.27mmol，1.50当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(243mg，1.27mmol，1.50当量)、二异丙基乙基胺(328mg，2.54mmol，3.00当量)和二甲基甲酰胺(10ml)。将溶液在室温处搅拌过夜并用乙酸乙酯(100ml)稀释。将混合物用水(3
×
100ml)洗涤。将有机相经无水硫酸盐干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c
18
柱，30
×
150mm 5μm；流动相a：水(10mmol/l、nh4hco3 0.1％nh3·
h2o)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7min内20％b至38％b；220nm。纯化得到4-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-13-甲基-4，7，9，13-四氮
杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮(60.1mg，16％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：453[m h]

，rt：1.078min。1h nmr(300mhz，氯仿-d)δ7.72(d，j＝8.2hz，1h)，7.59(d，j＝2.0hz，1h)，7.23(dd，j＝8.2，2.0hz，1h)，4.89(s，2h)，4.20-3.85m，4h)，3.80(s，2h)，3.43(t，j＝6.2hz，2h)，3.06(s，3h)，2.14-1.97(m，2h)。
[0273]
实施例9
[0274]
2-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-11-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，8，9，10，11-八氢-6h，12h-吡嗪并[1
′
，2
′
：3，4]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-6，12-二酮(9)
[0275][0276]
根据实施例8的程序，通过用13-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮取代13-甲基-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮，制备标题化合物，为白色固体。lcms(es)m/z＝559[m h]

，rt：1.373min。1h nmr(400mhz，氯仿-d)δ7.74(d，j＝8.2hz，1h)，7.61(d，j＝2.0hz，1h)，7.26-7.20(m，3h)，6.89(d，j＝8.7hz，2h)，4.93(s，2h)，4.57(s，2h)，4.00(s，2h)，3.90-3.70(m，7h)，3.37(t，j＝6.2hz，2h)，1.90-1.70(m，2h)。
[0277]
实施例10
[0278]n7-(3-氯-4-氟苯基)-3-氧代-2-苯基-n1-(丙烷-2-基)-2h，3h，5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酰胺(10)
[0279][0280]
a)3-氧代-2h，5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
[0281][0282]
向100ml圆底烧瓶中装入3-氧代-2h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(2.00g，9.65mmol，1.00当量)、甲醇(30ml)和10％pd/c(200mg)。将混合物在h2气氛下(3atm)在室温处搅拌过夜。将固体滤出，并将滤液减压浓缩，得到3-氧代-2h，5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(2.00g，98％收率)，为浅黄色固体。lcms(esi，m/z)：212[m h]

，rt：0.470min。
[0283]
b)3-氧代-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯
[0284][0285]
向250ml圆底烧瓶中装入3-氧代-2h，5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(2.00g，9.47mmol，1.00当量)、三乙胺(2.87g，28.5mmol，3.00当量)和二氯甲烷(100ml)。在室温处滴加二碳酸二叔丁酯(2.48g，11.4mmol，1.20当量)的二氯甲烷(20ml)溶液。将混合物在室温处搅拌3h，并将反应用水(100ml)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用ea∶pe(9∶1)纯化，得到3-氧代-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯(700mg，24％收率)，为浅黄色固体。lcms(esi，m/z)：312[m h]

，rt：0.854min。1h nmr(400mhz，氯仿-d)δ8.99(s，1h)，4.75(s，2h)，4.32(q，j＝7.1hz，2h)，3.75(dd，j＝16.6，5.3hz，4h)，1.56-1.45(m，9h)，1.37(t，j＝7.1hz，3h)。
[0286]
a)3-氧代-2-苯基-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯
[0287][0288]
向100ml圆底烧瓶中装入3-氧代-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯(500mg，1.61mmol，1.00当量)、苯基硼酸(234mg，1.92mmol，1.20当量)、2，2
’‑
二吡啶基(50.1mg，0.321mmol，0.20当量)、碳酸二甲酯(20ml)、碳酸钠(343mg，3.24mmol，2.00当量)和二乙酰氧基铜(58.0mg，0.321mmol，0.20当量)。将溶液在氧气气氛下在60℃处搅拌过夜，并将反应用水(100ml)淬灭。将溶液用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用ea∶pe(1∶2)纯化，得到3-氧代-2-苯基-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯(450mg，67％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：388[m h]

，rt：0.691min。
[0289]
b)7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-2-苯基-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸
[0290][0291]
向50圆底烧瓶中装入3-氧代-2-苯基-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯(450mg，1.16mmol，1.00当量)、naoh(92.9mg，2.32mmol，2当量)、乙醇(10ml)和水(1ml)。将溶液在室温处搅拌过夜，并将反应通过水(100ml)淬灭。用盐酸(1mol/l)将混合物的ph值调节至约4。将混合物用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-2-苯基-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸(410mg，98％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：360[m h]

，rt：
0.818min。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.68-7.32(m，6h)，4.75(s，2h)，3.76-3.74(m，2h)，3.63-3.61(m，2h)，1.45(s，9h)。
[0292]
c)1-(异丙基氨基甲酰基)-3-氧代-2-苯基-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯
[0293][0294]
向40ml小瓶中装入7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-2-苯基-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸(210mg，0.584mmol，1.00当量)、异丙基胺(41.4mg，0.701mmol，1.20当量)、3h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇(119mg，0.876mmol，1.50当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(168mg，0.877mmol，1.50当量)、n，n-二异丙基乙基胺(302mg，2.33mmol，4.00当量)和n，n-二甲基甲酰胺(10ml)。将溶液在室温处搅拌过夜，并将反应用水(50ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用ea∶pe(2∶5)纯化，得到1-(异丙基氨基甲酰基)-3-氧代-2-苯基-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(150mg，64％收率)，为无色油状物。lcms(esi，m/z)：401[m h]

，rt：0.961min。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.69-7.46(m，2h)，7.46-7.31(m，1h)，7.26-7.16(m，2h)，6.80(s，1h)，4.64(s，2h)，3.73-3.62(m，4h)，1.44(s，9h)1.37-1.24(m，1h)，1.34-0.99(m，6h)。
[0295]
d)n-异丙基-3-氧代-2-苯基-5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
[0296][0297]
向25ml圆底烧瓶中装入1-(异丙基氨基甲酰基)-3-氧代-2-苯基-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(150mg，0.375mmol，1.00当量)、浓hcl(3ml)和1，4-二氧杂环己烷(7ml)。将溶液在室温处搅拌过夜，并将反应用水(50ml)淬灭。用naoh(1mol/l)将混合物的ph值调节至约10。将混合物用二氯甲烷(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到n-异丙基-3-氧代-2-苯基-5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺(100mg，89％收率)，为灰白色固体。lcms(esi，m/z)：301[m h]

，rt：0.745min。
[0298]
e)n
7-(3-氯-4-氟苯基)-3-氧代-2-苯基-n1-(丙烷-2-基)-2h，3h，5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酰胺
[0299]
[0300]
向25-ml圆底烧瓶中装入n-异丙基-3-氧代-2-苯基-5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺(100mg，0.333mmol，1.00当量)、n-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(97.2mg，0.366mmol，1.10当量)、n，n-二异丙基乙基胺(129mg，0.999mmol，3.00当量)和n，n-二甲基甲酰胺(5ml)。将溶液在室温处搅拌过夜。将混合物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep c
18 obd柱，19
×
150mm 5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：25ml/min；梯度：7min内35％b至55％b；220nm。纯化得到n
7-(3-氯-4-氟苯基)-3-氧代-2-苯基-n1-(丙烷-2-基)-2h，3h，5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酰胺(65.8mg，42％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：472[m h]

，rt：2.772min。1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ9.05(s，1h)，7.76-7.73(m，1h)，7.47-7.39(m，3h)，7.39-7.21(m，5h)，4.76(s，2h)，3.89-3.84(m，3h)，3.69-3.66(m，2h)，0.98(d，j＝3.3hz，6h)。
[0301]
实施例11
[0302]n7-(3-氯-4-氟苯基)-n1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2-苯基-2h，3h，5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酰胺(11)
[0303][0304]
根据实施例10e)至g)的程序，通过用4-甲氧基-苯甲烷胺取代异丙基胺，制备标题化合物，为白色固体。lcms(esi，m/z)：550[m h]

，rt：3.093min。1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ9.04(s，1h)，7.99(t，j＝5.9hz，1h)，7.75-7.72(m，1h)，7.44-7.36(m，3h)，7.35-7.25(m，2h)，7.25-7.17(m，2h)，7.04(d，j＝8.6hz，2h)，6.85-6.76(m，2h)，4.78(s，2h)，4.22(d，j＝3.0hz，2h)，3.88-3.85(m，2h)，3.72-3.67(m，5h)。
[0305]
实施例12
[0306]
7-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-3-氧代-2-苯基-n-(丙烷-2-基)-2h，3h，5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺(12)
[0307][0308]
向25-ml圆底烧瓶中装入n-异丙基-3-氧代-2-苯基-5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺(220mg，0.732mmol，1.00当量)、4-溴-3-氯苯甲酸(206mg，0.879mmol，1.20当量)、3h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇(149mg，1.09mmol，1.50当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(210mg，1.09mmol，1.50当量)、n，n-二异丙基乙基胺(378mg，2.93mmol，4.00当量)和n，n-二甲基甲酰胺(10ml)。将溶液在室温处搅拌过夜，并将反应用水(10ml)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3
×
30ml)萃取。将有机层合并，用盐水(2
×
30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：柱：xbridge shield rp
18 obd柱，30
×
150mm 5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7min内33％b至47％b；220nm。纯化得到7-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-3-氧代-2-苯基-n-(丙烷-2-基)-2h，3h，5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺(31.4mg，8％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：517[m h]

，rt：2.686min。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.91-7.88(m，1h)，7.80-7.78(m，1h)，7.47-7.41(m，3h)，7.35-7.25(m，4h)，4.88(s，2h)，2.69(m，5h)，1.00-0.83(m，6h)。
[0309]
实施例13
[0310]
7-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2-苯基-2h，3h，5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺(13)
[0311][0312]
根据实施例12的程序，通过用n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2-苯基-5h，6h，
7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺取代n-异丙基-3-氧代-2-苯基-5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺，制备标题化合物，为白色固体。lcms(esi，m/z)：595[m h]

，rt：1.479min。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.12(s，1h)7.88(d，j＝4.2hz，1h)，7.80(s，1h)，7.44-7.42(m，3h)，7.42-7.40(m，1h)，7.40-7.34(m，2h)，7.08(s，1h)，6.83(m，3h)，4.89-4.74(m，2h)，4.23-3.96(m，3h)，3.98-3.95(m，6h)。
[0313]
实施例14
[0314]
2-苄基-7-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2h，3h，5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺(14)
[0315][0316][0317]
a)2-苄基-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯
[0318][0319]
向100-ml圆底烧瓶中装入3-氧代-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸
7-叔丁基1-乙酯(500mg，1.60mmol，1.00当量)、苄基溴(329mg，1.927mmol，1.20当量)、碳酸铯(1.56g，4.818mmol，3.00当量)和n，n-二甲基甲酰胺(10.00ml)。将溶液在室温处搅拌过夜，并将反应用水(20ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用ea∶pe(2∶5)纯化，得到2-苄基-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯(550mg，85％收率)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：402[m h]

，rt：1.144min。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.47-7.21(m，5h)，5.38(s，2h)，4.71(s，2h)，4.20-4.12(m，2h)，3.79-3.61(m，4h)，1.43(s，9h)，1.43-1.18(m，3h)。
[0320]
b)2-苄基-7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸
[0321][0322]
向50-ml圆底烧瓶中装入2-苄基-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯(450mg，1.12mmol，1.00当量)、naoh(89.7mg，2.24mmol，2.00当量)、水(1ml)和乙醇(5ml)。将溶液在室温处搅拌过夜，并将反应用水(20ml)淬灭。用hcl(1mol/l)将混合物的ph值调节至约4。将混合物用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到2-苄基-7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸(410mg，98％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：374[m h]

，rt：0.943min。
[0323]
c)2-苄基-1-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯
[0324][0325]
向40小瓶中装入2-苄基-7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸(410mg，1.09mmol，1.00当量)、4-甲氧基-苯甲烷胺(180mg，1.31mmol，1.20当量)、3h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇(224mg，1.64mmol，1.50当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(315mg，1.64mmol，1.50当量)、n，n-二异丙基乙基胺(567mg，4.39mmol，4.00当量)和n，n-二甲基甲酰胺(10ml)。将溶液在室温处搅拌过夜，并将反应用水(50ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用ea∶pe(1∶1)纯化，得到2-苄基-1-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(450mg，83％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：493[m h]

，rt：1.086min。1h nmr(400mhz，氯仿-d)δ7.24-7.20(m，5h)，7.02-6.99(m，2h)，6.88-6.80(m，2h)，5.57(s，1h)，5.11(s，2h)，4.66(s，2h)，4.43-4.37(m，2h)，3.80(s，4h)，3.72(s，3h)，1.44(s，9h)。
[0326]
d)2-苄基-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2h，3h，5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
[0327][0328]
向40ml小瓶烧瓶中装入2-苄基-1-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(450mg，0.914mmol，1.00当量)、浓hcl(5ml)和1，4-二氧杂环己烷(10ml)。将溶液在室温处搅拌2h，并将反应用水(50ml)淬灭。用naoh(1mol/l)将混合物的ph值调节至约10。将混合物用二氯甲烷(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2-苄基-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2h，3h，5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺(380mg，97％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：393[m h]

，rt：0.754min。
[0329]
e)2-苄基-7-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2h，3h，5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
[0330][0331]
向25-ml圆底烧瓶中装入2-苄基-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺(380mg，0.968mmol，1.00当量)、4-溴-3-氯苯甲酸(273mg，1.16mmol，1.20当量)、3h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇(197mg，1.45mmol，1.50当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(278mg，1.45mmol，1.50当量)、n，n-二异丙基乙基胺(500mg，3.87mmol，4.00当量)和n，n-二甲基甲酰胺(10ml)。将溶液在室温处搅拌过夜。将混合物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge shield rp
18 obd柱，30
×
150mm 5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7min内40％b至60％b；220nm，得到2-苄基-7-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2h，3h，5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺(208mg，35％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：609[m h]

，rt：1.452min。1h nmr(400mhz，氯仿-d)δ7.70(d，j＝4.0hz，1h)，7.57(s，1h)，7.26-7.24(m，3h)，7.20-7.15(m，3h)，6.95(s，2h)，6.81-6.79(m，2h)，5.58(s，1h)，5.06(s，2h)，4.87(s，2h)，4.27(br，2h)，3.99-3.81(m，7h)。
[0332]
实施例15
[0333]
7-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2-(2-苯乙基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺(15)
[0334][0335][0336]
a)7-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-3-氧代-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸酯
[0337][0338]
向100-ml圆底烧瓶中装入4-溴-3-氯苯甲酸(268mg，1.14mmol，1.20当量)、3-氧代-2h，5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(500mg，0.947mmol，1.00当量)、3h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇(193mg，1.42mmol，1.50当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(272mg，1.42mmol，1.50当量)、n，n-二异丙基乙基胺(367mg，2.84mmol，3.00当量)、n，n-二甲基甲酰胺(5ml)。将溶液在室温处搅拌过夜，并将反应用水(20ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用ea∶pe(1∶4)纯化，得到7-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-3-氧代-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(450mg，44％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：428[m h]

，rt：0.719min。
[0339]
b)7-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-3-氧代-2-(2-苯乙基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
[0340][0341]
向40ml小瓶中装入7-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-3-氧代-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(447mg，1.04mmol，1.00当量)、碳酸钾(288mg，2.09mmol，2.00当量)、碘化钾(1.73mg，0.010mmol，0.01当量)和n，n-二甲基甲酰胺(1ml)。在室温处滴加(2-溴乙基)苯(193mg，1.04mmol，1.00当量)。将混合物在室温处搅拌6h，并将反应用水(20ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3
××
30ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到7-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-3-氧代-2-(2-苯乙基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(430mg，77％收率)，为浅黄色油状物。lcms(esi，m/z)：532[m h]

，rt：0.743min。1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ7.95-7.84(m，2h)，7.77(s，1h)，7.41-7.35(m，1h)，7.33-7.25(m，2h)，7.22-7.16(m，2h)，4.33-4.21(m，1h)，4.09-4.01(m，4h)，3.62(s，2h)，3.32(s，1h)，2.80(s，2h)，2.80(s，1h)，2.72(s，1h)，1.36-1.17(m，3h)。
[0342]
c)7-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-3-氧代-2-(2-苯乙基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸
[0343][0344]
向40ml小瓶中装入7-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-3-氧代-2-(2-苯乙基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(350mg，0.657mmol，1.00当量)、乙醇(1ml)、水(1ml)和naoh(31.5mg，0.788mmol，1.20当量)。将混合物在60℃处搅拌2h，并将反应用hcl(6ml，1mol/l)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3
×
40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到7-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-3-氧代-2-(2-苯乙基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸(202mg，61％收率)。lcms(esi，m/z)：504[m h]

，rt：1.031min。1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ8.05-7.84(m，2h)，7.81-7.76(m，1h)，7.43-7.36(m，1h)，7.32-7.26(m，2h)，7.24-7.17(m，2h)，4.13-3.99(m，2h)，3.62(s，2h)，3.31(s，2h)，2.92-2.73(m，2h)，1.31-1.21(m，2h)。
[0345]
d)7-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2-(2-苯乙基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
[0346][0347]
向40ml小瓶中装入7-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-3-氧代-2-(2-苯乙基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸(200mg，0.396mmol，1.00当量)、4-甲氧基-苯甲烷胺(65.2mg，0.475mmol，1.20当量)、3h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇(80.9mg，0.594mmol，1.50当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(114mg，0.594mmol，1.50当量)、n，n-二异丙基乙基胺(154mg，1.19mmol，3.00当量)和n，n-二甲基甲酰胺(2ml)。将混合物在50℃处搅拌2h，并将反应用水(20ml)淬灭。将混合物用二氯甲烷(4
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：ymc-actus triart c
18
，30
×
250mm 5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3 0.1％nh3.h2o)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7min内78％b至88％b；220nm。纯化得到7-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-2-(2-苯乙基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺(91.0mg，37％收率)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：623[m h]

，rt：1.209min。1h nmr(400mhz，氯仿-d)δ7.70(d，j＝8.2hz，1h)，7.55(d，j＝2.0hz，1h)，7.28-7.19(m，5h)，7.19-6.85(m，3h)，6.87(d，j＝8.2hz，2h)，4.75(s，2h)，4.32(s，2h)，4.11(s，2h)，3.81-3.63(m，7h)，2.96(t，j＝7.3hz，2h)。
[0348]
实施例16
[0349]
13-苄基-4-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-11-氟-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮(371和372)
[0350][0351]
a)13-苄基-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮三氟乙酸盐
[0352][0353]
向100ml圆底烧瓶中装入如实施例17所述合成的13-苄基-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(600mg，1.11mmol，1.00当量)、三氟乙酸(5.00ml)和二氯甲烷(50ml)。将所得溶液在室温处搅拌8h并减压浓缩，得到13-苄基-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮三氟乙酸盐(700mg，粗品)，为浅黄色固体。lcms(esi，m/z)：443[m h-tfa]

。
[0354]
b)13-苄基-4-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮
[0355][0356]
向40ml烧瓶中装入13-苄基-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮三氟乙酸盐(700mg，1.30mmol，1.00当量)、4-溴-3-氯苯甲酸(335mg，1.42mmol，1.10当量)、2-(3h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓(738mg，1.94mmol，1.50当量)、n，n-二异丙基乙基胺(502mg，3.88mmol，3.00当量)和n，n-二甲基甲酰胺(20ml)。将溶液在室温处搅拌过夜并用乙酸乙酯(100ml)稀释。将混合物用水(3
×
50ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到13-苄基-4-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮(500mg，58％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：659[m h]

。
[0357]
c)13-苄基-4-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-11-羟基-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮
[0358][0359]
向50ml圆底烧瓶中装入13-苄基-4-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮(500mg，0.757mmol，1.00当量)和四氢呋喃(10ml)。添加氟化四丁基铵(1.50ml，1.50mmol，1.98当量，1m的四氢呋喃溶液)。将溶液在室温处搅拌2h，然后用乙酸乙酯(100ml)稀释。将混合物用水(3
×
50ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到13-苄基-4-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-11-羟基-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮(300mg，粗品)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：545[m h]

。
[0360]
d)13-苄基-4-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-11-氟-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮的2种对映体(371和372)
[0361][0362]
向40ml小瓶中装入13-苄基-4-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-11-羟基-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮(80.0mg，0.147mmol，1.00当量)和二氯甲烷(10ml)。在0℃处添加二乙氨基三氟化硫(47.2mg，0.293mmol，2.00当量)。将溶液在室温处搅拌过夜。将反应通过水(20ml)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3
×
20ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过手性制备型hplc用以下条件纯化(柱：chiralpak if，2
×
25cm，5um；流动相a：mtbe(10mm nh
3-meoh)
‑‑
hplc，流动相b：etoh
‑‑
hplc；流速：20ml/min；梯度：30min内50％b；220/254nm)，得到13-苄基-4-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-11-氟-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮的2种纯对映体。洗脱的第一对映体：化合物372，10.7mg，13％收率，为白色固体。lcms(esi，m/z)：547[m h]

。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ7.71(d，j＝8.2hz，1h)，7.59(d，j＝2.0hz，1h)，7.40-7.29(m，3h)，7.27(s，1h)，7.25-7.19(m，1h)，5.35(d，j＝15.0hz，1h)，4.97(d，j＝14.3hz，2h)，4.40(d，j＝6.6hz，1h)，4.28(d，j＝6.6hz，1h)，4.22-4.01(m，3h)，4.00-3.64(m，4h)，3.51(dt，j＝12.8，3.7hz，1h)。洗脱的第二对映体：化合物373，10.7mg，13％收率，为白色固体。lcms(esi，m/z)：547[m h]

。1h nmr(400mhz，cdcl3)7.71(d，j＝8.2hz，1h)，7.59(d，j＝2.0hz，1h)，7.40-7.29(m，3h)，7.27(s，1h)，7.25-7.19(m，1h)，5.35(d，j＝15.0hz，1h)，4.97(d，j＝14.3hz，2h)，4.40(d，j＝6.6hz，1h)，4.28(d，j＝6.6hz，1h)，4.22-4.01(m，3h)，4.00-3.64(m，4h)，3.51(dt，j＝12.8，3.7hz，1h)。
[0363]
实施例17
[0364]
13-苄基-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(中间体1)
[0365][0366]
a)2-(环氧乙烷-2-基甲基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯
[0367][0368]
向100ml小瓶中装入按照实施例10(a)和(b)的途径合成的3-氧代-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(3.00g，9.60mmol，1.00当量)、缩水甘油(1.50g，20.2mmol，2.10当量)、三苯基膦(2.75g，10.4mmol，1.09当量)、偶氮二甲酸二异丙酯(1.86g，10.6mmol，1.11当量)和四氢呋喃(50ml)。将混合物在n2气氛下在60℃处搅拌过夜，并将反应用水(100ml)淬灭。将溶液用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，用盐水(2
×
100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化，用四
氢呋喃∶水(0.05％tfa)(1∶1)洗脱，得到2-(环氧乙烷-2-基甲基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(2.10g，59％收率)，为浅黄色油状物。lcms(esi，m/z)：368[m h]

。
[0369]
b)2-(3-叠氮基-2-羟基丙基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯
[0370][0371]
将2-(环氧乙烷-2-基甲基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(1.30g，3.53mmol，1.00当量)、叠氮化钠(1.17g，17.9mmol，5.09当量)、水(4ml)、氯化铵(0.390g，7.29mmol，2.06当量)和n，n-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在45℃处搅拌过夜，并将反应用水(100ml)淬灭。将溶液用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，用盐水(2
×
100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶1)洗脱，得到2-(3-叠氮基-2-羟基丙基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(1.20g，83％收率)，为浅黄色油状物。lcms(esi，m/z)：411[m h]

。
[0372]
c)2-[3-叠氮基-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯
[0373][0374]
将2-(3-叠氮基-2-羟基丙基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(1.20g，2.92mmol，1.00当量)、叔丁基二甲基氯硅烷(0.900g，5.97mmol，2.04当量)、咪唑(0.410g，6.02mmol，2.06当量)和二氯甲烷(25ml)的混合物在45℃处搅拌过夜。将反应用水(100ml)淬灭。将溶液用二氯甲烷(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，用盐水(2
×
100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用乙酸乙酯∶石油醚(1∶1)洗脱，得到2-[3-叠氮基-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(1.00g，62％收率)，为浅黄色油状物。lcms(esi，m/z)：525[m h]

。
[0375]
d)2-[3-氨基-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯
[0376][0377]
将2-[3-叠氮基-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(1.00g，1.90mmol，1.00当量)、三苯基膦(0.750g，2.85mmol，1.50当量)、水(10ml)和四氢呋喃(20ml)的混合物在室温处搅拌2h。将反应用水(50ml)淬灭。将溶液用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，用盐水(2
×
100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用甲醇∶二氯甲烷(1∶10)洗脱，得到2-[3-氨基-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(800mg，72％收率)，为浅黄色油状物。lcms(esi，m/z)：499[m h]

。
[0378]
e)11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯
[0379][0380]
将2-[3-氨基-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯(500mg，1.00mmol，1.00当量)、三乙胺(320mg，3.16mmol，3.15当量)和甲醇(10ml)的混合物在70℃处搅拌过夜并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用meoh∶二氯甲烷(1∶10)洗脱，得到11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(200mg，40％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：453[m h]

。
[0381]
f)13-苄基-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯
[0382][0383]
向20ml的小瓶中装入11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(400mg，0.880mmol，1.00当量)、苄基溴(180mg，1.05mmol，1.19当量)、碳酸铯(860mg，2.63mmol，2.99当量)和乙腈(20ml)。将混合物在60℃处搅拌过夜，并将反应用水(50ml)淬灭。将溶液用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用meoh∶二氯甲烷(1∶10)洗脱，得到13-苄基-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(350mg，73％收率)，为浅黄色固体。lcms(esi，m/z)：543[m h]

。
[0384]
实施例18
[0385]
13-苄基-11-甲氧基-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(中间体2)
[0386][0387]
a)13-苄基-11-羟基-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯
[0388][0389]
向50ml圆底烧瓶中装入13-苄基-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(350mg，0.645mmol，1.00当量)、氢氧化锂(30.0mg，1.25mmol，1.94当量)和甲醇(10ml)。将溶液在60℃处搅拌过夜，并将反应用水(50ml)淬灭。将混合物通过乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取，并收集水相。用盐酸(1mol/l)将水层的ph值调节至3。将混合物用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸盐干燥，过滤并减压浓缩，得到13-苄基-11-羟基-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(230mg，83％收率)，为浅黄色固体。lcms(esi，m/z)：429[m h]

。
[0390]
b)13-苄基-11-甲氧基-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯
[0391][0392]
向20ml小瓶中装入13-苄基-11-羟基-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(230mg，0.537mmol，1.00当量)和n，n-二甲基甲酰胺(10.0ml)。在0℃处添加氢化钠(42.8mg，1.07mmol，2.00当量，矿物油中的60％分散体)。将溶液在0℃处搅拌0.5h。然后添加碘甲烷(152mg，1.07mmol，2.00当量)。将溶液在0℃处搅拌2h，并将反应用水(50ml)淬灭。将溶液用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用meoh∶二氯甲烷(1∶10)洗脱，得到13-苄基-11-甲氧基-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(100mg，42％收率)，为浅黄色固体。lcms(esi，m/z)：443[m h]

。
[0393]
实施例19
[0394]
2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(中间体3)
[0395]
[0396]
a)2-(5-氯吡嗪-2-基)-2-[(二苯亚甲基)氨基]乙酸乙酯
[0397][0398]
在室温处向2，5-二氯-吡嗪(30.0g，201mmol，1.00当量)和2-[(二苯亚甲基)氨基]乙酸乙酯(53.8g，201mmol，1.00当量)于n，n-二甲基甲酰胺(300ml)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(65.6g，201mmol，1.00当量)。将混合物在室温处搅拌过夜，并将反应用水(500ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3
×
200ml)萃取。将有机层合并，用水(3
×
100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0％-20％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到2-(5-氯吡嗪-2-基)-2-[(二苯亚甲基)氨基]乙酸乙酯(48.9g，64％收率)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：380[m h]

。
[0399]
b)2-氨基-2-(5-氯吡嗪-2-基)乙酸乙酯盐酸盐
[0400][0401]
在室温处向2-(5-氯吡嗪-2-基)-2-[(二苯亚甲基)氨基]乙酸乙酯(40.0g，105mmol，1.00当量)于醚(400)中的搅拌溶液中添加1n hcl(150ml，150mmol，1.42当量)。将混合物在室温处搅拌过夜并用醚(2
×
20ml)萃取。将合并的水层减压浓缩，得到2-氨基-2-(5-氯吡嗪-2-基)乙酸乙酯盐酸盐(20.0g，粗品)，为白色固体，其直接用于下一步而无需进一步纯化。lcms(esi，m/z)：216[m h-hcl]

。
[0402]
c)6-氯-3-氧代-2h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
[0403][0404]
在60℃处向2-氨基-2-(5-氯吡嗪-2-基)乙酸乙酯盐酸盐(19.0g，75.4mmol，1.00当量)于四氢呋喃(200ml)中的搅拌溶液中添加n，n-二异丙基乙基胺(30.8g，238mmol，3.16当量)和n，n
′‑
羰基二咪唑(12.9g，79.3mmol，1.05当量)。将混合物在60℃处搅拌4h并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0％-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到6-氯-3-氧代-2h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(11.0g，60％收率)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：242[m h]

。
[0405]
d)6-氯-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
[0406][0407]
在氧气气氛下在室温处向6-甲基-3-氧代-2h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(0.800g，3.62mmol，1.00当量)和4-甲氧基苯基硼酸(0.659g，4.34mmol，1.20当量)于n，n-二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌混合物中添加吡啶(0.858g，10.8mmol，3.00当量)和三氟甲磺酸铜(ii)(1.31g，3.62mmol，1.00当量)。将混合物在60℃处搅拌过夜，并将反应用水(50ml)淬灭。将固体滤出，并将滤液用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将合并的有机层用水(3
×
100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到6-氯-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(800mg，69％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：348[m h]

。
[0408]
e)2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
[0409][0410]
在n2气氛下向6-氯-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(0.660g，1.90mmol，1.00当量)和三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(1.43g，5.69mmol，3.00当量，50％的四氢呋喃溶液)于1，4-二氧杂环己烷(10ml)中的搅拌混合物中添加碳酸钾(0.786g，5.69mmol，3.00当量)和[1，1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.138g，0.190mmol，0.10当量)。将混合物在110℃处搅拌过夜，并将反应用水(100ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，用水(3
×
50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0％-50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(520mg，84％收率)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：328[m h]

。
[0411]
f)2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-氧代-5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
[0412][0413]
在3atm h2气氛下在室温处向2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(520mg，1.53mmol，1.00当量)于乙醇(2ml)中的搅拌混合物中添加10％pd/c(50mg)。将混合物在室温处搅拌过夜。将固体滤出，并将滤液减压浓缩，得到2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-氧代-5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(500mg，粗品)，为
白色固体。lcms(esi，m/z)：332[m h]

。
[0414]
g)2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯
[0415][0416]
在室温处向2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-氧代-5h，6h，7h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(500mg，1.50mmol，1.00当量)和二碳酸二叔丁酯(655mg，3.00mmol，2.00当量)于二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(455mg，4.55mmol，3.00当量)。将混合物在室温处搅拌过夜并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用0％-50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(500mg，77％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：432[m h]

。
[0417]
实施例20
[0418]
13-苄基-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-甲基-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮(中间体4)
[0419]
[0420][0421]
a)6-氯-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
[0422][0423]
向250ml三颈瓶中装入6-氯-3-氧代-2h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(4.00g，16.5mmol，1.00当量)、缩水甘油(2.45g，33.1mmol，2.00当量)、三苯基膦(4.78g，18.2mmol，1.10当量)和四氢呋喃(100ml)。然后在n2气氛下在0℃处缓慢添加偶氮二甲酸二异丙酯(5.02g，24.8mmol，1.50当量)。将混合物在60℃处搅拌过夜，并将反应用水(100ml)淬灭。将溶液用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法用c
18
柱纯化，用四氢呋喃的水溶液(0.05％tfa)(1∶1)洗脱，得到6-氯-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(3.90g，79％收率)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：298[m h]

。
[0424]
b)2-(3-叠氮基-2-羟基丙基)-6-氯-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
[0425][0426]
向250ml的圆底烧瓶中装入6-氯-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(3.00g，10.0mmol，1.00当量)、叠氮化钠(3.28g，50.4mmol，5.01当量)、氯化铵(1.08g，20.1mmol，2.00当量)、n，n-二甲基甲酰胺(80ml)和水(20ml)。将混合物在45℃处搅拌过夜，并将反应用水(100ml)淬灭。将溶液用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，用盐水(2
×
100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用乙酸乙酯∶石油醚(1∶1)洗脱，得到2-(3-叠氮基-2-羟基丙基)-6-氯-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(2.20g，64％收率)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：341[m h]

。
[0427]
c)2-[3-叠氮基-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-6-氯-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
[0428][0429]
将2-(3-叠氮基-2-羟基丙基)-6-氯-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(2.90g，8.51mmol，1.00当量)、叔丁基二甲基氯硅烷(2.57g，17.0mmol，2.00当量)、咪唑(1.16g，17.0mmol，2.00当量)和二氯甲烷(50ml)的混合物在45℃处搅拌过夜。将反应用水(100ml)淬灭，并将溶液用二氯甲烷(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，用水(2
×
100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用乙酸乙酯∶石油醚(1∶1)洗脱，得到2-[3-叠氮基-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-6-氯-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(2.30g，59％收率)，为浅黄色油状物。lcms(esi，m/z)：455[m h]

。
[0430]
d)2-[3-氨基-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-6-氯-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
[0431][0432]
将2-[3-叠氮基-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-6-氯-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(3.10g，6.81mmol，1.00当量)、三苯基膦(2.68g，10.2mmol，1.50
当量)、水(30ml)和四氢呋喃(60ml)的混合物在室温处搅拌2h。将反应用水(100ml)淬灭。将溶液用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，用水(2
×
100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用甲醇∶二氯甲烷(1∶10)洗脱，得到2-[3-氨基-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-6-氯-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(1.70g，58％收率)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：429[m h]

。
[0433]
e)11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-氯-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1，3，5-三烯-8，14-二酮
[0434][0435]
向100ml小瓶中装入2-[3-氨基-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-6-氯-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(1.20g，2.79mmol，1.00当量)、三乙胺(1.42g，14.0mmol，5.02当量)和甲醇(50ml)。将混合物在70℃处搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用甲醇∶二氯甲烷(1∶10)洗脱，得到11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-氯-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1，3，5-三烯-8，14-二酮(500mg，47％收率)，为棕色固体。lcms(esi，m/z)：383[m h]

。
[0436]
f)13-苄基-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-氯-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1，3，5-三烯-8，14-二酮
[0437][0438]
向20ml小瓶中装入11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-氯-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1，3，5-三烯-8，14-二酮(500mg，1.30mmol，1.00当量)、苄基溴(445mg，2.60mmol，2.00当量)、碳酸铯(850mg，2.60mmol，2.00当量)和乙腈(20ml)。将混合物在40℃处搅拌过夜。将反应通过水(50ml)淬灭。将溶液用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，用水(2
×
100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用甲醇∶二氯甲烷(1∶10)洗脱，得到13-苄基-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-氯-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1，3，5-三烯-8，14-二酮(245mg，40％收率)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：473[m h]

。
[0439]
g)13-苄基-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-甲基-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1，3，5-三烯-8，14-二酮
[0440][0441]
在n2气氛下在室温处向13-苄基-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-氯-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1，3，5-三烯-8，14-二酮(250mg，0.528mmol，1.00当量)和[1，1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(38.6mg，0.053mmol，0.10当量)于1，4-二氧杂环己烷(10ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(220mg，1.58mmol，3.00当量)和三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(265mg，1.07mmol，2.00当量，50％的四氢呋喃溶液)。将混合物在n2气氛下在110℃处搅拌过夜。将反应用水(50ml)淬灭，并将溶液用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，用水(2
×
50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到13-苄基-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-甲基-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1，3，5-三烯-8，14-二酮(180mg，77％收率)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：453[m h]

。
[0442]
h)13-苄基-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-甲基-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮
[0443][0444]
在n2气氛下在室温处向13-苄基-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-氯-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1，3，5-三烯-8，14-二酮(180mg，0.398mmol，1.00当量)于乙醇(10ml)中的搅拌溶液中分批添加硼氢化钠(75.0mg，1.99mmol，5.00当量)。将混合物在室温处搅拌4h。将反应用水(50ml)淬灭。将溶液用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，用水(2
×
50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脱，得到13-苄基-11-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-甲基-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-8，14-二酮(150mg，83％收率)，为灰白色固体。lcms(esi，m/z)：457[m h]

。
[0445]
实施例21
[0446]
12-苄基-8，13-二氧代-4，7，9，12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2，7]]十三碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(中间体5)
[0447][0448][0449]
a)7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸
[0450][0451]
向250ml圆底烧瓶中装入按照实施例10步骤(a)和(b)的途径合成的3-氧代-2，5，6，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7(3h)-二甲酸7-(叔丁基)-1-乙酯(5.00g，16.1mmol，1.00当量)、乙醇(50ml)、水(20ml)和氢氧化钠(1.28g，32.1mmol，2.00当量)。将溶液在80℃处搅拌过夜。用hcl(1mol/l)将混合物的ph值调节至7。将混合物减压浓缩，得到7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸(6.10g，粗品)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：284[m h]

。
[0452]
b)1-([2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]氨基甲酰基)-3-氧代-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯
[0453][0454]
向100ml圆底烧瓶中装入7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸(2.00g，7.06mmol，1.00当量)、(2-氨基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.48g，14.1mmol，2.00当量)、n，n-二甲基甲酰胺(50ml)、羟基苯并三唑(1.15g，8.47mmol，1.20当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.62g，8.47mmol，1.2当量)和n，n-二异丙基乙基胺(4.56g，35.3mmol，5.00当量)。将混合物在室温处搅拌过夜。将反应用水(100ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，用盐水(1
×
200ml)和水(1
×
100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱，得到1-([2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]氨基甲酰基)-3-氧代-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(0.650g，20％收率)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：441[m h]

。
[0455]
c)1-[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-3-氧代-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯
[0456][0457]
向100ml圆底烧瓶中装入1-([2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]氨基甲酰基)-3-氧代-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(650mg，1.48mmol，1.00当量)、四氢呋喃(16ml)、乙酸(8ml)和水(4ml)。将溶液在40℃处搅拌过夜并减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱，c
18
；流动相，乙腈的水溶液，15min内5％至20％梯度；检测器，uv 254nm，得到1-[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-3-氧代-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(220mg，45％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：327[m h]

。
[0458]
d)8，13-二氧代-4，7，9，12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2，7]]十三碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯
[0459][0460]
向40ml小瓶中装入1-[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]-3-氧代-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(220mg，0.674mmol，1.00当量)、三苯基膦(354mg，1.35mmol，2.00当量)和四氢呋喃(10ml)。然后在0℃处滴加偶氮二甲酸二异丙酯(273mg，1.35mmol，
2.00当量)。将溶液在室温处搅拌1h。将混合物减压浓缩。将残余物通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱，c
18
；流动相，乙腈的水溶液，15min内5％至10％梯度；检测器，uv 254nm，得到8，13-二氧代-4，7，9，12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2，7]]十三碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(150mg，72％收率)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：309[m h]

。
[0461]
e)12-苄基-8，13-二氧代-4，7，9，12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2，7]]十三碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯
[0462][0463]
向40ml小瓶中装入8，13-二氧代-4，7，9，12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2，7]]十三碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.649mmol，1.00当量)、n，n-二甲基甲酰胺(5ml)、碳酸铯(422mg，1.30mmol，2.00当量)和苄基溴(133mg，0.778mmol，1.20当量)。将溶液在室温处搅拌2h。将溶液用乙酸乙酯(30ml)稀释。将混合物用水(3
×
10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用石油醚∶乙酸乙酯(1∶2)洗脱，得到12-苄基-8，13-二氧代-4，7，9，12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2，7]]十三碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(120mg，46％收率)，为浅黄色固体。lcms(esi，m/z)：399[m h]

。
[0464]
实施例22
[0465]
2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-苯基-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(中间体6)
[0466][0467]
a)2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯
[0468][0469]
在室温处向100ml圆底烧瓶中添加按照实施例10步骤(a)和(b)的途径合成的3-氧代-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(3.00g，9.64mmol，1.00当量)、4-甲氧基苯基硼酸(1.76g，11.6mmol，1.20当量)、吡啶(2.29g，28.9mmol，3.00当量)、三氟甲磺酸铜(ii)(3.49g，9.64mmol，1.00当量)和n，n-二甲基甲酰胺(30.0ml)。将混合物在氧气气氛下在70℃处搅拌过夜。将反应用水(40ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，用盐水(2
×
50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(3∶7)洗脱，得到2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(2.80g，70％收率)，为浅黄色固体。lcms(esi，m/z)：418[m h]

。
[0470]
b)7-(叔丁氧基羰基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸
[0471][0472]
在室温处向100ml圆底烧瓶中添加2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(2.80g，6.71mmol，1.00当量)、乙醇(20ml)和氢氧化钠(0.400g，10.1mmol，1.50当量)的水(4ml)溶液。将混合物在60℃处搅拌2h。将混合物减压浓缩并用水(20ml)稀释。用hcl(1mol/l水溶液)将混合物的ph值酸化至3。将混合物用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，用盐水(2
×
50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到7-(叔丁氧基羰基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸(2.40g，92％收率)，为浅黄色固体。lcms(esi，m/z)：390[m h]

。
[0473]
c)1-碘-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯
[0474][0475]
向7-(叔丁氧基羰基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸(250mg，0.642mmol，1.00当量)和碘化钾(319mg，1.93mmol，3.00当量)于甲醇(8.00ml)和水(2.00ml)中的溶液中添加碳酸氢钠(215mg，2.57mmol，4.00当量)和碘(195mg，0.770mmol，1.20当量)。将混合物在n2气氛下在70℃处搅拌3h。将反应用饱和过硫酸钠(2ml，水溶液)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，用水(3
×
30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1-碘-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(100mg，粗品)，为灰白色固体。lcms(esi，m/z)：472[m h]

。
[0476]
d)2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-苯基-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸酯
[0477][0478]
向1-碘-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(100mg，0.212mmol，1.00当量)和苯基硼酸(38.0mg，0.318mmol，1.50当量)于1，4-二氧杂环己烷(2.5ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加碳酸钾(87.0mg，0.637mmol，3.00当量)和[1，1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(31.0mg，0.042mmol，0.20当量)。将混合物在n2气氛下在80℃处搅拌过夜并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc纯化并用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-苯基-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸
叔丁酯(80mg，89％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：422[m h]

。
[0479]
实施例23
[0480]
13-苄基-11-亚甲基-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(中间体7)
[0481][0482]
a)2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯
[0483][0484]
将如实施例10步骤(a)和(b)合成的3-氧代-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(1.00g，3.21mmol，1.00当量)、3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(0.803g，6.42mmol，2.00当量)、碳酸钾(1.33g，9.63mmol，3.00当量)和n，n-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物在80℃处搅拌4h。向混合物中添加乙酸乙酯(100ml)，并将混合物用水(3
×
100ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯
化，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶1)洗脱，得到2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(1.20g，93％收率)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：400[m h]

。
[0485]
b)2-[2-[(苄基氨基)甲基]丙-2-烯-1-基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯
[0486][0487]
将2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(1.20g，3.00mmol，1.00当量)、苄基胺(0.642g，6.00mmol，2.00当量)、三乙胺(0.909g，9.00mmol，3.00当量)和甲醇(50ml)的混合物在70℃处搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用乙酸乙酯∶石油醚(3∶1)洗脱，得到2-[2-[(苄基氨基)甲基]丙-2-烯-1-基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(950mg，67％收率)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：471[m h]

。
[0488]
c)2-[2-[(苄基氨基)甲基]丙-2-烯-1-基]-7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸
[0489][0490]
将2-[2-[(苄基氨基)甲基]丙-2-烯-1-基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(950mg，2.02mmol，1.00当量)、氢氧化锂(242mg，10.1mmol，5.00当量)、甲醇(40ml)和水(10ml)的混合物在室温处搅拌4h。用hcl(1.0mol/l)将混合物的ph值中和至7，然后减压浓缩，得到粗品2-[2-[(苄基氨基)甲基]丙-2-烯-1-基]-7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸(800mg，粗品)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：443[m h]

。
[0491]
d)13-苄基-11-亚甲基-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯
[0492][0493]
将2-[2-[(苄基氨基)甲基]丙-2-烯-1-基]-7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸(0.800g，1.81mmol，1.00当量)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n’，n
’‑
六氟磷酸四甲基脲(1.03g，2.71mmol，1.50当量)、n，n-二异丙基乙基胺(0.701g，5.43mmol，3.00当量)和n，n-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物在室温处搅拌过夜。向混合物中添加乙酸乙酯(50ml)，然后用水(3
×
50ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯∶石油醚(2∶1)纯化，得到13-苄基-11-亚甲基-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(400mg，52％收率)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：425[m h]

。
[0494]
实施例24
[0495]
13-苄基-11-甲基-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯
[0496][0497]
向50ml圆底烧瓶中装入13-苄基-11-亚甲基-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.471mmol，1.00当量)、10％pd/c(20mg)和甲醇(20ml)。将溶液在3atm h2气氛下在室温处搅拌2h。将固体滤出，并将滤液减压浓缩，得到13-苄基-11-甲基-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(190mg，94％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：427[m h]

。
[0498]
实施例25
[0499]
13-苄基-11-(羟基甲基)-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(中间体8)
[0500][0501]
在n2气氛下在0℃处将硼烷(1.70ml，1.70mmol，4.00当量，1.0mol/l的四氢呋喃溶液)添加到13-苄基-11-亚甲基-8，14-二氧代-4，7,9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(180mg，0.424mmol，1.00当量)和四氢呋喃(15ml)的混合物中。将混合物在65℃处搅拌过夜，然后冷却至冰浴温度。向混合物中添加氢氧化钠(8.00ml，4.0mol/l)，之后添加30％过氧化氢(0.70ml)。将混合物在室温处再搅拌1h。将混合物用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯∶石油醚(4∶1)纯化，得到13-苄基-11-(羟基甲基)-8，14-二氧代-4，7，9，13-四氮杂三环[7.5.0.0^[2，7]]十四碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(100mg，53％收率)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：443[m h]

。
[0502]
实施例26
[0503]
(11z)-14-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8，15-二氧代-4，7，9，14-四氮杂三环[7.6.0.0^[2，7]]十五碳-1，11-二烯-4-甲酸叔丁酯
[0504]
[0505][0506]
a)3-氧代-2-(丙-2-烯-1-基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯
[0507][0508]
在室温处向100ml圆底烧瓶中添加3-氧代-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(2.00g，6.42mmol，1.00当量)、烯丙基溴(0.780g，6.42mmol，1.00当量)、碘化钠(0.190g，1.28mmol，0.200当量)、碳酸钾(2.66g，19.3mmol，3.00当量)和n，n-二甲基甲酰胺(20.0ml)。将混合物在80℃处搅拌过夜，并将反应用水(40ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2
×
50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用石油醚∶乙酸乙酯1∶1洗脱，得到3-氧代-2-(丙-2-烯-1-基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(1.60g，71％收率)，为浅黄色油状物。lcms(esi，m/z)：352[m h]

。
[0509]
b)7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-2-(丙-2-烯-1-基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸
[0510][0511]
在室温处向40ml圆底烧瓶中添加3-氧代-2-(丙-2-烯-1-基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(1.60g，4.55mmol，1.00当量)、氢氧化钠(0.270g，6.83mmol，1.50当量)的水(5ml)和乙醇(15ml)溶液。将混合物在60℃处搅拌2h，然后减压浓缩。将残余物溶于水(10ml)中并用hcl酸(1.00mol/l水溶液)将ph值酸化至2。将混合物用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2
×
40ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-2-(丙-2-烯-1-基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸(1.53g，粗品)，为浅黄色固体。lcms(esi，m/z)：324[m h]

。
[0512]
c)3-氧代-2-(丙-2-烯-1-基)-1-[(丙-2-烯-1-基)氨基甲酰基]-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯
[0513][0514]
在室温处向100ml圆底烧瓶中添加7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-2-(丙-2-烯-1-基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸(1.53g，4.73mmol，1.00当量)、烯丙胺(0.320g，5.68mmol，1.20当量)、1-羟基苯并三唑(0.770g，5.68mmol，1.20当量)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n
’‑
乙基碳二亚胺(1.09g，5.68mmol，1.20当量)、n，n-二异丙基乙基胺(1.83g，14.2mmol，3.00当量)和n，n-二甲基甲酰胺(15ml)。将混合物在室温处搅拌过夜。将反应用水(15ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2
×
20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到3-氧代-2-(丙-2-烯-1-基)-1-[(丙-2-烯-1-基)氨基甲酰基]-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(1.05g，61％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：363[m h]

。
[0515]
d)1-[[(4-甲氧基苯基)甲基](丙-2-烯-1-基)氨基甲酰基]-3-氧代-2-(丙-2-烯-1-基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯
[0516][0517]
在0℃处向3-氧代-2-(丙-2-烯-1-基)-1-[(丙-2-烯-1-基)氨基甲酰基]-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(1.05g，2.89mmol，1.00当量)于四氢呋喃(10ml)中
的搅拌溶液中添加nah(0.170g，4.25mmol，1.47当量，矿物油中的60％分散体)。将混合物在室温处搅拌20min。添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(0.700g，3.48mmol，1.20当量)。将混合物在室温处搅拌过夜。将反应用水(20ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，用盐水(2
×
40ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到1-[[(4-甲氧基苯基)甲基](丙-2-烯-1-基)氨基甲酰基]-3-氧代-2-(丙-2-烯-1-基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(885mg，63％收率)，为灰白色固体。lcms(esi，m/z)：483[m h]

。
[0518]
e)(11z)-14-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8，15-二氧代-4，7，9，14-四氮杂三环[7.6.0.0^[2，7]]十五碳-1，11-二烯-4-甲酸叔丁酯
[0519][0520]
在室温处向20ml圆底烧瓶中添加1-[[(4-甲氧基苯基)甲基](丙-2-烯-1-基)氨基甲酰基]-3-氧代-2-(丙-2-烯-1-基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(885mg，1.83mmol，1.00当量)、第2代格拉布催化剂(77.8mg，0.0920mmol，0.05当量)和二氯甲烷(10ml)。将混合物在室温处搅拌过夜，然后用水(15ml)稀释。将混合物用二氯甲烷(3
×
40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2
×
20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脱，得到(11z)-14-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8，15-二氧代-4，7，9，14-四氮杂三环[7.6.0.0^[2，7]]十五碳-1，11-二烯-4-甲酸叔丁酯(450mg，54％收率)，为灰白色固体。lcms(esi，m/z)：455[m h]

。
[0521]
实施例27
[0522]
14-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8，15-二氧代-4，7，9，14-四氮杂三环[7.6.0.0^[2，7]]十五碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(中间体9)
[0523]
[0524][0525]
在室温处向50ml 2颈圆底烧瓶中添加(11z)-14-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8，15-二氧代-4，7，9，14-四氮杂三环[7.6.0.0^[2，7]]十五碳-1，11-二烯-4-甲酸叔丁酯(250mg，0.550mmol，1.00当量)、甲醇(10.0ml)和10％pd/c(11.7mg)。将溶液在3atm h2气氛下在室温处搅拌4h。将固体滤出，并将滤液减压浓缩，得到14-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8，15-二氧代-4，7，9，14-四氮杂三环[7.6.0.0^[2，7]]十五碳-1-烯-4-甲酸叔丁酯(220mg，粗品)，为灰白色固体。lcms(esi，m/z)：457[m h]

。
[0526]
实施例28
[0527]
13
′‑
苄基-8
′
，14
′‑
二氧代-4
′
，7
′
，9
′
，13
′‑
四氮杂螺[氧杂环丁烷-3，11
′‑
三环[7.5.0.0^[2，7]]十四烷]-1
′‑
烯-4
′‑
甲酸叔丁酯
[0528]
[0529][0530]
a)2-[[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯
[0531][0532]
将3-氧代-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯(200mg，0.642mmol，1.00当量)、3，3-双(溴甲基)氧杂环丁烷(313mg，1.28mmol，2.00当量)、碳酸钾(266mg，1.93mmol，3.00当量)和n，n-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在60℃处搅拌4h。将混合物添加到乙酸乙酯(50ml)中并用水(3
×
50ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用乙酸乙酯∶石油醚(3∶1)洗脱，得到2-[[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯(200mg，65％收率)，为浅黄色油状物。
[0533]
b)2-[[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯
[0534]
[0535]
将2-[[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯(200mg，0.422mmol，1.00当量)、叠氮化钠(82.5mg，1.27mmol，3.00当量)和n，n-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在室温处搅拌4h。将混合物添加到乙酸乙酯(50ml)中并用水(3
×
50ml)洗涤。将有机层经无水硫酸盐干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。添加三苯基膦(221mg，0.844mmol，2.00当量)的四氢呋喃(10ml)和水(10ml)溶液。将混合物在室温处搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。将合并的有机层用水(3
×
50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用甲醇∶二氯甲烷(1∶10)洗脱，得到2-[[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯(120mg，69％收率)，为浅黄色油状物。lcms(esi，m/z)：411[m h]

。
[0536]
c)8
′
，14
′‑
二氧代-4
′
，7
′
，9
′
，13
′‑
四氮杂螺[氧杂环丁烷-3，11
′‑
三环[7.5.0.0^[2，7]]十四烷]-1
′‑
烯-4
′‑
甲酸叔丁酯
[0537][0538]
将2-[[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基]-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯(120mg，0.292mmol，1.00当量)、三乙胺(88.7mg，0.877mmol，3.00当量)和甲醇(10ml)的混合物在65℃处搅拌过夜。将混合物减压浓缩，得到粗品8
′
，14
′‑
二氧代-4
′
，7
′
，9
′
，13
′‑
四氮杂螺[氧杂环丁烷-3，11
′‑
三环[7.5.0.0^[2，7]]十四烷]-1
′‑
烯-4
′‑
甲酸叔丁酯(70.0mg，粗品)，为浅黄色固体。lcms(esi，m/z)：365[m h]

。
[0539]
d)13
′‑
苄基-8
′
，14
′‑
二氧代-4
′
，7
′
，9
′
，13
′‑
四氮杂螺[氧杂环丁烷-3，11
′‑
三环[7.5.0.0^[2，7]]十四烷]-1
′‑
烯-4
′‑
甲酸叔丁酯
[0540][0541]
在0℃处将氢化钠(13.2mg，0.329mmol，2.00当量，矿物油中的60％分散体)添加到8
′
，14
′‑
二氧代-4
′
，7
′
，9
′
，13
′‑
四氮杂螺[氧杂环丁烷-3，11
′‑
三环[7.5.0.0^[2，7]]十四烷]-1
′‑
烯-4
′‑
甲酸叔丁酯(60.0mg，0.165mmol，1.00当量)和四氢呋喃(10ml)的混合物中。将混合物在室温处搅拌1小时。然后向混合物中添加苄基溴(42.2mg，0.247mmol，1.50当量)。将混合物在室温处再搅拌4h。将反应物用水(10ml)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2
×
30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，并用乙酸乙酯∶石油醚(4∶1)洗脱，得到13
′‑
苄基-8
′
，14
′‑
二氧代-4
′
，7
′
，9
′
，13
′‑
四氮杂螺[氧杂环丁烷-3，11
′‑
三环[7.5.0.0^[2，7]]十四烷]-1
′‑
烯-4
′‑
甲酸叔丁酯(40.0mg，53％收率)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：455[m h]

。
[0542]
实施例29
[0543]
2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-(吡啶-2-基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯(中间体10)
[0544][0545]
a)2-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌嗪-1，4-二甲酸4-苄基1-叔丁酯
[0546][0547]
在室温处向4-[(苄基氧基)羰基]-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(3.10g，8.51mmol，1.00当量)和n，o-二甲基羟胺(1.03g，17.0mmol，2.00当量)于n，n-二甲基甲酰胺(31ml)的搅拌混合物中添加n
′‑
(乙基亚胺甲酰基(kohlenstoffimidoyl))-n，n-二甲基丙烷-1，3-盐酸二胺(diaminhydrochlorid)(3.26g，17.0mmol，2.00当量)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(2.32g，17.0mmol，2.00当量)和三乙胺(7.09ml，70.1mmol，6.00当量)。将混合物在室温处搅拌过夜。将反应用水(100ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(2
×
100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2
×
30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到2-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌嗪-1，4-二甲酸4-苄基1-叔丁酯(3.20g，92％收率)，为无色油状物。lcms(esi，m/z)：408[m h]

。
[0548]
b)2-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1，4-二甲酸4-苄基1-叔丁酯
[0549][0550]
在n2气氛下在室温处向2-溴吡啶(1.16g，7.36mmol，1.00当量)于四氢呋喃(6.00ml)中的搅拌溶液中添加i-prmgcl-licl(6.23ml，8.10mmol，1.10当量，1.30m的thf溶液)。将混合物在n2气氛下在室温处搅拌过夜。在0℃处向混合物中滴加2-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌嗪-1，4-二甲酸4-苄基1-叔丁酯(3.10g，7.61mmol，1.03当量)。将混合物在室温处再搅拌过夜。在0℃处将反应通过用饱和氯化铵(10ml，水溶液)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到2-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1，4-二甲酸4-苄基1-叔丁酯(1.40g，45％收率)，为无色油状物。lcms(esi，m/z)：426[m h]

。
[0551]
c)3-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐
[0552][0553]
在n2气氛下在室温处向2-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1，4-二甲酸4-苄基1-叔丁酯(1.40g，3.29mmol，1.00当量)于1.4-二氧杂环己烷(12ml)中的搅拌溶液中添加氯化氢(4.11ml，4m的1，4-二氧杂环己烷溶液)。将混合物在室温处搅拌2h。将沉淀的固体通过过滤收集，得到3-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(1.10g，粗品)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：326[m h-hcl]

。
[0554]
d)3-氧代-1-(吡啶-2-基)-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
[0555][0556]
在室温处向3-(吡啶-2-羰基)哌嗪-1-甲酸苄酯盐酸盐(1.10g，3.04mmol，1.00当量)于乙酸(4ml)和水(16ml)中的搅拌溶液中添加氰酸钾(0.548g，6.76mmol，2.22当量)。将混合物在室温处搅拌过夜。将沉淀的固体通过过滤收集，用水(10ml)洗涤并干燥，得到3-氧代-1-(吡啶-2-基)-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯(800mg，75％收率)，为灰白色固体。lcms(esi，m/z)：351[m h]

。
[0557]
e)2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-(吡啶-2-基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
[0558][0559]
在氧气气氛下在室温处向3-氧代-1-(吡啶-2-基)-2h，5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯(100mg，0.285mmol，1.00当量)和4-甲氧基苯基硼酸(65.0mg，0.428mmol，1.50当量)于n，n-二甲基甲酰胺(2.00ml)中的搅拌混合物中添加吡啶(67.7mg，0.856mmol，3.00当量)和乙酸铜(103mg，0.285mmol，1.00当量)。将混合物在室温处搅拌过夜。将反应在室温处用水(20ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2
×
20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用乙酸乙酯洗脱，得到2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-1-(吡啶-2-基)-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯，为白色固体。lcms(esi，m/z)：457[m h]

。
[0560]
实施例30
[0561]
6-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(中间体11)
[0562][0563]
a)2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯
[0564][0565]
在氧气气氛下在室温处向6-甲基-3-氧代-2h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
(0.800g，3.62mmol，1.00当量)和4-甲氧基苯基硼酸(0.659g，4.34mmol，1.20当量)于n，n-二甲基甲酰胺(100ml)中的搅拌混合物中分批添加吡啶(0.858g，10.8mmol，3.00当量)、三氟甲磺酸铜(ii)(1.31g，3.62mmol，1.00当量)。将混合物在60℃处搅拌过夜。将反应用水(50ml)淬灭。将固体滤出，并将滤液用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，用水(3
×
100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(800mg，69％收率)，为白色固体。lcms(esi，m/z)：348[m h]

。
[0566]
b)6-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯
[0567][0568]
在n2气氛下向6-氯-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(800mg，2.30mmol，1.00当量)和环丙基硼酸(395mg，4.60mmol，2.00当量)于甲苯(10ml)和水(1ml)中的搅拌溶液中添加乙酸钯(ii)(51.0mg，0.230mmol，0.10当量)、磷酸钾(976mg，4.60mmol，2.00当量)和2-二环己基膦基-2
′
，6
′‑
二甲氧基-1，1
′‑
联苯(94.0mg，0.230mmol，0.10当量)。将混合物在100℃处搅拌过夜。将反应用水(50ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，用水(3
×
50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并用石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到6-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(600mg，74％收率)，为黄色固体。lcms(esi，m/z)：354[m h]

。
[0569]
c)6-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基1-乙酯
[0570][0571]
在0℃处向6-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸乙酯(0.500g，1.42mmol，1.00当量)于乙醇(10ml)中的搅拌混合物中分批添加硼氢化钠(0.235g，6.23mmol，4.40当量)。将混合物在室温处搅拌过夜。在0℃处将反应用水/冰(10ml)淬灭。然后在室温处向混合物中分批添加碳酸氢钠(0.587g，7.00mmol，5.00当量)和二碳酸二叔丁酯(1.50g，6.995mmol，5.00当量)。将混合物在室温处再搅拌过夜。将反应用水(20ml)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。将有机层合并，用水(3
×
30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(石油醚∶乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到6-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-5h，6h，8h-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，7-二甲酸7-叔丁基-1-乙酯(530mg，82％收率)，为无色油状物。lcms(esi，m/z)：458[m h]

。
6.96(m，3h)，7.00-7.03(m，2h)，7.16(d，j＝8.8hz，2h)，7.21-7.27(m，3h)ppm。lcms：c
28h30
n4o5[m h]

：503.2。
[0580]
实施例32
[0581]
1-(5-苄基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2，5，6，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(3h)-甲酸叔丁酯(中间体13)
[0582][0583]
a)1-(肼羰基)-2-(4-异丙氧基苯基)-3-氧代-2，5，6，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(3h)-甲酸叔丁酯
[0584][0585]
将tcfh(2当量，201.63mg，0.72mmol)添加到按照实施例22所述的途径在步骤(a)中使用4-异丙基氧基苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸而合成的羧酸(1当量，150mg，0.36mmol)于mecn(3.6ml)中的悬浮液中。然后添加n-甲基咪唑(10当量，295.018mg，0.29ml，3.59mmol)和一水合肼(2当量，35.98mg，0.035ml，0.72mmol)。将混合物在室温处搅拌23h。将混合物用acoet(20ml)稀释并用饱和na2co3(20ml)洗涤。将水层用acoet(3
×
20ml)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到粗标题化合物，为黄色油状物，将其直接用于下一步。lcms：c
21h29
n5o5[m h]

：432。
[0586]
b)2-(4-异丙氧基苯基)-3-氧代-1-(2-(2-苯基乙酰基)肼-1-羰基)-2，5，6，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(3h)-甲酸叔丁酯
[0587][0588]
将tcfh(2当量，716.58mg，2.55mmol)添加到苯基乙酸(1.2当量，208.63mg，0.19ml，1.53mmol)于mecn(16ml)中的溶液中。添加n-甲基咪唑(10当量，1048.46mg，1.018ml，12.77mmol)和1-(肼羰基)-2-(4-异丙氧基苯基)-3-氧代-2，5，6，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(3h)-甲酸叔丁酯(1当量，551mg，1.28mmol)。将混合物在室温处搅拌2.5h。
将混合物用二氯甲烷(40ml)稀释并用1m柠檬酸水溶液(40ml)洗涤。将水层用二氯甲烷(3
×
40ml)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法(0％至10％meoh的dcm溶液)纯化，得到固体，将其通过反相色谱法(0.1％tfa的水/mecn溶液，5％至95％乙腈)进一步纯化，得到标题化合物(140mg，0.26mmol，20％)，为黄色油状物。1h-nmr(dmso，400mhz，25℃)：1.26(d，j＝6.1hz，6h)，1.42(s，9h)，3.45(s，2h)，3.54-3.63(m，2h)，3.66-3.74(m，2h)，4.60(hept，j＝6.1hz，1h)，4.74(s，2h)，6.91(d，j＝8.7hz，2h)，7.13(d，j＝8.7hz，2h)，7.18-7.34(m，5h)，9.61(s，1h)，10.15(s，1h)ppm。lcms：c
29h35
n5o6[m h]

：550。
[0589]
c)1-(5-苄基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2，5，6，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(3h)-甲酸叔丁酯
[0590][0591]
将伯吉斯试剂(3.67当量，55.74mg，0.23mmol)添加到2-(4-异丙氧基苯基)-3-氧代-1-(2-(2-苯基乙酰基)肼-1-羰基)-2，5，6，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(3h)-甲酸叔丁酯(1当量，35mg，0.064mmol)于thf(3.5ml)中的溶液中。将混合物在微波辐射下在80℃处加热30min，然后蒸发至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法(0％至10％meoh的dcm溶液)纯化，得到标题化合物(25mg，0.048mmol，75％)，为白色固体。1h-nmr(dmso，400mhz，25℃)：1.30(d，j＝5.9hz，6h)，1.44(s，9h)，3.60-3.69(m，2h)，3.71-3.82(m，2h)，4.11(s，2h)，4.64(hept，j＝5.9hz，1h)，4.71(s，2h)，6.92(d，j＝8.4hz，2h)，7.05-7.13(m，2h)，7.16(d，j＝8.4hz，2h)，7.20-7.34(m，3h)ppm。lcms：c
29h33
n5o5[m h]

：532。
[0592]
实施例33
[0593]
1-(5-苄基噻唑-2-基)-7-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-2-(4-异丙氧基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-3(2h)-酮(325)
[0594][0595]
将五硫化二磷(1当量，13.3mg，0.060mmol)添加到如实施例31(a)所述合成的2-(4-异丙氧基苯基)-3-氧代-1-((2-氧代-3-苯基丙基)氨基甲酰基)-2，5，6，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(3h)-甲酸叔丁酯(1当量，33mg，0.0601mmol)于chcl3(2ml)中的悬浮液中。
将混合物在65℃处搅拌16h。将混合物蒸发至干，得到1-(5-苄基噻唑-2-基)-2-(4-异丙氧基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-3(2h)-酮，为粗产物，将其直接原样用于下一步中。
[0596]
将hatu(1.1当量，39.3mg，0.10mmol)添加到4-溴-3-氯苯甲酸(1.2当量，26.5mg，0.11mmol)于dcm(1.4ml)中的悬浮液中。添加来自前一步骤的粗产物于dcm(1.4ml)中的溶液，之后添加dipea(2.5当量，0.037ml，0.24mmol)。将混合物在室温处搅拌4h。添加饱和na2co3(20ml)，并将水层用acoet(3
×
20ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法(0％至10％meoh的dcm溶液)纯化，得到黄色固体，将其在etoh和et2o研磨，得到化合物325(4.3mg，0.007mmol，7％)，为白色固体。1h-nmr(dmso，600mhz，80℃)：1.31(d，j＝6.0hz，6h)，3.72(t，j＝5.5hz，2h)，3.86(br.s.，2h)，4.04(s，2h)，4.63(hept.，j＝6.0hz，1h)，4.94(s，2h)，6.97(d，j＝8.6hz，2h)，7.13(d，j＝7.5hz，2h)，7.17-7.22(m，3h)，7.24-7.28(m，2h)，7.37-7.42(m，1h)，7.49(s，1h)，7.73(s，1h)，7.84(d，j＝8.2hz，1h)ppm。lcms：c
32h28
clbrn4o3s[m h]

：663/665/667。
[0597]
实施例34
[0598]
1-((2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苄基)氨基甲酰基)-3-氧代-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2，5，6，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(3h)-甲酸叔丁酯(中间体14)
[0599][0600]
a)4-(氨基甲基)-3-氟苯酚
[0601][0602]
将雷尼镍(0.1当量，0.43g，0.048ml，3.65mmol)添加到2-氟-4-羟基苄腈(1当量，5g，36.47mmol)的7n氨水溶液于meoh(200ml)中的溶液中。将混合物用h2吹扫并在室温处搅拌5h。将混合物通过硅藻土垫过滤并蒸发至干，得到4-(氨基甲基)-3-氟苯酚(5.55g，定量)为绿色固体，其无需进一步纯化即使用。1h-nmr(dmso，300mhz，25℃)：3.74(s，2h)，6.46-6.56(m，2h)，7.12-7.17(m，1h)。
[0603]
b)1-((2-氟-4-羟基苄基)氨基甲酰基)-3-氧代-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2，5，6，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(3h)-甲酸叔丁酯
[0604][0605]
使用一般偶联程序获得标题化合物(870mg，1.5mmol，69％，无色油状物)。1h-nmr(dmso，300mhz，25℃)：1.43(s，9h)，3.54-3.63(m，2h)，3.64-3.75(m，2h)，4.18(d，j＝5.5hz，2h)，4.63(s，2h)，4.77(q，j＝8.9hz，2h)，6.44-6.55(m，2h)，6.95(t，j＝9.0hz，1h)，7.07(d，j＝8.9hz，2h)，7.18(d，j＝8.9hz，2h)，7.72(t，j＝5.5hz，1h)，9.75(s，1h)ppm。lcms：c
27h28
f4n4o6[m h]

：581。
[0606]
c)4-甲基苯磺酸氧杂环丁烷-3-基酯
[0607][0608]
将甲苯磺酰氯(2当量，2.57g，13.5mmol)添加到氧杂环丁烷-3-醇(1当量，0.5g，6.75mmol)和et3n(4当量，3.75ml，27mmol)于dcm(20ml)中的溶液中。将混合物在室温处搅拌3h。添加饱和nahco3(50ml)，并将水层用dcm(3
×
30ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法(0％至30％acoet的环己烷溶液)纯化，得到4-甲基苯磺酸氧杂环丁烷-3-基酯(1.21g，5.30mmol，79％)，为白色固体。1h-nmr(cdcl3，400mhz，25℃)：2.44(s，3h)，4.61-4.76(m，4h)，5.25-5.32(m，1h)，7.35(d，j＝8.2hz，2h)，7.76(d，j＝8.2hz，2h)ppm。lcms：c
10h12
o4s[m h]

：229。
[0609]
d)1-((2-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苄基)氨基甲酰基)-3-氧代-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2，5，6，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(3h)-甲酸叔丁酯
[0610][0611]
在室温处将4-甲基苯磺酸氧杂环丁烷-3-基酯(5当量，589.78mg，2.58mmol)添加到1-((2-氟-4-羟基苄基)氨基甲酰基)-3-氧代-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-2，5，6，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(3h)-甲酸叔丁酯(1当量，300mg，0.52mmol)和k2co3(10当量，714.19mg，5.17mmol)于dmf(10ml)中的溶液中。将混合物在50℃处加热4天。添加水(30ml)，并将水层用acoet(3
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(5
×
25ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将粗产物通过硅胶快速色谱法(0％至10％meoh的dcm溶液)纯化。将所得固体通过硅胶快速色谱法(30％至100％acoet的环己烷溶液)再纯化，得到标题化合物(45mg，0.071mmol，14％)，为黄色油状物。1h-nmr(dmso，400mhz，25℃)：1.42(s，9h)，3.55-3.63(m，2h)，3.64-3.75(m，2h)，4.22(d，j＝5.5hz，2h)，4.47-4.55(m，2h)，4.63(s，2h)，
4.78(q，j＝8.8hz，2h)，4.88-4.95(m，2h)，5.23-5.31(m，1h)，6.53-6.68(m，2h)，7.01-7.11(m，3h)，7.14-7.21(m，2h)，7.82-7.89(m，1h)ppm。lcms：c
30h32
f4n4o7[m h]

：637。
[0612]
实施例35
[0613]
化合物16-483
[0614]
使用本领域技术人员已知的方法和条件，使用实施例1-34的中间体和/或方案合成表a中提供的化合物16-483。
[0615]
[0616]
[0617]
[0618]
[0619]
[0620]
[0621]
[0622]
[0623]
[0624]
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[0636]
[0637]
[0638]
[0639]
[0640]
[0641]
[0642]
[0643]
[0644]
[0645]
[0646]
[0647]
[0648]
[0649]
[0650]
[0651]
[0652]
[0653]
[0654]
[0655]
[0656]
[0657]
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[0659]
[0660]
[0661]
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[0664]
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[0698]
[0699]
[0700]
[0701]
[0702]
[0703]
[0704]
[0705]
[0706]
[0707]
[0708]
[0709]
[0710]
[0711]
[0712]
[0713]
[0714]
[0715]
[0716]
[0717]
[0718]
[0719]
[0720]
[0721]
[0722]
[0723]
[0724]
[0725]
[0726]
[0727]
[0728]
[0729]
[0730]
[0731]
[0732]
[0733]
[0734]
[0735]
[0736][0737]
实施例a
[0738]
使用hepg2.2.15细胞的hbv-dna抗病毒测定
[0739]
以下测定程序描述了hbv抗病毒测定。该测定使用已经用hbv基因组转染的hepg2.2.15细胞，并且以细胞外hbv dna定量作为终点。通过使用得自promega的试剂测量细胞内atp含量来并行评估细胞活力。
[0740]
在第0天，将hepg2.2.15细胞以6.0
×
104个细胞/孔(0.1ml/孔)的密度接种在96孔板中。将细胞在37℃和5％co2下温育。
[0741]
在第1天，将测试制品稀释并加入细胞培养孔中(8个浓度，4倍稀释，一式两份)。gls4、替诺福韦和索拉非尼(sorafenib)用作参考化合物。将100μl含有化合物的培养基加入板中，并且每孔的最终总体积为200μl。dmso在培养基中的最终浓度为0.5％。化合物处理的板图谱如下所示。将细胞在37℃和5％co2处培养3天。
[0742]
化合物处理的板图谱
[0743][0744]
在第4天，用含有化合物的培养基更新板。
[0745]
在第7天，使用评估细胞活力，并且收集细胞培养上清液以用于通过qpcr测定hbv dna。
[0746]
通过qpcr进行hbv dna定量
[0747]
根据制造商的手册，用qiaamp 96 dna血液试剂盒分离细胞外dna。然后在abi-7900ht上使用得自roche的faststart universal mastermix，通过用如表1中指定的hbv特异性引物和探针进行qpcr，对hbv dna进行定量。pcr循环程序包括95℃持续10分钟，然后是95℃持续15秒和60℃持续1分钟的40个循环。
[0748]
表1：hbv dna引物和探针
[0749][0750]
dna标准品通过以10至1
×
107个拷贝/μl范围内的浓度稀释paav2 hbv1.3质粒来制备，并且用于通过绘制ct值与hbv质粒dna标准品的浓度来生成标准曲线。通过从标准曲线内插来确定每个样品中hbv dna的量。
[0751]
细胞活力
[0752]
在收获上清液后，根据制造商的手册通过检测细胞活力。简而言之，将50μl新鲜细胞培养基添加至培养板，然后向每个孔中添加50μl celltiter-glo。将板在室温处温育10分钟。在biotek synergy 2读板机上收集发光信号。
[0753]
数据分析
[0754]
细胞活力如下计算：％细胞活力＝(测试样品的发光值-空白的平均发光值)/
(0.5％dmso对照的平均发光值-空白的平均发光值)
×
100％。hbv dna抑制率如下计算：100-(测试样品的hbv dna拷贝数-etv的hbv dna拷贝数)/(0.5％dmso对照的hbv dna拷贝数-etv的hbv dna拷贝数)
×
100％。cc
50
、ec
50
和ec
90
值通过由graphpad prism使用“log(激动剂)与响应-可变斜率”拟合的剂量-响应曲线确定。
[0755]
如表2所示，式(i)的化合物对hbv具有活性，其中
‘
a’指示ec
50
≤100nm，
‘
b’指示ec
50
＞100nm且≤500nm，
‘
c’指示ec
50
＞500nm且≤5000nm，并且
‘
d’指示ec
50
＞5000nm.。
[0756]
表2
[0757][0758][0759]
实施例b
[0760]
使用hepg2.117细胞的hbv-dna抗病毒测定
[0761]
以下测定程序描述了使用hepg2.117细胞的hbv抗病毒测定，该细胞携带在tetoff启动子的控制下稳定整合的基因型d hbv基因组，并且以细胞内hbv dna定量作为终点。通过使用atplite(perkin elmer)测量细胞内atp含量来并行评估细胞活力。
[0762]
在第0天，将hepg2.117细胞(其保持在培养基中存在最终浓度为1μg/ml的强力霉素的常规细胞培养物中)以2.0
×
104个细胞/孔(0.1ml/孔)的密度接种在96孔板(白色，底部透明)的不含强力霉素的培养基中，以诱导pgrna转录和hbv颗粒的后续形成。将细胞在37℃和5％co2处温育。
[0763]
在第1天，从每个孔移除培养基，将测试制品在无强力霉素的培养基中稀释，并将100μl添加至细胞培养孔(9个浓度，4倍稀释)。对于每个板，包括6个未处理(仅dmso)的孔。dmso在培养基中的最终浓度为2％。每个板一式两份制备(一个用于hbvdna提取，一个用于atplite测量)。将细胞在37℃和5％co2处温育3天。
[0764]
在第4天，使用atplite评估细胞活力，并制备细胞裂解物用于hbv dna提取和随后通过qpcr的定量。
[0765]
通过qpcr进行hbv dna定量
[0766]
从每个孔移除培养基，并向每个孔添加100μl的0.33％np-40的h2o溶液。将板密封，在4℃处温育5分钟，充分涡旋并短暂离心。接下来，对于每个孔，将35μl裂解物添加到pcr板中的65μl quickextract dna提取溶液(epicentre)中。将pcr板在65℃处温育6分钟，在98℃处温育2分钟，最后冷却至4℃。然后在cfx96机器(bio-rad)上使用bio-rad ssoadvanced universal probes supermix，通过用如表3中指定的hbv特异性引物和探针进行qpcr，对hbvdna进行定量。pcr循环程序包括95℃持续3分钟，然后是95℃持续10秒和60
℃持续30秒的40个循环。
[0767]
表3：用于hepg2.117测定的hbv dna引物和探针
[0768][0769]
dna标准品通过以10^2至10^8个拷贝/输入(即，每4μl)范围内的浓度稀释对应于扩增子的idt gblock来制备，并且用于通过绘制cq值与hbv dna标准品浓度来生成标准曲线。通过从标准曲线内插来确定每个样品中hbv dna的量。
[0770]
细胞活力
[0771]
使用其他板，根据制造商的手册通过atplite对细胞活力进行定量。简而言之，向培养板中添加50μl细胞裂解溶液并振荡5’，随后向每个孔中添加50μl底物并进一步振荡。将板在室温处温育10分钟，随后在varioskan lux(thermofisher)读板机上测量发光信号。
[0772]
数据分析
[0773]
细胞活力如下计算：％细胞活力＝(测试样品的发光值)/(2％dmso对照的平均发光值)
×
100％。hbv dna抑制率如下计算：100-(测试样品的hbv dna拷贝数)/(2％dmso对照的平均hbv dna拷贝数)
×
100％。由于该测定的优异动态窗口，不需要归一化为恩替卡韦。cc
50
、ec
50
和ec
90
值通过由graphpad prism使用“log(激动剂)与响应-可变斜率”拟合的剂量-响应曲线确定。
[0774]
如表4所示，式(i)的化合物对hbv具有活性，其中
‘
a’指示ec
50
≤100nm，
‘
b’指示ec
50
＞100nm且≤500nm，
‘
c’指示ec
50
＞500nm且≤5000nm，并且
‘
d’指示ec
50
＞5000nm。
[0775]
表4
[0776]
[0777]
[0778]
[0779]
[0780][0781]
此外，尽管前述已出于清楚和理解的目的通过举例说明和示例的方式进行了一些详细描述，但本领域技术人员将会理解，在不脱离本公开的实质的情况下，可进行许多和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文所公开的形式仅是例示性的，并且不旨在限制本公开的范围，而是还涵盖与本发明的真实范围和实质一致的所有修改和替代方案。